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疾病： 滑膜炎
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一文探秘 | RA的滑膜炎究竟是個(gè)什么事兒？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中的許多滑膜組織學(xué)改變也可見(jiàn)于其他炎性關(guān)節(jié)疾病甚至骨關(guān)節(jié)炎。因此RA是通過(guò)病史和體格檢查診斷，滑膜組織存在特征性病理表現(xiàn)可作為診斷線索。在過(guò)去幾年，學(xué)者們重新燃起了研究RA滑膜組織在過(guò)去幾年，學(xué)者們重新燃起了研究RA滑膜組織在過(guò)去幾年，學(xué)者們重新燃起了研究RA滑膜組織，研究者通過(guò)關(guān)節(jié)置換術(shù)以及RA患者的穿刺和關(guān)節(jié)鏡活檢獲取了滑膜組織樣本，并實(shí)施分子技術(shù)和免疫組化(IHC)檢驗(yàn)，以進(jìn)一步闡明該病的致病性事件?；せ顧z也用于評(píng)估治療對(duì)細(xì)胞因子、關(guān)節(jié)損傷性酶、黏附分子及其他炎癥介質(zhì)生成的影響。本文主要介紹RA的滑膜炎炎癥，隨后討論滑膜組織對(duì)治療的反應(yīng)。如上文所述，RA的診斷依據(jù)是臨床表現(xiàn)，不能僅以滑膜組織檢查結(jié)果為依據(jù)。但RA滑膜炎的特征包括（圖1）：●襯里層肥大。●新生血管形成?！窆逃泻瓦m應(yīng)性免疫系統(tǒng)的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；免疫細(xì)胞可在滑膜襯里下層中隨機(jī)分布或空間聚集形成濾泡結(jié)構(gòu)?！窭w維蛋白常沉積在滑膜表面，特別有臨床活動(dòng)性疾病的患者。滑膜組織活檢研究發(fā)現(xiàn)，不同關(guān)節(jié)的類風(fēng)濕滑膜襯里下層的巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)目相當(dāng)。但在同一患者中，不同關(guān)節(jié)的巨噬細(xì)胞樣和成纖維細(xì)胞樣滑膜襯里層細(xì)胞（SLC）數(shù)目并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。此外，不同關(guān)節(jié)中成纖維細(xì)胞的DNA甲基化和轉(zhuǎn)錄組模式不同，表明同一RA患者中不同關(guān)節(jié)的滑膜有差異。早期RA的變化：研究者探討了RA的早期組織學(xué)變化，以進(jìn)一步了解病變所涉及的致病性事件。在病程不超過(guò)6周的患者中，RA滑膜的組織學(xué)檢查結(jié)果如下：●滑膜襯里細(xì)胞增生；電鏡顯示以成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞為主，而晚期RA改變以巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞為主（圖2）。●炎性浸潤(rùn)位于血管周圍，且局限于滑膜內(nèi)膜下層的淺表區(qū)域內(nèi)。早期組織樣本中沒(méi)有淋巴細(xì)胞聚集?！馛D4+T細(xì)胞略多于CD8+T細(xì)胞。大多數(shù)患者都存在B細(xì)胞，但數(shù)目較少?！裨缙诓±忻黠@的微血管變化，表現(xiàn)為血管淤滯、高內(nèi)皮細(xì)胞，以及血小板和/或血栓所致微血管阻塞。????通過(guò)了解RA患者無(wú)臨床表現(xiàn)的膝關(guān)節(jié)活檢可見(jiàn)滑膜炎的組織學(xué)證據(jù)，典型的RA滑膜改變可以早于活動(dòng)性疾病的臨床體征出現(xiàn)。RA滑膜組織分析評(píng)估了炎癥介質(zhì)的定位和調(diào)節(jié)，炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞因子、酶、黏附分子及轉(zhuǎn)錄因子。這里將重點(diǎn)分析細(xì)胞因子這個(gè)炎癥介質(zhì)。（1）細(xì)胞因子：細(xì)胞因子是介導(dǎo)炎癥的可溶性蛋白。它們?cè)赗A中有何作用的證據(jù)大多來(lái)自血清和滑液細(xì)胞因子的大量研究?；そM織的研究補(bǔ)充了更多信息，包括識(shí)別出可產(chǎn)生細(xì)胞因子的細(xì)胞。目前的研究熱點(diǎn)是巨噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞樣SLC在引發(fā)類風(fēng)濕滑膜炎并使疾病持續(xù)方面的作用。阻滯細(xì)胞因子可顯著改善RA的臨床表現(xiàn)，使研究者對(duì)滑膜細(xì)胞因子的熱情更加高漲。RA細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的剖析發(fā)現(xiàn)，數(shù)種細(xì)胞因子是在滑膜組織生成，并指出正反饋循環(huán)是促使滑膜炎癥持續(xù)的機(jī)制之一。免疫研究發(fā)現(xiàn)RA關(guān)節(jié)中存在許多細(xì)胞因子，證據(jù)如下：●?IL-1和TNF均由滑膜巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，刺激成纖維細(xì)胞增殖并增加下列物質(zhì)的生成：IL-6、IL-8和其他化學(xué)引誘物分子(趨化因子)、粒-巨細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)以及基質(zhì)分解素和膠原酶等破壞性酶?！?由滑膜巨噬細(xì)胞和活化成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的GM-CSF可強(qiáng)效誘導(dǎo)IL-1、TNF和IL-8分泌。GM-CSF也可激活巨噬細(xì)胞和誘導(dǎo)HLA-DR表達(dá)，存在TNF時(shí)尤其明顯?！?采用IHC在軟骨-血管翳結(jié)合區(qū)發(fā)現(xiàn)了TNF、IL-1-β、IL-6、GM-CSF和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1，大多位于表達(dá)巨噬細(xì)胞標(biāo)志物CD68的細(xì)胞?！?通過(guò)合成成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子及抗細(xì)胞凋亡分子，成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生自分泌刺激并導(dǎo)致自身失調(diào)?！?和IL-1有相似之處的IL-18會(huì)產(chǎn)生其他不利影響，包括誘導(dǎo)干擾素γ和上調(diào)可誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶和環(huán)氧合酶(COX)-2。（2）趨化因子：細(xì)胞募集于炎癥部位主要是趨化因子及其受體作用的結(jié)果。RA患者滑液中的大部分T細(xì)胞都表達(dá)趨化因子受體CXCR3和CCR5，而外周血中只有少部分T細(xì)胞表達(dá)CXCR3和CCR5。RA滑膜組織中T細(xì)胞幾乎都會(huì)表達(dá)CXCR5。這種表型表明淋巴細(xì)胞募集于滑膜組織?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1及其受體(CXCR4)之間的相互作用可能會(huì)阻止T細(xì)胞離開滑膜。RA滑膜中有大量趨化因子，如IL-8/CXCL8、上皮中性粒細(xì)胞衍生肽-78(ENA-78/CXCL5)和生長(zhǎng)相關(guān)癌基因(GRO)α/CXCL1，它們可能介導(dǎo)了RA關(guān)節(jié)內(nèi)的中性粒細(xì)胞募集和血管生成。同樣，巨噬細(xì)胞抑制蛋白-1α(MIP-1α/CCL3)或巨噬細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1/CCL2)等趨化因子可能會(huì)吸引巨噬細(xì)胞。（3）酶類：有幾類酶可能會(huì)破壞晚期RA患者的關(guān)節(jié)?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMP)家族的研究可能最為深入。已知可在RA滑膜組織中表達(dá)的細(xì)胞因子(包括IL-1β、TNF、IL-6、IL-17)是MMP基因的強(qiáng)效激活物。與骨關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者滑膜中產(chǎn)組織蛋白酶K的細(xì)胞更多。組織蛋白酶K在破骨細(xì)胞中高度表達(dá)，骨硬化疾病(致密性成骨不全癥)患者缺乏此酶活性。（4）轉(zhuǎn)錄因子和細(xì)胞信號(hào)分子：介導(dǎo)炎癥和關(guān)節(jié)破壞的蛋白(如細(xì)胞因子、酶和黏附分子)生成過(guò)程的主要控制點(diǎn)是在基因轉(zhuǎn)錄水平。該過(guò)程由轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)，后者是細(xì)胞核中與DNA特定啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合的蛋白質(zhì)。轉(zhuǎn)錄因子在RA發(fā)病機(jī)制中的作用是研究熱點(diǎn)，主要是因?yàn)槠溆锌赡艹蔀橹委煱悬c(diǎn)。如AP-1轉(zhuǎn)錄因子家族(c-Jun、c-Fos、JunB、JunD、FosB和Fra1、Fra2)會(huì)激活幾種滑膜炎相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，包括金屬蛋白酶中的膠原酶和基質(zhì)分解素。最典型的轉(zhuǎn)錄因子是NF-κB，在多種類風(fēng)濕性滑膜細(xì)胞因子的表達(dá)中，NF-κB可能會(huì)發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)滑膜襯里的NF-kB主要位于CD14+(巨噬細(xì)胞樣)細(xì)胞中，但其他細(xì)胞中也有發(fā)現(xiàn)。一項(xiàng)研究通過(guò)7例在自體干細(xì)胞移植前后行滑膜活檢的患者發(fā)現(xiàn)，滑膜T細(xì)胞耗竭和重建確實(shí)與臨床疾病活動(dòng)性的變化有關(guān)；一項(xiàng)研究在2例經(jīng)阿倫單抗(Campath-1H)治療的RA患者中明顯發(fā)現(xiàn)滑膜活檢評(píng)估療效的能力高于外周血檢測(cè)。受試者用藥后實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期循環(huán)淋巴細(xì)胞耗竭，但持續(xù)存在臨床滑膜炎?；そM織分析顯示，循環(huán)T淋巴細(xì)胞顯著耗竭時(shí)，滑膜仍有嚴(yán)重的T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)外周血分析可能無(wú)法準(zhǔn)確反映治療對(duì)滑膜的影響。定量分析滑膜組織和外周血中的因子可以衡量該靶組織對(duì)治療的反應(yīng)?！?連續(xù)滑膜活檢樣本的定量IHC分析已用于測(cè)定4周時(shí)靜脈抗TNF治療效果。一項(xiàng)納入14例RA患者的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照相比，治療后的黏附分子E-選擇素、VCAM-1和T淋巴細(xì)胞染色陽(yáng)性率顯著降低?！?滑膜活檢評(píng)估顯示，16例患者使用趨化因子受體CCR1拮抗劑治療后，滑膜組織的巨噬細(xì)胞和CCR1+細(xì)胞數(shù)量減少。不同關(guān)節(jié)部位的滑膜組織存在差異，且小滑膜活檢樣本要代表滑膜的整體情況，因此必須控制采樣過(guò)程?！?一項(xiàng)比較早期疾病(病程不足1年)與長(zhǎng)期疾病(超過(guò)5年)的研究發(fā)現(xiàn)，免疫組織學(xué)特征不隨疾病持續(xù)時(shí)間而改變，但膝關(guān)節(jié)疼痛與滑膜活檢中的巨噬細(xì)胞數(shù)量以及IL-6和TNF-α的表達(dá)有關(guān)。膝關(guān)節(jié)疼痛與CD4+T細(xì)胞評(píng)分無(wú)關(guān)。以下研究利用滑膜活檢進(jìn)一步闡明了RA的發(fā)病機(jī)制及針對(duì)性治療的療效：①一項(xiàng)研究納入了86例在使用TNF抑制劑前/后接受關(guān)節(jié)鏡下活檢的患者(24例在治療后重復(fù)關(guān)節(jié)鏡活檢)，結(jié)果表明，異位淋巴樣結(jié)構(gòu)(ELS)是治療無(wú)效的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，其退化與療效良好有關(guān)。同樣，在IHC顯示IL-7R高表達(dá)（通常與ELS有關(guān)）的樣本中，可見(jiàn)與TNF抑制劑效果不佳有關(guān)的滑膜轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物。②一項(xiàng)應(yīng)用利妥昔單抗的研究納入了24例患者，在治療前及治療后第4和第16周進(jìn)行了活檢?；細(xì)胞基線水平不能預(yù)測(cè)療效，而漿細(xì)胞數(shù)量減少有預(yù)測(cè)價(jià)值，這可能是因?yàn)槔孜魡慰箷?huì)耗竭其直接記憶B細(xì)胞前體。③一項(xiàng)關(guān)于CD80/86-CD28抑制劑的研究通過(guò)15例患者發(fā)現(xiàn)(在治療前和治療結(jié)束12周后活檢)，在治療有效的患者中，滑膜細(xì)胞小幅減少，只有CD20+B細(xì)胞的減少有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IFNγ、骨保護(hù)素和RANKL水平改善。④一項(xiàng)活檢研究比較了托珠單抗加甲氨蝶呤(N=10)與甲氨蝶呤(N=10)，結(jié)果聯(lián)合治療組的滑膜IL-6表達(dá)完全阻滯，表達(dá)CD20的B細(xì)胞顯著減少，而TNF-α、MMP-3和CD68的表達(dá)無(wú)明顯組間差異?？梢?jiàn)托珠單抗對(duì)滑膜IL-6和CD20細(xì)胞的作用可能與甲氨蝶呤不同。（1）巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞作為主要的滑膜襯里細(xì)胞。這些細(xì)胞似乎會(huì)直接發(fā)生相互作用，而且是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)關(guān)節(jié)損傷中的主要效應(yīng)細(xì)胞。RA患者的單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)通常位于滑膜襯里層的深面組織，主要為巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，可聚集成團(tuán)。過(guò)度增生的滑膜由增生的血管提供營(yíng)養(yǎng)，后者可能是炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)RA滑膜組織以及RA血管翳（由滑膜成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞遷移到軟骨表面形成）生長(zhǎng)的重要途徑，因此軟骨和骨破壞是晚期RA患者發(fā)生并發(fā)癥的主要原因。（2）RA中的軟骨和骨破壞始于血管翳與軟骨或骨的交界處；血管翳中的細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生蛋白酶，從而降解和破壞軟骨。血管翳入侵骨骼由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，導(dǎo)致RA患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)特征性邊界侵蝕。骨和軟骨破壞可導(dǎo)致關(guān)節(jié)不穩(wěn)定和失能，最終引起關(guān)節(jié)纖維性強(qiáng)直。早期RA的組織學(xué)改變包括SLC增生、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、出現(xiàn)一些多形核白細(xì)胞，以及微血管改變。（3）RA滑膜組織的分析闡明了炎癥介質(zhì)的位置和調(diào)節(jié)信息，包括細(xì)胞因子、趨化因子、酶、黏附分子和轉(zhuǎn)錄因子。（4）結(jié)合RA發(fā)病機(jī)制的特點(diǎn)，外周血分析或許不能準(zhǔn)確反映滑膜組織對(duì)治療的反應(yīng)，評(píng)估療效的研究證明了這一點(diǎn)。所以比較可惜是，因?yàn)楦深A(yù)對(duì)滑膜組織的影響可能會(huì)提供其他方法無(wú)法得到的RA發(fā)病機(jī)制線索文章來(lái)源：中華風(fēng)濕https://mp.weixin.qq.com/s/KmajSOJ7SRcuVAxDh1PjRw