宜昌市第三人民醫(yī)院

敬告服用核苷類似物的乙肝患者：慎重停藥，長(zhǎng)治久安。在乙肝的診治過程中，從事肝病的醫(yī)生或多或少都會(huì)碰到乙肝患者停藥后復(fù)發(fā)的人群，有的是患者認(rèn)為HBV-DNA 已經(jīng)轉(zhuǎn)陰很長(zhǎng)時(shí)間了，自我感覺良好，擅自停藥，還有的是部分非專業(yè)醫(yī)生沒有很好把握停藥指針建議患者停藥的。大多數(shù)患者停藥后只是復(fù)發(fā)，重新用藥也就行了，可怕的是少數(shù)患者停藥后，病毒反彈到峰值時(shí)病變迅速加劇，肝組織炎癥壞死更加活躍和廣泛，病情可能比治療前更嚴(yán)重。尤其是肝硬化患者，因肝臟貯備功能有限，一旦病變急性活動(dòng)，可能發(fā)生肝衰竭，有的甚至丟掉性命。其實(shí)，目前國(guó)內(nèi)外的《乙肝指南》均顯示停藥是相當(dāng)困難的。我國(guó)2015年新版《指南》提出，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性患者：核苷（酸）類藥物總療程建議至少4年，在達(dá)到HBVDNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年，也就是至少7年仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。HBeAg陰性患者：治療達(dá)到HBsAg消失且HBVDNA檢測(cè)不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥，其實(shí)能夠達(dá)到HBsAg消失的人群極少極少，所以停藥對(duì)大多數(shù)人可以說(shuō)遙不可及。肝硬化患者需終生服藥。上述內(nèi)容相比2010年的《指南》規(guī)定更加嚴(yán)格。為什么核苷類藥治療，即使達(dá)到三終點(diǎn)（基本、滿意、理想）多年還會(huì)復(fù)發(fā)呢？因?yàn)楹塑疹愃帥]有增強(qiáng)免疫作用，所以停藥后的效果很不穩(wěn)定。核苷類藥直接清除復(fù)制病毒，血清中的HBV DNA很快降低到檢不出的水平，從而使肝內(nèi)炎癥熄滅，肝功正常，病情恢復(fù)。但對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制模板cccDNA并無(wú)作用，也不能直接影響病毒抗原。只是因?yàn)椴《緩?fù)制水平很低，肝細(xì)胞內(nèi)的cccDNA補(bǔ)充減少，才能影響病毒抗原合成，治療的3-5年后，E抗原才能轉(zhuǎn)換；而慢性感染的病毒S基因都與患者肝細(xì)胞的遺傳基因有整合，殘留表面抗原（“小三陽(yáng)”）很難清除。經(jīng)過漫長(zhǎng)的年月，肝內(nèi)病毒逐漸消耗，“小三陽(yáng)”才能轉(zhuǎn)陰。如何選擇核苷類藥核苷類藥能快速清除血液中的復(fù)制病毒，但肝細(xì)胞內(nèi)的乙肝病毒卻很少降低，這就決定了治療的高度有限，但只能維持治療，才能維持療效，只有長(zhǎng)治才能久安。如同高血壓和糖尿病一樣，需要長(zhǎng)期治療。長(zhǎng)期治療可能發(fā)生耐藥，但一線藥物（恩替卡韋、替諾福韋、長(zhǎng)效干擾素）的應(yīng)用和治療經(jīng)驗(yàn)的累積，對(duì)耐藥已不難防止。過去曾經(jīng)顧慮其影響生育，替諾福韋、替比夫定、拉米夫定已經(jīng)在備孕和懷孕期間廣泛應(yīng)用，已經(jīng)充分證明對(duì)胎兒安全。老年人只要沒有不良反應(yīng)，能夠接受長(zhǎng)期服藥。年輕人對(duì)長(zhǎng)期服藥有心理忌諱，只要有干擾素適應(yīng)癥，建議首選干擾素治療?，F(xiàn)在能“勇敢”停藥的都是對(duì)核苷類藥了解甚少的醫(yī)生和患者，也確有人僥幸停藥成功的，但盲目停藥是有風(fēng)險(xiǎn)的。需要經(jīng)過醫(yī)生分析，并做精確的檢查才能停藥，然后在醫(yī)生的密切觀察下，需要多次定期復(fù)查。所以在選擇核苷類藥抗病毒時(shí)醫(yī)生患者雙方都必須有長(zhǎng)治久安的思想準(zhǔn)備。

發(fā)表者：許敏 慢性丙型肝炎目前的國(guó)內(nèi)的治療辦法還只有干擾素聯(lián)合利巴韋林，但自2014年4月開始，美國(guó)率先上市由吉利德（Gilead）公司研發(fā)并生產(chǎn)的索菲布韋（Sofosbuvir），開創(chuàng)了丙肝口服藥物治療新方法。隨后，百時(shí)美施貴寶（BMS）新藥DCV（Daclatasvir）、艾伯維公司三合一新藥、吉利德復(fù)合制劑Harvoni等均已一一上市，這些藥物的優(yōu)點(diǎn)均為不良反應(yīng)輕微，且SVR（持久病毒學(xué)應(yīng)答）可達(dá)90%以上，但是同時(shí)，這些藥物也都非常昂貴，例如至今SVR率較高的索菲布韋聯(lián)合DCV，12周費(fèi)用高達(dá)人民幣100萬(wàn)，比較便宜的艾伯維三合一藥物也超過50萬(wàn)人民幣。 國(guó)內(nèi)目前有部分患者通過網(wǎng)上代購(gòu)買的印度版的索菲布韋并自己服用，但可能患者并不知道，索菲布韋聯(lián)合利巴韋林并不推薦于基因1型治療，而國(guó)內(nèi)接近三分之二的丙肝患者為基因1型，因此，丙肝的口服藥物治療還是需要由專科醫(yī)生評(píng)估后制定治療方案。 我們也期望丙肝口服藥物能盡快正式進(jìn)入中國(guó)銷售，同時(shí)也能降低價(jià)格，讓患者用得起。

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC)靶向治療藥物研發(fā)的成功顯而易見。2014年上半年有3個(gè)新的直接抗病毒藥物（DAAs）在歐洲上市，為此，歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）發(fā)布了新的丙型肝炎指南。在引入DAAs之前，聚乙二醇干擾素Peg-IFN聯(lián)合利巴韋林（RBV）作為間接抗病毒藥物是長(zhǎng)期以來(lái)治療CHC的標(biāo)準(zhǔn)方案。而DAAs在設(shè)計(jì)上直接靶向丙型肝炎病毒（HCV）蛋白，部分為非結(jié)構(gòu)蛋白，目前己經(jīng)或預(yù)期批準(zhǔn)的藥物包括：①索非布韋（Sofosbuvir， SOF)：HCV RNA依賴的RNA聚合酶核苷酸類似物抑制劑，是首個(gè)獲批的泛基因抗病毒藥物，被譽(yù)為丙肝治療的“超級(jí)重磅炸彈”。②Simeprevir(SMV)：第2代非結(jié)構(gòu)蛋白（NS）3/4A抑制劑用于治療HCV基因分型(GT)I和4型HCV感染。NS3 Q80K多態(tài)型在GT1a型感染中常見，其在體外對(duì)SMV耐藥，因而應(yīng)答下降。推薦GT1型HCV感染患者篩查Q80K，如果存在即考慮其他藥物。③Daclatasvir（DCV）：NS5A抑的劑，對(duì)GTI、GT2和GT3型HCV感染有效，更有可能用于無(wú)干擾素(IFN）方案。一、CHC治療方案的選擇2014年EASL指南基于目前DAAs藥物臨床實(shí)驗(yàn)研宄數(shù)據(jù)，為所有初治及經(jīng)治CHC患者提供了眾多治療方案選擇，主要分為以IFN/RBV為基礎(chǔ)的方案和無(wú)IFN方案兩類。其方案選擇基于HCV基因分型/亞型、肝纖維化程度、既往治療應(yīng)答情況以及是否存在DAAs相關(guān)氨基酸多態(tài)性。另外，IFN及RBV耐受與否也是方案選擇考慮的因素。1. GT1、4型：一般來(lái)說(shuō)，GTI、4型為難治型CHC，我國(guó)常見GTI型多為1b亞型，GT4型常見于埃及和其他阿拉伯國(guó)家，其療效同GT1型CHC，故治療方案、注意事項(xiàng)及監(jiān)測(cè)均大致相同?？晒┻x擇的治療方案有6種（表1）：前3種以IFN/RBV為基礎(chǔ)，分別在IFN/RBV基礎(chǔ)上加用SOF、SMV及DCV的三聯(lián)治療方案；另3種是無(wú)IFN方案，即為兩種DAAs藥物聯(lián)合或不聯(lián)合RBV治療。在不考慮經(jīng)濟(jì)問題的前提下，最有效的二聯(lián)治療方案是Peg-IFNα+RBV+SOF，無(wú)IFN方案中最有吸引力的可能是SOF加SMV或DCV（聯(lián)合或不聯(lián)合RBV）。（1）方案1: Peg-IFNα+RBV（患者體重<75kg者劑量為1000mg/d，體重≥75kg者劑量為1200mg/d，RBV劑量在所有方案中一致不再贅述）聯(lián)合SOF(400mg/d)治療12周。該方案用于初治患者的持續(xù)應(yīng)答（SVR）率為89%，其中l(wèi)a亞型的SVR率為92%，Ib亞型為82%，4型為96％，無(wú)肝硬化患者的SVR顯著高于肝硬化患者（92％vs.80％）。該方案為首選的基于IFN+RBV的治療方案，但用于治療初治無(wú)應(yīng)答或是復(fù)發(fā)的GTlb型CHC患者目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。（2）方案2：Peg-IFNα+RBV+SMV（150mg/d)治療。研宄表明，SMV三聯(lián)治療在GTI型初治及經(jīng)治復(fù)發(fā)患者中療效顯著高于單用標(biāo)準(zhǔn)方案。但應(yīng)用該治療方案有幾個(gè)值得注意的地方：①GTla亞型的CHC患者治療基線時(shí)通過直接測(cè)序方法檢測(cè)到NS3蛋白酶序列Q80K替代物陽(yáng)性者，不采用該聯(lián)合方案，因?yàn)檠芯匡@示GTlb型CHC患者SVR為85％，GTIa亞型Q80K替代物陰性者SVR為84％，而陽(yáng)性者僅為58％，而GT4型初治患者SVR為89%。②患者基線纖維化程度明顯影響SVR：肝活檢評(píng)分系統(tǒng)(METAVIR)纖維化（F）0-2級(jí)患者的SVR為84%，F(xiàn)3級(jí)為73％，F(xiàn)4級(jí)僅為60%。③所有患者前12周均為三聯(lián)治療，GTI型初治及復(fù)發(fā)患者（包括肝纖維化）繼續(xù)Peg-IFNα+RBV治療至24周，GTI型既往部分應(yīng)答或是無(wú)應(yīng)答患者（包括肝纖維化）以及GT4型患者需要Peg-IFNα+RBV治療至48周。研宄顯示，Ⅰb亞型復(fù)發(fā)患者再治療SVR為70%，la亞型Q80K替代物陰性者SVR為78％，而陽(yáng)性者僅為47％；既往部分應(yīng)答患者再治療SVR為69.7%，無(wú)應(yīng)答患者為43.6%；而對(duì)于GT4型患者，復(fù)發(fā)患者SVR為86%，既往部分應(yīng)答SVR率為100%，無(wú)應(yīng)答患者為75%。④治療期間監(jiān)測(cè)HCV RNA水平調(diào)整治療方案，若4周、12周或是24周HCV RNA≥25 IU/ml需要立即停止治療。（3）方案3：Peg-IFNα+RBV+DCV(60mg/d)治療24周。該治療方案僅用于GT4型和1b亞型患者，la亞型者目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。該方案治療初治GT4型SVR為100%，1b亞型SVR為87%，而la患者僅為58％。所有患者前12周均為三聯(lián)治療，4周HCV RNA≥25IU/ml以及10周HCV RNA仍可檢出者繼續(xù)三聯(lián)藥物至24周，而4周HCV RNA<25IU/ml以及10周HCV RNA低于檢測(cè)限者則繼續(xù)應(yīng)用Peg-IFNα+RBV至24周。SOF聯(lián)合SMV或DCV是無(wú)IFN的首選方案，是否聯(lián)合RBV取決于患者既往治療應(yīng)答情況（復(fù)發(fā)、部分應(yīng)答或是無(wú)應(yīng)答）。（4）方案4：SOF(400mg/d)聯(lián)合SMV(150mg/d)治療12周。既往無(wú)應(yīng)答患者（伴或不伴有肝纖維化）建議加用RBV。研宄顯示該方案用于治療既往無(wú)應(yīng)答F0-F1患者SVR分別為96%和93％（加或不加RBV)，而既往無(wú)應(yīng)答F3-F4患者SVR分別為100％和93％（加或不加RBV），初治的F3-F4患者SVR為100%，加用RBV差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GTla亞型患者如若采用該方案，需檢測(cè)是否存在Q80K陽(yáng)性。（5）方案5：SOF(400mg/d)聯(lián)合DCV（60mg/d)治療，初治患者12周，復(fù)治患者24周。研宄顯示前者SVR為98%，以且基因亞型（la/1b）間無(wú)顯著差異。后者（無(wú)應(yīng)答且伴有肝硬化）治療24周的SVR分別為100%和95％（加或不加RBV)，故指南仍推薦對(duì)既往治療無(wú)應(yīng)答的患者（伴或不伴有肝纖維化）加用RBV。（6）方案6：在沒有SMV或DCV的情況下，仍然可以選擇SOF(400mg/d)聯(lián)合RBV24周，該方案是無(wú)IFN方案中的次要選擇。初治GTI型患者的SVR僅為68%，而經(jīng)治患者治療12周的SVR僅為10％。2. GT2、3、5、6型：相對(duì)于GT1型和4型，余GT型（2、3及5、6型）治療療效較好，即使在無(wú)DAAs的情況下采用標(biāo)準(zhǔn)方案療效尚可，仍然可被接受。而GT2型尤其是無(wú)肝硬化患者采用無(wú)IFN方案也能獲得較高的SVR。具體方案見表2。（1）GT2型：GT2型CHC患者最值得推薦的治療方案是無(wú)IFN方案：SOF（400mg/d)聯(lián)合RBV12周，對(duì)于有肝纖維化，尤其是經(jīng)治失敗患者建議延長(zhǎng)療程至16或20周。研究顯示，初治患者治療12周SVR達(dá)到95％，其中無(wú)肝纖維化患者升至97％，肝纖維化患者延長(zhǎng)療程至16周，SVR從60％上升至93%。但是對(duì)于既往曾予以標(biāo)準(zhǔn)方案治療失敗的患者，尤其是伴有肝纖維化者若是繼續(xù)SOF聯(lián)合RBV治療16周，SVR為73％。故建議Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周，SVR可達(dá)到96%。(2) GT3型：雖然GT2型和GT3型都被認(rèn)為是治療效果相對(duì)較好的類型，但較之于GT2型，GT3型患者相對(duì)療效欠佳。故最值得推薦的治療方案是以IFN為基礎(chǔ)的三聯(lián)治療（同基因1/4型首要推薦方案）：Peg-IFNα+RBV+SOF治療12周，其SVR為90%，即使存在肝硬化，其SVR仍高達(dá)83％。次要推薦方案與GT2型的無(wú)IFN方案一致但療效延長(zhǎng)至24周：SOF聯(lián)合RBV24周，初治無(wú)肝纖維化患者SVR可達(dá)到94%，初治肝纖維化者為92％，經(jīng)治無(wú)肝纖維患者的SVR為87％，經(jīng)治肝纖維化患者的SVR為60%。由此可見GT3型若采用無(wú)IFN方案，需要通過延長(zhǎng)療程才能獲得與GT2型一致的療效。對(duì)于存在RBV相關(guān)貧血患者而言，無(wú)IFN方案中推薦SOF（400mg/d)聯(lián)合DCV(60mg/d)治療初治患者12周，復(fù)治患者24周。體內(nèi)外試驗(yàn)均顯示DCV對(duì)于治療基因3型CHC有效，上述方案治療初治患者SVR可達(dá)89%。（3）GT5、6型：我國(guó)南方地區(qū)以及東南亞地區(qū)存在GT5、6型CHC患者，最佳治療方案尚不清楚。盡管在NEUTRINO Ⅲ期研究中，1例GT5型和6例GT6型患者予SOF聯(lián)合Peg-IFN、RBV治療均獲得SVR，因由于例數(shù)較少推薦等級(jí)為B1；對(duì)于不耐受患者，無(wú)IFN方案同GT3型，但目前無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)支持，故建議等級(jí)為C2。二、治療監(jiān)測(cè)及方案調(diào)整在治療過程中需要進(jìn)行療效監(jiān)測(cè)。接受任一種三聯(lián)治療12周或24周的患者均應(yīng)在基線、4、12周（或24周）及治療結(jié)束后12或24周檢測(cè)HCVRNA；應(yīng)用無(wú)IFN方案治療的患者應(yīng)在基線、2（依從性評(píng)估）、4、12或24周（治療結(jié)束），治療結(jié)束后12或24周檢測(cè)HCV RNA；并且上述所有評(píng)估時(shí)間節(jié)點(diǎn)都應(yīng)采用HCV RNA水平檢測(cè)下限<15 IU/ml的實(shí)時(shí)PCR方法。在引入DAAs聯(lián)合治療后，該指南增加了終止（無(wú)效）原則。這是基于HCV RNA病毒，其快速?gòu)?fù)制且聚合酶缺乏校正活性，病毒基因組會(huì)產(chǎn)生病毒突變株，在治療前即會(huì)產(chǎn)生對(duì)DAAs不敏感的原發(fā)突變株，而治療過程中病毒學(xué)突破或者無(wú)應(yīng)答的患者也會(huì)出現(xiàn)病毒突變株，從而影響抗病毒療效。故使用DAAs藥物若HCV RNA不能快速被抑制，則應(yīng)該采用終止原則，停用DAAs藥物，避免后續(xù)藥物再使用出現(xiàn)交叉耐藥。該原則適用于所有三聯(lián)治療，若第4、12或24周檢測(cè)HCV RNA均≥25IU/ml，應(yīng)終止治療。應(yīng)用Peg-IFNα+RBV治療的患者，每次復(fù)診時(shí)應(yīng)進(jìn)行臨床安全性的評(píng)估。治療第2周和第4周以及間隔4周需要評(píng)估IFN和RBV相關(guān)不良反應(yīng)（如外周血細(xì)胞減少等）。SOF治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)腎功能，SMV治療的患者或可出現(xiàn)皮疹和膽紅素升高的不良反應(yīng)。三、個(gè)體化治療本文的個(gè)體化治療主要針對(duì)代償期肝硬化、有肝移植適應(yīng)證的患者（失代償期肝硬化及肝癌）以及特殊人群。值得注意的是，①若無(wú)治療禁忌證，均應(yīng)抗病毒治療，且首選無(wú)IFN方案；②首先推薦在有經(jīng)驗(yàn)的中心密切監(jiān)測(cè)下采用RBV聯(lián)合SOF治療：③HCV合并人類免疫缺陷病毒（HIV）或乙肝病毒(HBV)感染者，治療適應(yīng)證與單獨(dú)HCV感染者相同，治療方案與無(wú)HIV或HBV合并者相同；④血液透析及有血紅蛋白疾病的患者最好不采用有RBV的方案。四、總結(jié)在中國(guó)尚無(wú)DAAs上市，但己開展兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，分別為SMV聯(lián)合IFN+RBV治療GT1型初治患者，以及DCV聯(lián)合asunaprevir(ASV，NS3蛋白酶抑制劑）治療不能耐受的GT1b型患者，后者在日本的研宄數(shù)據(jù)顯示其SVR高達(dá)80％以上。盡管全口服的DAAs對(duì)CHC患者是莫大的福音，但由于昂貴的價(jià)格及耐藥性，近期在中國(guó)患者廣泛應(yīng)用仍步履維艱。同時(shí)擁有IL-28B優(yōu)勢(shì)基因型和難治性1b亞型HCV基因型的中患者應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案療效較好，且復(fù)發(fā)患者多因初始方案不規(guī)范（未聯(lián)合RBV或是使用普通IFN)。因此，目前中對(duì)CHC的治療不應(yīng)僅是等待DAAs聯(lián)用，而應(yīng)該盡可能應(yīng)用現(xiàn)有手段進(jìn)行規(guī)范化治療及監(jiān)測(cè)，而將來(lái)真正需要通過聯(lián)合DAAs藥物或是無(wú)IFN方案治療的患者多為難治性CHC患者。