肝病科

敬告服用核苷類似物的乙肝患者：慎重停藥，長治久安。在乙肝的診治過程中，從事肝病的醫(yī)生或多或少都會碰到乙肝患者停藥后復(fù)發(fā)的人群，有的是患者認為HBV-DNA 已經(jīng)轉(zhuǎn)陰很長時間了，自我感覺良好，擅自停藥，還有的是部分非專業(yè)醫(yī)生沒有很好把握停藥指針建議患者停藥的。大多數(shù)患者停藥后只是復(fù)發(fā)，重新用藥也就行了，可怕的是少數(shù)患者停藥后，病毒反彈到峰值時病變迅速加劇，肝組織炎癥壞死更加活躍和廣泛，病情可能比治療前更嚴重。尤其是肝硬化患者，因肝臟貯備功能有限，一旦病變急性活動，可能發(fā)生肝衰竭，有的甚至丟掉性命。其實，目前國內(nèi)外的《乙肝指南》均顯示停藥是相當困難的。我國2015年新版《指南》提出，對于HBeAg陽性患者：核苷（酸）類藥物總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年，也就是至少7年仍保持不變者，可考慮停藥，但延長療程可減少復(fù)發(fā)。HBeAg陰性患者：治療達到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變時，可考慮停藥，其實能夠達到HBsAg消失的人群極少極少，所以停藥對大多數(shù)人可以說遙不可及。肝硬化患者需終生服藥。上述內(nèi)容相比2010年的《指南》規(guī)定更加嚴格。為什么核苷類藥治療，即使達到三終點（基本、滿意、理想）多年還會復(fù)發(fā)呢？因為核苷類藥沒有增強免疫作用，所以停藥后的效果很不穩(wěn)定。核苷類藥直接清除復(fù)制病毒，血清中的HBV DNA很快降低到檢不出的水平，從而使肝內(nèi)炎癥熄滅，肝功正常，病情恢復(fù)。但對肝細胞內(nèi)的復(fù)制模板cccDNA并無作用，也不能直接影響病毒抗原。只是因為病毒復(fù)制水平很低，肝細胞內(nèi)的cccDNA補充減少，才能影響病毒抗原合成，治療的3-5年后，E抗原才能轉(zhuǎn)換；而慢性感染的病毒S基因都與患者肝細胞的遺傳基因有整合，殘留表面抗原（“小三陽”）很難清除。經(jīng)過漫長的年月，肝內(nèi)病毒逐漸消耗，“小三陽”才能轉(zhuǎn)陰。如何選擇核苷類藥核苷類藥能快速清除血液中的復(fù)制病毒，但肝細胞內(nèi)的乙肝病毒卻很少降低，這就決定了治療的高度有限，但只能維持治療，才能維持療效，只有長治才能久安。如同高血壓和糖尿病一樣，需要長期治療。長期治療可能發(fā)生耐藥，但一線藥物（恩替卡韋、替諾福韋、長效干擾素）的應(yīng)用和治療經(jīng)驗的累積，對耐藥已不難防止。過去曾經(jīng)顧慮其影響生育，替諾福韋、替比夫定、拉米夫定已經(jīng)在備孕和懷孕期間廣泛應(yīng)用，已經(jīng)充分證明對胎兒安全。老年人只要沒有不良反應(yīng)，能夠接受長期服藥。年輕人對長期服藥有心理忌諱，只要有干擾素適應(yīng)癥，建議首選干擾素治療。現(xiàn)在能“勇敢”停藥的都是對核苷類藥了解甚少的醫(yī)生和患者，也確有人僥幸停藥成功的，但盲目停藥是有風險的。需要經(jīng)過醫(yī)生分析，并做精確的檢查才能停藥，然后在醫(yī)生的密切觀察下，需要多次定期復(fù)查。所以在選擇核苷類藥抗病毒時醫(yī)生患者雙方都必須有長治久安的思想準備。

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC)靶向治療藥物研發(fā)的成功顯而易見。2014年上半年有3個新的直接抗病毒藥物（DAAs）在歐洲上市，為此，歐洲肝病學會（EASL）發(fā)布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前，聚乙二醇干擾素Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林（RBV）作為間接抗病毒藥物是長期以來治療CHC的標準方案。而DAAs在設(shè)計上直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分為非結(jié)構(gòu)蛋白，目前己經(jīng)或預(yù)期批準的藥物包括：①索非布韋（Sofosbuvir， SOF)：HCV RNA依賴的RNA聚合酶核苷酸類似物抑制劑，是首個獲批的泛基因抗病毒藥物，被譽為丙肝治療的“超級重磅炸彈”。②Simeprevir(SMV)：第2代非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）3/4A抑制劑用于治療HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多態(tài)型在GT1a型感染中常見，其在體外對SMV耐藥，因而應(yīng)答下降。推薦GT1型HCV感染患者篩查Q80K，如果存在即考慮其他藥物。③Daclatasvir（DCV）：NS5A抑的劑，對GTI、GT2和GT3型HCV感染有效，更有可能用于無干擾素(IFN）方案。一、CHC治療方案的選擇2014年EASL指南基于目前DAAs藥物臨床實驗研宄數(shù)據(jù)，為所有初治及經(jīng)治CHC患者提供了眾多治療方案選擇，主要分為以IFN/RBV為基礎(chǔ)的方案和無IFN方案兩類。其方案選擇基于HCV基因分型/亞型、肝纖維化程度、既往治療應(yīng)答情況以及是否存在DAAs相關(guān)氨基酸多態(tài)性。另外，IFN及RBV耐受與否也是方案選擇考慮的因素。1. GT1、4型：一般來說，GTI、4型為難治型CHC，我國常見GTI型多為1b亞型，GT4型常見于埃及和其他阿拉伯國家，其療效同GT1型CHC，故治療方案、注意事項及監(jiān)測均大致相同?？晒┻x擇的治療方案有6種（表1）：前3種以IFN/RBV為基礎(chǔ)，分別在IFN/RBV基礎(chǔ)上加用SOF、SMV及DCV的三聯(lián)治療方案；另3種是無IFN方案，即為兩種DAAs藥物聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療。在不考慮經(jīng)濟問題的前提下，最有效的二聯(lián)治療方案是Peg-IFNα+RBV+SOF，無IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV（聯(lián)合或不聯(lián)合RBV）。（1）方案1: Peg-IFNα+RBV（患者體重<75kg者劑量為1000mg/d，體重≥75kg者劑量為1200mg/d，RBV劑量在所有方案中一致不再贅述）聯(lián)合SOF(400mg/d)治療12周。該方案用于初治患者的持續(xù)應(yīng)答（SVR）率為89%，其中l(wèi)a亞型的SVR率為92%，Ib亞型為82%，4型為96％，無肝硬化患者的SVR顯著高于肝硬化患者（92％vs.80％）。該方案為首選的基于IFN+RBV的治療方案，但用于治療初治無應(yīng)答或是復(fù)發(fā)的GTlb型CHC患者目前尚無循證醫(yī)學依據(jù)。（2）方案2：Peg-IFNα+RBV+SMV（150mg/d)治療。研宄表明，SMV三聯(lián)治療在GTI型初治及經(jīng)治復(fù)發(fā)患者中療效顯著高于單用標準方案。但應(yīng)用該治療方案有幾個值得注意的地方：①GTla亞型的CHC患者治療基線時通過直接測序方法檢測到NS3蛋白酶序列Q80K替代物陽性者，不采用該聯(lián)合方案，因為研究顯示GTlb型CHC患者SVR為85％，GTIa亞型Q80K替代物陰性者SVR為84％，而陽性者僅為58％，而GT4型初治患者SVR為89%。②患者基線纖維化程度明顯影響SVR：肝活檢評分系統(tǒng)(METAVIR)纖維化（F）0-2級患者的SVR為84%，F(xiàn)3級為73％，F(xiàn)4級僅為60%。③所有患者前12周均為三聯(lián)治療，GTI型初治及復(fù)發(fā)患者（包括肝纖維化）繼續(xù)Peg-IFNα+RBV治療至24周，GTI型既往部分應(yīng)答或是無應(yīng)答患者（包括肝纖維化）以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治療至48周。研宄顯示，Ⅰb亞型復(fù)發(fā)患者再治療SVR為70%，la亞型Q80K替代物陰性者SVR為78％，而陽性者僅為47％；既往部分應(yīng)答患者再治療SVR為69.7%，無應(yīng)答患者為43.6%；而對于GT4型患者，復(fù)發(fā)患者SVR為86%，既往部分應(yīng)答SVR率為100%，無應(yīng)答患者為75%。④治療期間監(jiān)測HCV RNA水平調(diào)整治療方案，若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治療。（3）方案3：Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治療24周。該治療方案僅用于GT4型和1b亞型患者，la亞型者目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)。該方案治療初治GT4型SVR為100%，1b亞型SVR為87%，而la患者僅為58％。所有患者前12周均為三聯(lián)治療，4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可檢出者繼續(xù)三聯(lián)藥物至24周，而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于檢測限者則繼續(xù)應(yīng)用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF聯(lián)合SMV或DCV是無IFN的首選方案，是否聯(lián)合RBV取決于患者既往治療應(yīng)答情況（復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答或是無應(yīng)答）。（4）方案4：SOF(400mg/d)聯(lián)合SMV(150mg/d)治療12周。既往無應(yīng)答患者（伴或不伴有肝纖維化）建議加用RBV。研宄顯示該方案用于治療既往無應(yīng)答F0-F1患者SVR分別為96%和93％（加或不加RBV)，而既往無應(yīng)答F3-F4患者SVR分別為100％和93％（加或不加RBV），初治的F3-F4患者SVR為100%，加用RBV差異也無統(tǒng)計學意義。GTla亞型患者如若采用該方案，需檢測是否存在Q80K陽性。（5）方案5：SOF(400mg/d)聯(lián)合DCV（60mg/d)治療，初治患者12周，復(fù)治患者24周。研宄顯示前者SVR為98%，以且基因亞型（la/1b）間無顯著差異。后者（無應(yīng)答且伴有肝硬化）治療24周的SVR分別為100%和95％（加或不加RBV)，故指南仍推薦對既往治療無應(yīng)答的患者（伴或不伴有肝纖維化）加用RBV。（6）方案6：在沒有SMV或DCV的情況下，仍然可以選擇SOF(400mg/d)聯(lián)合RBV24周，該方案是無IFN方案中的次要選擇。初治GTI型患者的SVR僅為68%，而經(jīng)治患者治療12周的SVR僅為10％。2. GT2、3、5、6型：相對于GT1型和4型，余GT型（2、3及5、6型）治療療效較好，即使在無DAAs的情況下采用標準方案療效尚可，仍然可被接受。而GT2型尤其是無肝硬化患者采用無IFN方案也能獲得較高的SVR。具體方案見表2。（1）GT2型：GT2型CHC患者最值得推薦的治療方案是無IFN方案：SOF（400mg/d)聯(lián)合RBV12周，對于有肝纖維化，尤其是經(jīng)治失敗患者建議延長療程至16或20周。研究顯示，初治患者治療12周SVR達到95％，其中無肝纖維化患者升至97％，肝纖維化患者延長療程至16周，SVR從60％上升至93%。但是對于既往曾予以標準方案治療失敗的患者，尤其是伴有肝纖維化者若是繼續(xù)SOF聯(lián)合RBV治療16周，SVR為73％。故建議Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周，SVR可達到96%。(2) GT3型：雖然GT2型和GT3型都被認為是治療效果相對較好的類型，但較之于GT2型，GT3型患者相對療效欠佳。故最值得推薦的治療方案是以IFN為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療（同基因1/4型首要推薦方案）：Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周，其SVR為90%，即使存在肝硬化，其SVR仍高達83％。次要推薦方案與GT2型的無IFN方案一致但療效延長至24周：SOF聯(lián)合RBV24周，初治無肝纖維化患者SVR可達到94%，初治肝纖維化者為92％，經(jīng)治無肝纖維患者的SVR為87％，經(jīng)治肝纖維化患者的SVR為60%。由此可見GT3型若采用無IFN方案，需要通過延長療程才能獲得與GT2型一致的療效。對于存在RBV相關(guān)貧血患者而言，無IFN方案中推薦SOF（400mg/d)聯(lián)合DCV(60mg/d)治療初治患者12周，復(fù)治患者24周。體內(nèi)外試驗均顯示DCV對于治療基因3型CHC有效，上述方案治療初治患者SVR可達89%。（3）GT5、6型：我國南方地區(qū)以及東南亞地區(qū)存在GT5、6型CHC患者，最佳治療方案尚不清楚。盡管在NEUTRINO Ⅲ期研究中，1例GT5型和6例GT6型患者予SOF聯(lián)合Peg-IFN、RBV治療均獲得SVR，因由于例數(shù)較少推薦等級為B1；對于不耐受患者，無IFN方案同GT3型，但目前無相關(guān)文獻支持，故建議等級為C2。二、治療監(jiān)測及方案調(diào)整在治療過程中需要進行療效監(jiān)測。接受任一種三聯(lián)治療12周或24周的患者均應(yīng)在基線、4、12周（或24周）及治療結(jié)束后12或24周檢測HCVRNA；應(yīng)用無IFN方案治療的患者應(yīng)在基線、2（依從性評估）、4、12或24周（治療結(jié)束），治療結(jié)束后12或24周檢測HCV RNA；并且上述所有評估時間節(jié)點都應(yīng)采用HCV RNA水平檢測下限<15 IU/ml的實時PCR方法。在引入DAAs聯(lián)合治療后，該指南增加了終止（無效）原則。這是基于HCV RNA病毒，其快速復(fù)制且聚合酶缺乏校正活性，病毒基因組會產(chǎn)生病毒突變株，在治療前即會產(chǎn)生對DAAs不敏感的原發(fā)突變株，而治療過程中病毒學突破或者無應(yīng)答的患者也會出現(xiàn)病毒突變株，從而影響抗病毒療效。故使用DAAs藥物若HCV RNA不能快速被抑制，則應(yīng)該采用終止原則，停用DAAs藥物，避免后續(xù)藥物再使用出現(xiàn)交叉耐藥。該原則適用于所有三聯(lián)治療，若第4、12或24周檢測HCV RNA均≥25IU/ml，應(yīng)終止治療。應(yīng)用Peg-IFNα+RBV治療的患者，每次復(fù)診時應(yīng)進行臨床安全性的評估。治療第2周和第4周以及間隔4周需要評估IFN和RBV相關(guān)不良反應(yīng)（如外周血細胞減少等）。SOF治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測腎功能，SMV治療的患者或可出現(xiàn)皮疹和膽紅素升高的不良反應(yīng)。三、個體化治療本文的個體化治療主要針對代償期肝硬化、有肝移植適應(yīng)證的患者（失代償期肝硬化及肝癌）以及特殊人群。值得注意的是，①若無治療禁忌證，均應(yīng)抗病毒治療，且首選無IFN方案；②首先推薦在有經(jīng)驗的中心密切監(jiān)測下采用RBV聯(lián)合SOF治療：③HCV合并人類免疫缺陷病毒（HIV）或乙肝病毒(HBV)感染者，治療適應(yīng)證與單獨HCV感染者相同，治療方案與無HIV或HBV合并者相同；④血液透析及有血紅蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、總結(jié)在中國尚無DAAs上市，但己開展兩項Ⅲ期臨床試驗，分別為SMV聯(lián)合IFN+RBV治療GT1型初治患者，以及DCV聯(lián)合asunaprevir(ASV，NS3蛋白酶抑制劑）治療不能耐受的GT1b型患者，后者在日本的研宄數(shù)據(jù)顯示其SVR高達80％以上。盡管全口服的DAAs對CHC患者是莫大的福音，但由于昂貴的價格及耐藥性，近期在中國患者廣泛應(yīng)用仍步履維艱。同時擁有IL-28B優(yōu)勢基因型和難治性1b亞型HCV基因型的中患者應(yīng)用標準方案療效較好，且復(fù)發(fā)患者多因初始方案不規(guī)范（未聯(lián)合RBV或是使用普通IFN)。因此，目前中對CHC的治療不應(yīng)僅是等待DAAs聯(lián)用，而應(yīng)該盡可能應(yīng)用現(xiàn)有手段進行規(guī)范化治療及監(jiān)測，而將來真正需要通過聯(lián)合DAAs藥物或是無IFN方案治療的患者多為難治性CHC患者。

2000年美國肝臟病研究協(xié)會原發(fā)性膽汁性肝硬化的診治指南讀書筆記 2008-10-24 12:52 閱讀15 評論1 字號： 大大 中中 小小 原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種自身免疫性疾病，好發(fā)于中年以上女性，多數(shù)病例明確診斷時并無臨床癥狀。血清AMA陽性率很高，但并非100%。盡管PBC通常進展緩慢，但其生存率較同性別及同齡人群為低。臨床上可表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、門脈高壓、骨質(zhì)疏松、皮膚黃疣、脂溶性維生素缺乏，以及復(fù)發(fā)性無癥狀尿路感染。此外，尚可伴有非肝源性自身免疫異常。近年來PBC檢出率越來越高，但其發(fā)病機制至今仍末完全闡明，治療上也缺乏特異的防治措施。最近美國肝病學會推出PBC診治指南，旨在幫助內(nèi)科醫(yī)生了解PBC的診斷、評估病情的嚴重程度及其伴發(fā)的其它異常，并就可能對病人有益的一些治療、預(yù)防措施提出建議。一、PBC的診斷許多PBC病例在常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血清抗線粒體抗體（AMA）陽性時，無任何癥狀及肝功能異常。當然血清AMA檢測也有假陽性結(jié)果的可能。1. 生化檢查：肝源性血清鹼性磷酸酶（ALP）升高是PBC最常見的生化異常。盡管診斷時少數(shù)病人有以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高，但高膽紅素血癥升高為PBC晚期的表現(xiàn)，并是判斷PBC預(yù)后的良好指標。在任何慢性膽汁淤積性肝病中，血清總膽固醇均可升高。2. 膽管影像學檢查：對所有膽汁淤積病人均應(yīng)進行肝膽系統(tǒng)的B超檢查。B超提示膽管系統(tǒng)正常而AMA陽性的病人，不需要進行膽管成像即可診斷PBC。如果PBC的診斷不明確或有血清膽紅素的突然升高，則必需進行膽管成像檢查。3. 抗線粒體抗體（AMA）：血清AMA陽性是PBC的一個重要免疫特征。最簡單和最經(jīng)濟有效的檢查方法是用大鼠胃和腎進行的免疫熒光法測定。在PBC病人，AMA通常呈現(xiàn)為高滴度（﹥1：40），而低滴度（﹤1：40）AMA陽性對PBC診斷并無特異性，在復(fù)測時可轉(zhuǎn)為陰性。用于測定AMA的最特異的底物為2-氧化還原酶，故可通過更特異的免疫斑點技術(shù)進行檢測，其對PBC病例AMA陽性檢測的特異性和敏感性均超過95%。約有1/3的PBC病例抗核抗體和抗平滑肌抗體陽性。4. 免疫球蛋白：PBC病人免疫球蛋白的升高以IgM為主，IgA通常正常，但有IgA缺乏的報道。Ig的檢測一般僅用于PBC可疑病例。在AMA陰性的病人，免疫球蛋白的升高以IgG為主,而IgM升高不常見。5. 肝活檢：對AMA陽性并具有PBC典型臨床表現(xiàn)和生化異常的病人，肝活檢對診斷并非必須。PBC組織學上分為四期：Ⅰ期為門管區(qū)炎伴有膽小管肉芽腫性破壞；Ⅱ期為門脈周圍炎伴膽管增生；Ⅲ期可見纖維間隔和橋接壞死形成；Ⅳ期為肝硬化期。肝活檢見肝纖維化和肝硬化提示預(yù)后不良。由于PBC組織學表現(xiàn)主要為膽管破壞，因此標本必須具有足夠數(shù)量的匯管區(qū)組織。盡管PBC在組織學上明確分為四期，但在一份活檢標本上，可同時具有不同時期表現(xiàn)的典型特征。然而，組織學檢查對于無肝硬化的PBC病人的診斷并不具有特異性。6. AMA陽性而肝功能正常的PBC：有學者對一組無癥狀且ALP正常而AMA陽性的29例病人進行肝活檢組織學隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12例患者肝組織學改變具有診斷價值，僅2例患者肝組織學基本正常。24例隨訪10年發(fā)現(xiàn)其AMA仍陽性，并且所有病例均出現(xiàn)明顯膽汁淤積的證據(jù)，其中22例出現(xiàn)臨床癥狀。7. AMA陰性的PBC：有幾位學者報道有的病人具有PBC的典型臨床癥狀、生化特征和組織學的所有表現(xiàn)，但AMA持續(xù)陰性。這些病人常被描述為“免疫性膽管炎”或“自身性免疫性膽管炎”。除了無器官特異性的抗體陽性（高滴度的抗核抗體和/或抗平滑肌抗體陽性）與自身免疫性肝炎相似外，其很可能即為PBC的亞型。8. AMA陽性和AMA陰性的PBC的病人的自然病程和伴隨的自身免疫狀態(tài)均極為相似。但由于AMA陰性的PBC在自身抗體方面類似于自身免疫性肝炎，因此結(jié)合組織學和肝功能進行仔細的鑒別診斷至關(guān)重要。一個以組織學上具有PBC典型表現(xiàn)而診斷的200例病人進行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，其中12%的病例無自身抗體標記陽性。二、關(guān)于PBC診斷的建議1. 如病人有難以解釋的ALP升高（超聲示膽管正常），進行AMA檢查有極大價值。2. AMA陽性結(jié)合生化上有膽汁淤積的表現(xiàn)，且無其它原因可解釋時，可作出PBC的診斷，肝活檢組織學檢查有助于證實診斷。3. AMA陽性而ALP正常的病人，應(yīng)隨訪并每年進行肝功能檢查。4. 患者無其它原因可以解釋的ALP升高（超聲上膽管正常）和AMA陰性，此時應(yīng)進行免疫球蛋白的測定，甚至肝活檢組織學檢查。如果AMA陰性或AMA呈現(xiàn)低滴度的弱陽性或病人的生化以轉(zhuǎn)氨酶升高為主時，肝活檢對于明確PBC的診斷或排除PBC的診斷是必須的。有許多其它病因可導(dǎo)致慢性肝內(nèi)膽汁淤積，大多數(shù)可以導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失。至晚期肝硬化階段，僅憑組織學表現(xiàn)難以作出PBC診斷。三、PBC的特異性治療所有肝功能異常的病人均應(yīng)進行特異性的治療。至今尚無應(yīng)用免疫抑制劑治療延長PBC患者壽命的報道，熊去氧膽酸（UDCA）盡管不能降低患者對肝移植的需求，但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標，延緩病人需要進行肝移植的時間，并有可能延長患者壽命。1. 熊去氧膽酸 膽管破壞導(dǎo)致的疏水膽酸在肝細胞內(nèi)儲留可能是PBC病變進展的主要原因。UDCA可促進PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎病人肝內(nèi)的膽汁從肝細胞分泌到膽小管，從而降低細胞內(nèi)疏水膽酸的水平，起到保護細胞膜的作用。另外UDCA還具有免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA治療可以明顯改善病人膽汁淤積的生化指標，延緩患者門脈高壓的發(fā)生，降低食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率，但其并不能降低曲張靜脈出血的概率，對乏力、瘙癢的療效不肯定，對骨質(zhì)疏松則無效。即使長期應(yīng)用UDCA也不能延緩PBC病程進展，疾病的進行性發(fā)展最終仍需要肝移植治療。UDCA一日量分次或一次性頓服的效果相同，但后者的臨床依從性似乎更好。UDCA副反應(yīng)少見，主要為腹瀉。有幾個小樣本的UDCA聯(lián)合甲氨喋啶、秋水仙鹼、或潑尼松治療PBC的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的效果并不比單用UDCA好。建議：PBC的進展極其多變，對無癥狀病人進行的研究表明其生存率較同年齡同姓別的人群為低。并且無癥狀的病人對UDCA治療的應(yīng)答不肯定。UDCA對肝功能恢復(fù)到正常的病人較那些肝功能從無改變的人效果好。因此最好選擇伴有肝功能異常的PBC的病人應(yīng)用UDCA治療，劑量13~15mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔4小時以上。2. 免疫抑制治療 由于PBC是一種自身免疫性疾病，已有數(shù)個隨機對照實驗來研究免疫抑制藥物的療效。3. 肝移植 PBC是肝移植的一個指征。盡管有一些資料提示在肝移植后PBC可以復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)率極低，并且病情進展較慢。因此推薦對終末期PBC進行肝移植是合理的。PBC預(yù)后最可靠的指標是血清膽紅素升高的程度和Mayo危險度評分。Mayo危險度評分：R=0.872㏒e[膽紅素（mg/dl）]-2.53 ㏒e [白蛋白（g/dl）]+0.039×年齡（歲）+2.38 ㏒e [凝血酶原時間（秒）]+0.859×水腫評分（0、0.5、1分）。然而，在一些情況下膽紅素的升高并不一定導(dǎo)致PBC病變惡化，如Gilber’s綜合癥、敗血癥、妊娠/激素替代治療/口服避孕藥、膽管結(jié)石、未治療的甲狀腺疾病、溶血和中毒性肝損傷。此外，近來有報道認為膽紅素升高水平和Mayo危險度評分對于已應(yīng)用UDCA治療的病人并無價值，且UDCA治療不能改變PBC肝移植后的結(jié)果。建議：對PBC的病人進展到肝功能衰竭時、或有無法控制的皮膚瘙癢、重度骨質(zhì)疏松建議行肝移植術(shù)。四、PBC并發(fā)癥的處理針對PBC癥狀和伴發(fā)癥（如吸收不良/門脈高壓和/或骨質(zhì)疏松）治療是必不可少的。1. 皮膚瘙癢 目前對皮膚瘙癢尚無經(jīng)典有效的治療方法?？诜庪x子交換樹脂消膽胺是治療皮膚瘙癢的一線藥物。如果病人不能難受消膽胺的副反應(yīng)，利福平可作為二線用藥。利福平可以很好控制PBC的瘙癢癥狀，但其并非對所有病人均有效。其效果常在用藥1個月后才顯著。利福平可能通過改變肝細胞內(nèi)膽酸的內(nèi)環(huán)境以及改善PBC病人的生化指標，達到止瘙作用。Nalmephene、Naltrexone等鴉片類藥物可用于對消膽胺和利福平無效的病人。還有許多其它方法（如紫外線、光照和血漿驅(qū)除療法等）用于PBC瘙癢癥狀的控制，但均沒有通過正規(guī)的臨床實驗予以證實。對不能控制的頑固性瘙癢可進行肝移植手術(shù)。2. 骨質(zhì)疏松 明確PBC診斷后即應(yīng)定期檢測骨密度，以后每2年隨訪一次。教育病人養(yǎng)成良好的生活習慣（如正常作息、戒煙），并可補充維生素D和鈣。絕經(jīng)期后女性病人推薦應(yīng)用激素替代療法，并最好通過皮膚給藥。如果骨質(zhì)疏松很明顯，可應(yīng)用biophosphonate治療。約11 %的PBC 患者有骨質(zhì)疏松。補充鈣和維生素D 可防止脫鈣,推薦劑量分別是1 000～1 200mg/ d 和25 000～50 000 IU ,每周2～3 次。近來研究發(fā)現(xiàn),雷洛昔芬可阻止骨丟失,降低血清膽固醇。60 mg/ d ,連續(xù)服用1 年,可提高腰椎骨無機質(zhì)密度(LS2BMD) ,無肝毒性。另外,阿倫磷酸鹽可有效增加骨量3. SICCA綜合癥 對所有PBC的病人均應(yīng)詢問干眼、口腔干燥和吞咽困難等癥狀的有無，女性病人還要詢問有無性交困難，如有則應(yīng)給予相應(yīng)的治療措施。4. 雷諾綜合癥 對于寒冷地區(qū)的病人，雷諾綜合癥的處理是一個棘手問題，病人應(yīng)避免將手和腳暴露于寒冷的環(huán)境中，吸煙者應(yīng)戒煙。必要時可應(yīng)用鈣離子拮抗劑，但有可能會加重食管下段括約肌功能不全。5. 門脈高壓癥 PBC病人可在肝硬化前發(fā)展為竇前性門脈高壓，肝硬化病人的門脈高壓的處理同其它類型的肝硬化。但β受體阻滯劑對于非肝硬化性竇前性門脈高壓的療效有待證實，必要時可考慮進行分流手術(shù)。建議PBC第一次明確診斷時即應(yīng)篩查有無食管胃底靜脈曲張的存在，其后2年復(fù)查一次。如發(fā)現(xiàn)存在靜脈曲張，即應(yīng)采取措施防止出血。6. 脂溶性維生素缺乏 高膽紅素血癥可以并發(fā)脂溶性維生素缺乏和鈣質(zhì)吸收不良，在無黃疸病人，對其脂溶性維生素水平和口服補充的價值知之甚少。脂溶性性的維生素補充最好以水溶性的形式給予。每月皮下注射維生素K可以矯正繼發(fā)于維生素K缺乏所致的凝血病。7. 甲狀腺疾病 甲狀腺疾病可以影響約15%~25%的PBC的病人，它通常在PBC病人起病前即可存在。建議在病人診斷為PBC時，應(yīng)測定其血清甲狀腺激素的含量，并定期檢查。8. 妊娠 關(guān)于PBC病人的妊娠問題少有報道。在多數(shù)病例，妊娠可導(dǎo)致病人出現(xiàn)瘙癢癥狀或瘙癢加重，這主要是高雌激素水平的致膽汁淤積作用。還有報告提示膽汁淤積的孕婦流產(chǎn)率高。對于有膽汁淤積表現(xiàn)的PBC病人的妊娠結(jié)果還沒有較好的證據(jù)。建議由于針對PBC的所有治療措施在妊娠前三個月的安全性尚不明了，因此在妊娠的前三個月應(yīng)停用所有的治療措施。UDCA在妊娠的后三個月是安全的，并對改善母親的膽汁淤積癥狀有效。妊娠的女性應(yīng)進行胃鏡檢查判斷有無曲張靜脈的存在，如有應(yīng)給予非特選擇的β受體阻抗劑。產(chǎn)科醫(yī)生應(yīng)建議病人盡量減少妊娠中期的勞動強度。原發(fā)性膽汁性肝硬化概述原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis, PBC）是一種主要以肝內(nèi)中小膽管的非化膿性進行性損傷為特征的自身免疫性疾病。人們認識PBC的臨床表現(xiàn)已有150年的歷史，但只是從1965年發(fā)現(xiàn)該病特異性標志物——抗線粒體抗體（AMA）后，臨床上才開始廣泛開展PBC的診斷；如果純粹為了診斷目的已不主張對每位患者行肝組織學檢查。AMA的滴度高低與疾病的嚴重程度并不相關(guān)，AMA在PBC發(fā)病中的作用目前也不清楚。社會家族發(fā)病調(diào)查研究表明：女性AMA陽性者是PBC的高危人群，遺傳因素和環(huán)境因素是PBC發(fā)病的關(guān)鍵因素。PBC的肝損傷特點可以表現(xiàn)為對正常膽管上皮細胞的異常免疫反應(yīng)，也可以表現(xiàn)為對異常膽管上皮細胞的正常免疫反應(yīng)。PBC特征性表現(xiàn)為損傷僅僅在小葉間膽管和間隔膽管，它不影響大的膽管，因此臨床無膽道梗阻的影像學表現(xiàn)，相同的上皮損傷也發(fā)生在唾液腺及可能的胰腺上皮細胞，臨床出現(xiàn)所謂“干燥綜合征”的癥狀。歐美國家流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，40歲以上女性中PBC的發(fā)生率大約為1/600。在近20年來，其發(fā)病率有明顯增高趨勢，可能由于早期病例被極早發(fā)現(xiàn)以及患者壽命的延長。PBC病死率在肝硬化中占0.6%～2%。PBC的發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，英格蘭北部和北美地區(qū)發(fā)病率最高。既往認為此病在我國少見，近年來隨著人們對此病認識的加深，發(fā)現(xiàn)我國的PBC患者并不少見，復(fù)習國內(nèi)文獻2000年之前我國PBC病例只是個案報道，2001年有5篇病例總結(jié)報道，總例數(shù)87例，2004年全年報道達20多篇，總例數(shù)超過2000例。2005年報道的更多，達40多篇，報道的病例數(shù)也超過5000例以上。我院從2001年常規(guī)開展抗線粒體抗體檢測，每周平均發(fā)現(xiàn)1-2例新發(fā)PBC患者，迄今已發(fā)現(xiàn)300余例PBC患者。我們曾對5000名健康體檢者行抗線粒體抗體檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例陽性，經(jīng)過進一步確認，有6例屬PBC。PBC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此很容易被誤診。有的單位報道初始誤診率達60～90％，多數(shù)誤診為病毒性肝炎（未分型）或非甲－非戊性肝炎，也有誤診為藥物性肝炎、脂肪肝、膽石癥等等；而且多數(shù)誤診時間均較長，達幾年甚至十幾年以上。誤診病例多數(shù)均進行不恰當?shù)闹委?，有些治療加重肝臟損傷，也加快病情的進展。PBC屬免疫介導(dǎo)性疾病，但免疫治療效果不理想。而且在PBC患者中進行試驗性治療很難完成，因為大多數(shù)病例是早期且沒有癥狀。目前也沒有發(fā)現(xiàn)好的替代標志用于長期病情的追蹤隨訪。如果病情發(fā)展至肝功衰竭，肝移植是唯一有效的方法。但是這是任何研究的一個“模糊”的終點。熊去氧膽酸（UDCA）盡管不能徹底治愈患者，但是可以減慢纖維化的進展，減輕膽汁淤積。PBC的治療也包括控制和預(yù)防因該病而引起的肝臟和肝外的并發(fā)癥。只有當我們真正了解了該病的發(fā)病機制，才會有希望找到一種特異的靶向治療方法。一、PBC的歷史回顧有文獻記載的第一個描述可能與現(xiàn)在PBC為同一疾病的作者是Addison和Gull，1851年他們在Guys醫(yī)院診治一例皮膚黃色瘤患者時報道該病患者[1]。1875年Hanot認識到膽汁淤積是該病的本質(zhì)，因此以后有學者把它稱作Hanot’s 肝硬化或黃色瘤樣肝硬化，因為這種膽汁淤積性肝病與皮膚的黃色瘤有關(guān)[2]。原發(fā)性膽汁性肝硬化名稱的確立是在1949年，當時的目的是為了與肝外大膽管阻塞造成的繼發(fā)性肝硬化相區(qū)別[3]。1950年Ahrens等[4]詳細描述了原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床表現(xiàn)，當時認為這是一種罕見的疾病，1950年之前全世界報道不超過100例。由于最初命名的是一種肝硬化，因此這一名稱通常被誤解，許多患者被診斷PBC時實際上并沒有真正的肝硬化，這一名稱會造成患者心理上不適。也有學者嘗試使用其他不同的命名，如慢性非化膿性肉芽腫性肝內(nèi)膽管病等，最終并沒有被普遍接受。因此，PBC仍然作為這種疾病名稱一直沿用至今。二、PBC最初臨床表現(xiàn)的描述1959年Sheila Sherlock描述了她個人隨訪的從1944至1959年的42例PBC[5]，20例表現(xiàn)有皮膚瘙癢，甚至出現(xiàn)在有明顯黃疸的11年前。但是14例均在出現(xiàn)黃疸后再出現(xiàn)瘙癢癥狀。有幾例病例出現(xiàn)肝大但是無主訴癥狀（可能是最早描述無癥狀型PBC）。在當時，尚沒有有效的方法區(qū)別肝內(nèi)和肝外膽管阻塞，該組病例沒有病人出現(xiàn)發(fā)熱或腹痛癥狀。大便的顏色變化較多，多數(shù)正常，很少為白色大便。由于當時沒有超聲波，因此診斷的建立常在外科學膽道探查術(shù)后或肝活檢檢查而確定。42例病人中只有5例是沒有經(jīng)過外科學探查后所確診。Sherlock所報道病例中黃色瘤皮膚改變是非常常見。42例中16例出現(xiàn)黃色瘤，有些是平坦的黃色瘤，另一些是結(jié)節(jié)樣沉積在眼瞼的內(nèi)眥表面，也可以出現(xiàn)在腕部、臀部、膝蓋和足踝，從未在肌腱鞘出現(xiàn)過。這些病人并不都是由于高膽固醇血癥引起的膽固醇在皮膚中沉積所致。通過15例尸檢病人研究發(fā)現(xiàn)血管粥樣硬化在這些病例并不多見。她報道高膽紅素血癥程度和飲食脂肪吸收的百分比有明顯相關(guān)性。脊柱和肋骨的X線檢查顯示某些病例出現(xiàn)脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在補充了外源性VitD后病人骨質(zhì)仍變薄，因此PBC患者常常合并有骨質(zhì)疏松的存在。42例病人中16例曾發(fā)生消化道出血，9例是由于消化性潰瘍引起，只有7例是由于食管靜脈曲張引起。通過經(jīng)脾內(nèi)常規(guī)進行門靜脈壓力測定會導(dǎo)致出血并發(fā)癥。在肝硬化形成之前測定肝動靜脈楔入壓，結(jié)果患者在肝硬化形成之前就出現(xiàn)了門脈高壓。迄今PBC患者所表現(xiàn)出來的“竇周門靜脈高壓”的概念還沒有被完全接受。肝功能衰竭是這42例病例死亡的主要原因，也是疾病晚期的表現(xiàn)，最初4年內(nèi)并沒有發(fā)生。晚期肝功能衰竭時血清膽固醇可以下降、皮膚黃色瘤也會消失，而血清ALP也可以重新回復(fù)到正常水平。三、PBC的特異性診斷試驗的發(fā)現(xiàn)1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的發(fā)現(xiàn)[6]。他們發(fā)現(xiàn)了一種特異的肉芽樣胞漿熒光染色，當他們用雙層熒光在包埋和未包埋冰凍切片的甲狀腺和人胃粘膜組織進行檢測，結(jié)果所有32例懷疑PBC的試驗均陽性，而21例有膽總管阻塞的病例、5例藥物性膽汁淤積、4例膽汁淤積性病毒性肝炎和3例慢性膽汁淤積伴潰瘍性結(jié)腸炎的病例均顯示陰性。由于當時尚無超聲、逆行胰膽管造影、CT掃描和核磁共振，因此血清試驗在當時是最重要的診斷試劑。后來研究者發(fā)現(xiàn)了特異性線粒體抗原[7]，而且可以用ELISA、免疫印漬技術(shù)檢測血清中抗線粒體抗體（AMA），盡管這些新方法特異性和敏感性均很高，但是免疫熒光檢測仍是最有價值的試驗之一。四、PBC的肝組織學描述1965年Rubin等[8]首先描述了與PBC相關(guān)的肝組織學改變表現(xiàn)，以后Schemer在1967年又進一步進行概括為四期：（1）紅色膽管損傷期（2）膽管增生期（3）纖維間隔形成期（4）肝硬化期。盡管以后有不同的修改，但這四期一直被人們所采用。目前已經(jīng)知道那些以血清AMA陽性為唯一表現(xiàn)的患者，其肝組織具有典型的病理學的改變。五、PBC的自然病史早期由于檢測條件的限制，因此沒有認識到有無癥狀的PBC。自從發(fā)現(xiàn)AMA以來，以及對肝生化常規(guī)篩選的推廣應(yīng)用后，真正的早期無癥狀PBC和亞臨床的PBC才被認識。目前無癥狀的PBC病例數(shù)量已經(jīng)超過了有癥狀的PBC。無癥狀的PBC通常存在于老年人群中，而且許多病人一直處于無癥狀情況下，這些病人中有近50％是死于非肝因素的。因此在目前對于一個確診的PBC患者，醫(yī)師無法也不應(yīng)該推測患者何時死于肝功能衰竭。六、PBC的相關(guān)疾病隨著AMA被確認為PBC的標志，人們發(fā)現(xiàn)該血清標志在患者的親屬中的陽性率明顯高于正常人群，因此提出了PBC的家族危險性。而且PBC親屬的第1代患病的年齡均較小，因此對于相對年輕的患者應(yīng)該調(diào)查其直系親屬有無患病。PBC與幾種其他疾病有顯著的相關(guān)性，因此這些疾病有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，如PBC合并Heshinoto’s甲狀腺炎等均因免疫功能異常所引起。遺傳基因多態(tài)性與抗原加工控制及細胞因子產(chǎn)生等諸多因素與疾病有關(guān)。盡管如此，到目前為止，任何相關(guān)研究報道并不多。目前隨著人類基因組計劃的進行，相信不久將來可能得到PBC患者遺傳基因結(jié)果。七、PBC與環(huán)境因素1972年Douglas和Pinlayson報道一位母親和一位照料明確診斷PBC病人的鄰居，兩人相繼發(fā)展為PBC。這一現(xiàn)象結(jié)果首次提示環(huán)境因素和遺傳因素在PBC發(fā)病中起一定作用。在這篇報道后不久，David Trigger也發(fā)現(xiàn)某一特殊的水庫周圍的居民的PBC發(fā)病率相對較高。相似的報道也來自日本的Hiroshima地區(qū)，提示暴露原子彈可能是PBC的危險因子。最近來自英格蘭東北部報道有PBC聚集發(fā)病現(xiàn)象。有兩篇報道，一篇來自英國，1993 到1995年在英格蘭東北部的某一地區(qū)選定所有病例及年齡和性別相匹配的對照人群，讓他們自行完成包括醫(yī)療史和生活方式內(nèi)容在內(nèi)的郵寄問卷，共收集到100例患者和223名對照者的信息。發(fā)現(xiàn)PBC的家族傾向不如以前認為的明顯：與其它的自身免疫病僅有弱聯(lián)系，沒有發(fā)現(xiàn)與外科手術(shù)、妊娠、過去感染、預(yù)防接種和藥物治療等以前認為的因素有關(guān)，也沒發(fā)現(xiàn)與以前未考慮過的生活方式因素（飲酒、養(yǎng)寵物或應(yīng)激事件）有關(guān)，令人意外的是發(fā)現(xiàn)與吸煙史有關(guān)（曾經(jīng)吸過煙：病例組76%，對照組57%，幾率比 2.4；吸煙20年或更長：病例組64%，對照組35%，幾率比3.5），與牛皮癬（病例組13%，對照組3%，幾率比4.6）和濕疹（病例組3%，對照組11%，幾率比0.13）也有明顯聯(lián)系，這些結(jié)果有助于進一步的調(diào)查研究。最近的實驗研究提示外源生物體可以誘發(fā)內(nèi)源性PDC-E2蛋白（AMA底物）的改變，使之血清檢測發(fā)現(xiàn)AMA，提示感染是發(fā)病因素。有幾篇文獻報道涉及幾種不同的感染，最多的是細菌，與PBC密切有關(guān)。肝臟對感染或異生物體的反應(yīng)是出現(xiàn)肉芽或嗜酸細胞增多，這些在PBC肝組織學改變中非常常見。八、PBC的治療由于PBC發(fā)病中刺激抗原尚沒有鑒別出，因此對于該病的治療是非特異性的。治療主要是針對慢性膽汁淤積性肝病有關(guān)的一些特異癥狀，例如針對瘙癢的治療，預(yù)防骨質(zhì)疏松長期并發(fā)癥等。特異的治療目的是預(yù)防肝病的進一步進展，包括免疫抑制、抗纖維化和膽汁淤積，但是能滿足上述要求的PBC的有效治療目前尚缺乏，部分原因由于對該病指導(dǎo)治療試驗非常困難。本病在臨床上還是比較少見（1994其因子14.1/106），因此需要大的多中心研究才能獲得足夠數(shù)量的人群。由于主要觀察的結(jié)果應(yīng)該是死亡或需要肝移植，因此早期無癥狀病例的臨床試驗的時間需要非常長。為了替代這種情況，發(fā)展了幾種PBC病人中幾種預(yù)后危險因子評分，但是它們只是對有癥狀的患者適用。目前尚無很好的標準來檢測早期病例的療效和生存。也許今后肝臟疾病預(yù)后的分子指標將來會成為替代指標。一旦疾病的共同激活因子被發(fā)現(xiàn)，靶向治療的發(fā)展將增加治療的效果。同時，研究人員需要建立：怎樣區(qū)別現(xiàn)患病人早期無癥狀人群，那些病人更易于進展為失代償肝病。原發(fā)性膽汁性肝硬化治療分析原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種病因尚未明了的慢性進行性膽汁淤積性肝病,病理學表現(xiàn)為非膿性肝內(nèi)膽管慢性炎癥阻塞和匯管區(qū)淋巴細胞浸潤。自1965年Walker等首次用間接免疫熒光法發(fā)現(xiàn)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中存在抗線粒體抗體(AMA)以來,此項檢查已成為原發(fā)性膽汁性肝硬化免疫診斷的主要項目。近年來研究發(fā)現(xiàn),AMA存在若干種亞型,其中第2型對原發(fā)性膽汁性肝硬化的診斷最具特異性,其診斷率有增高的趨勢。收集確診的30例原發(fā)性膽汁性肝硬化患者,對其診斷及治療加以分析。1資料和方法1.1一般資料本組30例患者,男4例,女26例,年齡最小31歲,最大64歲,平均50歲,包括門診及住院患者。1.2診斷標準根據(jù)2000年美國肝病學會(AASLD)原發(fā)性膽汁性肝硬化診斷建議:(1)有關(guān)膽汁淤積的生化指標如堿性磷酸酶(ALP)升高。(2)B超或膽管造影檢查示膽管正常。(3)血清抗線粒體抗體(AMA)或AMA—M2亞型陽性。(4)如血清AMA/AMA—M2陰性,行肝穿刺病理符合原發(fā)性膽汁性肝硬化。符合(1)+(2)+(3)或(1)+(2)+(4)即可確診。1.3臨床表現(xiàn)主要臨床癥狀為乏力、尿黃、納差、皮膚瘙癢、腹脹、厭油、肝區(qū)痛。主要體征:黃疸、肝掌、肝臟腫大、蜘蛛痣、脾臟腫大等。1.4臨床分型根據(jù)臨床癥狀、體征及B超檢測,對l‰床癥狀相對較輕、皮膚鞏膜輕度黃染(TBIL<5lμmoL/L),無明顯肝脾腫大,B超提示肝臟形態(tài)、結(jié)構(gòu)輕度異常者,臨床判斷為早期；而臨床出現(xiàn)皮膚、鞏膜明顯黃染(TBIL>171Ixmol/L)、肝脾腫大、腹水、B超明確提示為肝硬化者,臨床判斷為晚期；介于早、晚期之間者,為中期。本組病例早期7例,中期14例,晚期9例。1.5實驗室檢測肝功能各項生化指標,肝炎病毒血清標記物,抗線粒體抗體及其M2亞型由毓璜頂醫(yī)院檢驗中心檢測。1.6治療方法根據(jù)病情輕重選用不同的治療方法。早期(7例)給予熊去氧膽酸1次250mg,3次/d口服；中晚期(23例)給予熊去氧膽酸治療250mg,3次/d口服,治療的同時給予強的松40mg/d,7d后減量至30mg/d,以后每7d減5mg,直至10mg/d時維持治療。對中晚期黃疸不易消退的病例給予思美泰1000mg/d靜滴。1.7統(tǒng)計學處理應(yīng)用SPSS統(tǒng)計分析軟件,結(jié)果以均數(shù)±標準差表示。兩組間均數(shù)比較采用雙側(cè)t檢驗,P<0.05代表差異有統(tǒng)計學意義。2結(jié)果2.1主要生化指標與臨床分期的關(guān)系早期、中期及晚期病例的檢查結(jié)果比較,TBIL漸進性上升；ALT、AST在早期、中期、晚期比較變化不明顯,晚期病例ALT有顯著下降,AST在晚期反而有所上升；ALP、GGT在早期明顯升高,ALP在中晚期有顯著下降,GGT在晚期顯著下降。Alb呈下降趨勢,晚期明顯降低。見表1。表1主要生化指標與臨床分期的關(guān)系2.2抗線粒體抗體(AMA)及抗線粒體抗體M2(AMA—M2)的陽性率本組30例患者AMA的陽性率為100％(30/30),AMA—M2的陽性率為96.7％(29/30)。2.3藥物療效2.3.1退黃效果比較見表2。表2治療前后不同臨床分期患者TBIL的變化(μmol/L)本研究根據(jù)不同的l臨床分期選擇不同的治療方案,,對早期病例給予單純熊去氧膽酸治療,對中晚期病例給予熊去氧膽酸及強的松聯(lián)合治療,并采用強的松維持治療,對黃疸不易消退的病例給予思美泰治療。所有病例經(jīng)治療后黃疸于治療后4周都較治療前明顯消退,中晚期病例治療后2周黃疸較治療前消退,但早期病例治療后2周黃疸消退不明顯,可能與熊去氧膽酸起效慢有關(guān)。2.3.2降酶效果比較因同時用甘利欣等保肝降酶治療,治療過程中大部分患者血AST、ALT明顯下降,其結(jié)果不在本文討論之列。2.3.3對梗阻酶(GGT、ALP)的影響治療過程中發(fā)現(xiàn)GGT、ALT波動范圍很大,經(jīng)統(tǒng)計學分析其變化與TBIL變化無明顯相關(guān)性(r=0.4263,P>O.05)。2.4副作用本組病例未發(fā)生與治療藥物相關(guān)的嚴重副作用,對服用激素治療者需注意補鈣治療。3討論原發(fā)性膽汁性肝硬化是一種慢性進行性膽汁淤積性肝臟疾病,以肝內(nèi)進行性小膽管破壞伴門靜脈炎癥的慢性膽汁淤積和肝纖維化為特點,最終進展為肝硬化和肝衰竭。該病主要發(fā)生于40～60歲的中年女性,女性和男性患者的比例超過16:1,原發(fā)性膽汁性肝硬化一般不出現(xiàn)在兒童。近年來西方及我國報道原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病均有增加的趨勢,可能與人們對該病認識的加深和診斷技術(shù)的提高,特別是對自身抗體的篩選應(yīng)用有關(guān),也不排除該病發(fā)病率增加的可能。原發(fā)性膽汁性肝硬化的病因至今不明,由于該病以選擇性肝內(nèi)膽管上皮細胞破壞和肉芽腫形成為特點,常合并其他器官特異性自身免疫性疾病,并常有唾液腺上皮細胞受損,最重要的是幾乎所有患者均有特異性自身抗體和自身反應(yīng)性T細胞反應(yīng),因而被認為是一種器官特異性的自身免疫性疾病。原發(fā)性膽汁性肝硬化初起時可無癥狀或癥狀隱匿,易于誤診,通常易診斷為病毒性肝炎。由于病人可并發(fā)其他自身免疫性疾病如口眼干燥綜合征、類風濕性關(guān)節(jié)炎等,而忽略了肝病。對于初起無癥狀的病人,往往在作肝功能常規(guī)檢查時發(fā)現(xiàn)ALP和GGT增高,如AMA、AMA.M2抗體陽性即應(yīng)考慮為原發(fā)性膽汁性肝硬化可能,同時要檢查是否有自身免疫性風濕病或甲狀腺病等,在除外其他膽道系病的基礎(chǔ)上,即可診斷。對于診斷有困難的病人,肝臟活組織檢查十分有價值,同時作ERCP或MRCP除外膽道系統(tǒng)梗阻。該病的鑒別診斷需考慮自、身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性膽管病、淤膽型結(jié)節(jié)病和Caroli綜合征等。早期研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)原發(fā)性膽汁性肝硬化患者抗線粒體抗體呈陽性,高滴度的AMA是原發(fā)性膽汁性肝硬化的主要血清學指標。AMA按抗原可分為M1～M9共9個亞型,與原發(fā)性膽汁性肝硬化相關(guān)的是M2、M4、M8和M9抗體,其中只有M2抗體為原發(fā)性膽汁性肝硬化的特異性抗體。M2抗體的抗原決定簇為線粒體內(nèi)膜的丙酮酸脫氫酶復(fù)合體。本組30例患者AMA的陽性率為100％(30/30),AMA.M2的陽性率為96.7％(29/30),與文獻報道一致。表明AMA是診斷原發(fā)性膽汁性肝硬化的特異性血清學標志物。原發(fā)性膽汁性肝硬化的治療包括延緩疾病進展,對癥治療,肝移植。目前熊去氧膽酸(UDCA)已成為原發(fā)性膽汁性肝硬化治療的一線藥物,并已被美國FDA批準。UDCA是一種親水性膽酸,常用劑量為8—15mg/kg·d,建議長期使用。早期應(yīng)用可緩解癥狀,改善肝功能,延緩組織學進展,提高生存質(zhì)量,延長生存期及延緩行肝移植的時間。本研究所有病例不論臨床分期處于早期或中晚期,均采用熊去氧膽酸治療。早期病例單獨采用UDCA治療,治療后2周膽紅素下降不明顯,可能與該藥起效慢有關(guān),治療后4周膽紅素明顯下降。對中晚期病例采用UDCA配合強的松和/或思美泰治療,治療后2周及4周膽紅素明顯下降。皮質(zhì)激素被用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化已有數(shù)十年歷史,一般認為它能改善肝臟生化指標,但對骨代謝影響較大,可加重骨質(zhì)疏松,故不作首選。皮質(zhì)激素可用于UDCA治療無效或中晚期原發(fā)性膽汁性肝硬化患者。思美泰(腺苷蛋氨酸)是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子,它作為甲基供體和生理陛硫基化合物的前體參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。在肝內(nèi),通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細胞膜的流動性,而且通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內(nèi),這些反應(yīng)就有助于防止肝內(nèi)膽汁郁積。肝硬化時肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的合成明顯下降,這種代謝障礙使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉(zhuǎn)化減少,因而削弱了防止膽汁郁積的正常生理過程。在各種試驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)腺苷蛋氨酸的抗膽汁郁積作用與下列因素有關(guān):(1)促進腺苷蛋氨酸依賴性質(zhì)膜磷脂的合成(降低膽固醇/磷脂的比例)而恢復(fù)細胞質(zhì)膜的流動性；(2)克服轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)障礙,促進內(nèi)源性解毒過程中硫基的合成。本組中晚期病例采用UDCA、強的松聯(lián)合治療,對黃疸消退效果不佳者給予思美泰治療,取得了良好的效果。本研究表明,熊去氧膽酸是治療原發(fā)性膽汁性肝硬化的首選藥物,對早期病例效果明顯,對中晚期病例,單獨熊去氧膽酸治療療效不滿意,需輔以皮質(zhì)類固醇激素治療,常用藥物為強的松,起始劑量40mg/d,逐漸減量,維持劑量10mg/d。黃疸消退不滿意者需給予思美泰治療。