三氧化二砷聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細(xì)胞性
三氧化二砷聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細(xì)胞性白血病的臨床療效觀察觀美華，黃妙兒，鐘 灼，鐘國(guó)榮，王飛，馬永華（湛江中心人民醫(yī)院血液科，湛江 廣東，524037）[摘要] 目的：觀察As2O3治療慢性粒細(xì)胞白血病的療效及不良反應(yīng)。方法：As2O3單獨(dú)或聯(lián)合阿糖胞苷治療慢性粒細(xì)胞白血病慢性期25例，加速期4例，急變期9例。定期檢查血象、骨髓、肝、腎功能、心電圖、ph染色體。結(jié)果：慢性期有效率36.0%，ph染色體陰轉(zhuǎn)率18.8%（2/14）。加速期有效率25.0%，ph染色體陰轉(zhuǎn)率0%（0/2）。急變期有效率22.2%，ph染色體陰轉(zhuǎn)率20%（1/5）。結(jié)論：As2O3治療慢性粒細(xì)胞白血病慢性期療效與傳統(tǒng)治療無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，而加速期和急變期的療效較單純化療好。As2O3的不良反應(yīng)少。[關(guān)鍵詞] 三氧化二砷；白血病；粒細(xì)胞；慢性；治療；不良反應(yīng)Clinical observation of the combination of Arsenic Trioxide and Cytarabine for the treatment of chronic myeloid leukemia.Guan Meihua,Huang Miaoer,Zhong Zhuo,Zhong Guorong,Wang Fei,Ma Yonghua(Department of Hematology,The Centre People Hospital of Zhan-jiang,Zhan-jiang Guangdong 524037)[Abstract] AIM: To observe the effects and side effects of Arsenic Trioxide in the treatment of chronic myeloid leukemia. METHODS:Thirty-eight chronic myeloid leukemia patients were the study group, twenty-five of them are in the chronic phase, four of them are in accelerate phase, nine of them are in crisis phase, which are treated with Arsenic Trioxide or combined with Cytarabine. Then assay the blood, bone marrow,liver and renal function,electrocardiograph,ph chronosoneperiodically. RESULTS: The rate of the improvement is 36% and the rate of ph chromosome turned negative is 18.8% in the treatment with Arsenic Trioxide for the patients of chronic myeloid leukemia in chronic phase, the rate of the improvement is 25% and ph chromosome turned negative is 0% in the accelerate phase, the rate of the improvement is 22.2% and ph chromosome turned negative is 20% in the crisis phase. CONCLUSION: The therapy effects of Arsenic Trioxide have no superiority to the tradition chemotherapy in the chronic phase, but it was better than therapied by chemotherapy alone in the accelerate phase and crisis phase, the Arsenic Trioxide has less side effects than the traditional combination of chemotharepy.[Key words] Arsenic trioxide; leukemia; myeloid; chronic; treatment; side effects慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）是一種克隆性骨髓增殖性疾病，其多能造血干細(xì)胞呈惡性增生，一般經(jīng)2—4年進(jìn)入加速期乃至急變期，此時(shí)對(duì)傳統(tǒng)的治療效果極差，死亡率很高。到目前為止，異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）是根治的唯一方法，但干細(xì)胞來(lái)源的困難限制了它的應(yīng)用，近幾年應(yīng)用格列衛(wèi)（STI-571）也取得了良好的效果，而價(jià)格的昂貴使它無(wú)法廣泛使用。三氧化二砷（As2O3）不僅在治療早幼粒細(xì)胞白血病中取得了令人矚目的效果，而且在治療其他惡性疾病中也起到一定的作用。我科從2000年開(kāi)始應(yīng)用As2O3治療CML38例，現(xiàn)報(bào)道如下。1 資料與方法1.1 臨床資料38例患者中，男29例，女9例，年齡14-68歲，平均35.6歲。其中慢性期25例，加速期4例，急變期9例。所有患者診斷參照張之南主編《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》。慢性期有16例行ph染色體檢查，14例為陽(yáng)性，2例陰性，2例加速期檢查為陽(yáng)性，5例急變期檢查均為陽(yáng)性。其余病例根據(jù)臨床表現(xiàn)，血象及骨髓象確診。1.2 治療方法慢性期：0.1%As2O310ml加入5%葡萄糖500ml靜脈滴注，持續(xù)4~6小時(shí)，每天一次，共28天，白細(xì)胞>20×109/L加用羥基脲，休息7~14天行下一療程，共觀察5療程。加速期：As2O3用法同上，未用干擾素者加用干擾素300萬(wàn)，每周3次，曾用干擾素超過(guò)半年者加用阿糖胞苷100~200mg.d-1，7~10天，共觀察3療程。急變期：As2O3延長(zhǎng)至42天，加用阿糖胞苷200~300mg.d-1，5~7天，共觀察3療程。1.3 觀察指標(biāo)慢性期用As2O3期間每周復(fù)查血常規(guī)，每2周復(fù)查肝、腎功能，心電圖，記錄臨床癥狀消長(zhǎng)，脾臟大小，治療前骨髓形態(tài)學(xué)檢查，治療后每2月復(fù)查1次，病情變化隨時(shí)檢查，有條件者治療前后檢查ph染色體。加速期及急變期每周查血常規(guī)2~3次，每周復(fù)查肝、腎功能，心電圖，記錄臨床癥狀消長(zhǎng)，脾臟大小，治療前骨髓形態(tài)學(xué)檢查，每次治療后復(fù)查1次，病情變化隨時(shí)檢查，有條件者治療前后檢查ph染色體。2個(gè)療程病情進(jìn)展者退出觀察。應(yīng)用As2O3同時(shí)加用護(hù)肝藥，如還原型谷胱苷肽1.8mg靜脈滴注，每天一次。若GPT大于正常2倍，減少As2O3用量，大于3倍考慮停藥，待肝功能恢復(fù)再用。中性粒細(xì)胞（ANC）低于0.3×109/L時(shí)應(yīng)用G-CSF，ANC高于0.7×109/L時(shí)停用，血紅蛋白小于60g/L輸注紅細(xì)胞，血小板低于20×109/L時(shí)輸注血小板懸液。2 結(jié)果2.1 療效慢性期25例，3例獲得完全緩解（CR）,6例部分緩解（PR）,有效率為36.0%，1例第一療程有效，8例第二療程有效。ph染色體陰轉(zhuǎn)率18.8%（2/14）。加速期4例，兩療程后1例獲得完全緩解，余3例共用三療程均未緩解，有效率為25.0%。ph染色體陰轉(zhuǎn)率0%（0/2）。急變期9例，一療程完全緩解1例，兩療程部分緩解1例，余7例三療程未緩解，有效率為22.2%。ph染色體陰轉(zhuǎn)率20%（1/5）。2.2 血液學(xué)毒性白細(xì)胞最低0.5—1.1×109/L，中位數(shù)0.8×109/L，血小板最低7—35×109/L，中位數(shù)12.5×109/L，血紅蛋白最低降至36—50g/L，中位數(shù)42g/L。停藥后10—16天骨髓造血功能開(kāi)始恢復(fù)。ANC升至1.0×109/L的時(shí)間為10—15天，血小板升至30×109/L的時(shí)間為11—16天。對(duì)出凝血功能的影響：治療前后檢測(cè)PT、APTT、FIB、D2－聚體、SFMC（可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物）均無(wú)顯著差異。2.3 非血液學(xué)毒性10例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)肝功能損害，多為輕度谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高：45-110U.L-1,最高一例為520U.L-1,三例膽紅素輕度升高18-46mmol.L-1,肝功能損害多發(fā)生在治療后7-20天，經(jīng)護(hù)肝治療后均可恢復(fù)正常，無(wú)需停藥。２例腎功輕度損害:尿常規(guī)蛋白（＋），BUN20-24mmol.L-1,Cr150-177mmol.L-1。５例出現(xiàn)心電圖異常，分別表現(xiàn)為一過(guò)性心動(dòng)過(guò)速及Q-T延長(zhǎng)。６例出現(xiàn)不同程度的顏面肢端浮腫，應(yīng)用利尿劑消失。消化道反應(yīng)較輕，只有納差和腹脹。3 討論慢性粒細(xì)胞性白血病作為一種克隆性骨髓增殖性疾病，其多能造血干細(xì)胞呈惡性增殖，一般經(jīng)2-4年的慢性期，即進(jìn)入加速期乃至急變期，這時(shí)病程較少超過(guò)6個(gè)月。在藥物治療方面，多年的臨床經(jīng)驗(yàn)均提示無(wú)論是羥基脲、馬利蘭或者是干擾素均不能有效地阻止病情進(jìn)展，近年研發(fā)的新藥格列衛(wèi)作為一種酪氨酸酶抑制劑有其良好的前景，但由于價(jià)格、來(lái)源途徑等原因未能廣泛應(yīng)用。而As2O3通過(guò)誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制能使無(wú)論是初發(fā)或復(fù)發(fā)的急性早幼粒細(xì)胞白血病獲得良好的緩解率和長(zhǎng)生存率，并在治療其它血液病如多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征或?qū)嶓w瘤如肝癌、淋巴瘤亦體現(xiàn)一定的優(yōu)勢(shì)。砷劑在上兩個(gè)世紀(jì)已有用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病，由于工藝、劑量及用藥時(shí)間等原因，出現(xiàn)較嚴(yán)重的毒副作用，限制了它的繼續(xù)應(yīng)用[1]。目前諸多前期及臨床研究提示，砷劑是通過(guò)多種機(jī)制起作用。首先As2O3可能一方面通過(guò)誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，另一方面抑制白血病細(xì)胞血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的形成來(lái)阻斷白血病細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，從而抑制血管生成[2]。其次，As2O3能夠部分下調(diào)CML細(xì)胞的bcr/abl融合蛋白和STATI蛋白，從而抑制bcr/abl融合蛋白的蛋白酪氨酸激酶（PTK）的活性，而bcr/abl融合蛋白和PTK活性的升高是導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的直接原因[3、4]。As2O3還可以對(duì)CML細(xì)胞的增殖產(chǎn)生明顯的抑制作用，其主要是通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生G2/M期時(shí)相阻滯所致。腫瘤細(xì)胞在化療藥物導(dǎo)致DNA損傷后依靠周期阻滯機(jī)制，在延長(zhǎng)的周期時(shí)相轉(zhuǎn)換點(diǎn)獲得了足夠時(shí)間來(lái)恢復(fù)其DNA損傷，從而逃避了發(fā)生凋亡的命運(yùn)并成為臨床腫瘤耐藥發(fā)生的機(jī)制之一[5]。As2O3可能作為一種去細(xì)胞周期阻滯藥物解除了白血病細(xì)胞的周期阻滯機(jī)制后,明顯增加了白血病細(xì)胞在DNA損傷后的凋亡發(fā)生率。但CML細(xì)胞對(duì)As2O3誘導(dǎo)凋亡的反應(yīng)性較低，可能與G2/M期阻滯后DNA損傷的修復(fù)有關(guān)，其周期阻滯機(jī)制可能比APL細(xì)胞更完善，更好地逃避了凋亡的命運(yùn)，故其療效不及APL，若能進(jìn)一步研究As2O3誘導(dǎo)CML細(xì)胞G2/M期阻滯的機(jī)制，并找到解除其周期阻滯的方法，則可望提高As2O3治療CML的療效。我們的觀察表明：應(yīng)用As2O3治療CML慢性期暫未顯示其優(yōu)于羥基脲及干擾素，但觀察的時(shí)間未夠長(zhǎng)。配合化療對(duì)加速期和急變期優(yōu)于既往的單純化療，CR率分別為25%及22.2%，且由于沒(méi)有骨髓抑制，避免了聯(lián)合化療造成的嚴(yán)重感染和出血，患者容易接受，更有較高的藥效經(jīng)濟(jì)學(xué)，但其長(zhǎng)期療效有待進(jìn)一步觀察。As2O3副作用較少，輕度的肝功能損害經(jīng)常規(guī)的護(hù)肝治療很快恢復(fù)，心、腎損害也是可逆的，其血液學(xué)的毒性更少，幾乎無(wú)骨髓抑制。參考文獻(xiàn)1 Y.L.kwong O. 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