鶴崗市人民醫(yī)院

23問搞定川崎病-專業(yè)版 2015-11-20 和睦家孔令凱 兒科醫(yī)師專業(yè)資料庫 本文的受眾是具有死磕精神的兒科醫(yī)生和家長。本文的目標(biāo)是看完后，你就是小專家。 導(dǎo)讀： 最近，隨著冬季的到來，寶寶發(fā)熱多了起來。有的孩子幾天就好了，然而有一部分寶寶總是高熱不退，煩躁不安，眼睛紅紅，全身花斑，抗生素也用啦，孩子就是不見好。去醫(yī)院一查，醫(yī)生說是得了川崎病了，得住院，需要使用丙球和阿司匹林治療，還得查超聲明確是否有冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。媽媽一聽就哭啦，是我耽誤孩子了嗎？心臟病能治療好嗎？先不用著急，咱們就按照爸媽擔(dān)心的順序，一一道來： 目錄 1.這是什么??？ 2這不是日本人得的病嗎，和咱們有嗎關(guān)系？ 3.什么，會(huì)引起心臟病，嚴(yán)重嗎？ 4.為什么會(huì)導(dǎo)致冠脈擴(kuò)張啊，是我耽誤孩子了嗎？ 5.能治療好嗎？ 6.治療后還會(huì)復(fù)發(fā)嗎？ 7.既然不治療也能好，為什么還要治療？ 8.醫(yī)生，一定要給我們查全啊。 9.我們孩子的這個(gè)病屬于重的嗎？ 10.這個(gè)病會(huì)留后遺癥？ 11.得治療多久??？ 12.怎么治療?。?13.為什么要用丙球啊，那可是血液制品??？ 14.為什么沖了丙球啦，孩子還是不好？ 15.還要用阿司匹林，這不是孩子禁用藥嗎？ 16.阿司匹林用這么久，行嗎？ 17.以后得經(jīng)常來醫(yī)院復(fù)查嗎？ 18.為什么得這個(gè)病??？ 19.什么時(shí)候考慮這個(gè)?。?20.孩子癥狀沒有怎么多，怎么也診斷川崎病啦？ 21.家里還有寶寶，這個(gè)病會(huì)傳染嗎？會(huì)傳染給大人嗎？ 22.那怎么預(yù)防該病的發(fā)生呢？ 23.孩子病了，我得注意些什么呢？ 1.這是什么??？ 一聽這病，感覺像是日本名字。Bingo，這個(gè)川崎就是一位日本醫(yī)生—川崎富作。該病是由他發(fā)現(xiàn)并制定的規(guī)范，所以以他的名字命名。下面咱們看下定義： 川崎病（Kawasaki disease，KD），又叫皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS），是一種以全身性中/小動(dòng)脈炎性疾病為主要病理改變的，急性發(fā)熱出疹性，自限性疾病。主要表現(xiàn)為發(fā)熱，皮疹，粘膜疹，結(jié)膜充血和頸淋巴結(jié)非化膿性腫大，如不治療，20%會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈損傷，從而引起冠脈擴(kuò)張和冠狀動(dòng)脈瘤形成，是目前美國/日本兒童后天性心臟病的最常見原因，多在5歲之內(nèi)（免疫系統(tǒng)尚未成熟）發(fā)病，男多于女（1.5:1）。 哈，多么精確的定義，對，這是我根據(jù)課本以及各種參考資料，精心總結(jié)的，贊一下。 解釋： ●皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，這個(gè)命名暴露了該病的臨床表現(xiàn)：皮膚上有皮疹；粘膜（眼睛/嘴唇屬于粘膜）會(huì)發(fā)紅、充血；頸部淋巴結(jié)會(huì)腫大。 ●這病是一種血管炎癥，全身的血管都有可能出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，所以，才會(huì)出現(xiàn)全身的皮疹，粘膜紅腫。 ●該病主要作用于中/小動(dòng)脈，尤其是冠狀動(dòng)脈，所以會(huì)導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，甚至形成冠狀動(dòng)脈瘤，心肌梗死，導(dǎo)致冠脈破裂，危機(jī)生命，這就是為什么咱們積極治療這個(gè)病的原因。 ●該病是炎癥，就是身體發(fā)炎啦，所以孩子會(huì)發(fā)熱。 ●該病還是自限性的，就是不治療，自己也能好，這里的自己好，只是沒有外在的表現(xiàn)啦，例如不發(fā)熱啦，皮疹沒啦，但是可能會(huì)出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈脈擴(kuò)張，比例為1/5呢，所以，還得積極治療。 ●頸淋巴結(jié)非化膿性腫大，注意是非化膿性的，說明什么？說明可以不用抗生素啊，當(dāng)然，合并細(xì)菌感染的另說。 ●為什么多在5歲之內(nèi)發(fā)病呢？因?yàn)楹⒆拥拿庖呦到y(tǒng)在逐漸發(fā)育中，到6歲左右才逐漸成熟，所以，5歲以內(nèi)的孩子容易得病。該病的還多在6個(gè)月以上發(fā)病，為什么呢？因?yàn)樯?個(gè)月內(nèi)，媽媽通過胎盤傳給的寶寶的抗體還有呢。 ●男孩多于女孩。哈，這個(gè)不好解釋，只能說男孩金貴，不好養(yǎng)啊，很多感染性疾病，例如化膿性腦膜炎、彎曲菌腸炎等，一看發(fā)病率，都是男孩多于女孩的。 2.這不是日本人得的病嗎，和咱們有嗎關(guān)系？ 這個(gè)疾病確實(shí)是在日本發(fā)現(xiàn)的，也確實(shí)是日本發(fā)病率全球最高，但是這個(gè)病不是日本人專屬的，全球兒童都會(huì)發(fā)病： ●日本，5歲以下兒童每年的川崎病發(fā)病率約為215/10萬，意味著，每100名日本兒童中約有1名在5歲以前患川崎病。 ●中國，發(fā)病率約為50/10萬，約為日本的1/5。 ●美國的發(fā)病率約為20/10萬，其中亞裔的川崎病年發(fā)病率最高(30/10萬)，而高加索后裔的發(fā)病率最低(12/10萬)。 由上可以看出，川崎病和地域、人種有關(guān)，中國和日本人同屬亞洲人，都是黃色人種，所以，國內(nèi)的發(fā)病率也不低。 3.什么，會(huì)引起心臟病，嚴(yán)重嗎？ 是的，川崎病會(huì)導(dǎo)致心臟病，最常見的是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或者冠狀動(dòng)脈瘤，兩者的區(qū)別就是擴(kuò)張的大小區(qū)別。 ●冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張：冠狀動(dòng)脈局限或彌漫性擴(kuò)張，超過臨近正常節(jié)段的1.5倍，或者直徑小于8mm。 ●冠狀動(dòng)脈瘤：冠狀動(dòng)脈局限性擴(kuò)張，超過臨近正常節(jié)段的2.0倍，或者直徑大于等于8mm。 ●目前國內(nèi)外指南中，冠脈擴(kuò)張和冠脈瘤區(qū)分不是很清晰，評價(jià)其嚴(yán)重程度多使用直徑大小，例如小于等于4mm為輕度，4-7mm為中度，大于8mm為重度。 冠脈擴(kuò)張或者冠脈瘤時(shí)，不僅僅是局部血管擴(kuò)張這么簡單，還會(huì)因?yàn)檠仔约?xì)胞浸潤導(dǎo)致血管水腫、肉芽增生，從而使冠脈內(nèi)徑變窄、血流減慢、出現(xiàn)血栓，導(dǎo)致冠脈供給心臟的血液減少，導(dǎo)致心肌梗死。 這個(gè)問題嚴(yán)重嗎？大多數(shù)孩子即使出現(xiàn)了冠脈擴(kuò)張，也不會(huì)有臨床表現(xiàn)；但極少部分孩子會(huì)因?yàn)楣诿}瘤破裂或者心肌梗死出現(xiàn)心源性休克甚至猝死，所以，這個(gè)問題還是很嚴(yán)重的。 4.為什么會(huì)導(dǎo)致冠脈擴(kuò)張啊，是我耽誤孩子了嗎？ 如果及時(shí)發(fā)現(xiàn)、診斷了該疾病，按照正規(guī)的方法治療，即使出現(xiàn)了冠脈擴(kuò)張，那病情和家長無關(guān)，因?yàn)椴皇撬械暮⒆又委熀蠖加行?；如果治療不及時(shí)，出現(xiàn)了冠脈瘤，那可能還真是您耽誤啦，因?yàn)橹委熀?，孩子的冠脈瘤的發(fā)病率是顯著下降的。 下面是原因： ●幾乎所有的川崎病患兒都均存在一定程度的冠狀動(dòng)脈受累，即使是在剛開始發(fā)病的時(shí)候，即使是接受了及時(shí)正確的治療。 ●冠脈擴(kuò)張，是可以恢復(fù)的，可以是一點(diǎn)癥狀都沒有的，不影響生活，不像是冠脈瘤，像個(gè)炸彈似的。 ●一發(fā)病就出現(xiàn)冠脈瘤的也有，但是非常少，多是病情逐漸加重導(dǎo)致的。 ●靜脈注射免疫球蛋白治療，雖然不能完全避免，但可以顯著的降低動(dòng)脈瘤的發(fā)生率和死亡率。 ●以下患兒因?yàn)楣跔顒?dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，需要積極治療： ◆.年齡一歲以下。嬰兒，特別是六個(gè)月以下，有動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)最高，即使是及時(shí)丙種球蛋白治療。 ◆.年齡大于九歲。可能和九歲以上的孩子，川崎病較少導(dǎo)致診斷延遲，使用丙球治療延遲有關(guān)。 ◆.男性。一個(gè)字，嬌貴，命苦。 ◆.長時(shí)間持續(xù)發(fā)熱，大于等于14天。提示炎癥重啊。 ◆.初始IVIG治療效果不好，表現(xiàn)為持續(xù)性和復(fù)發(fā)性發(fā)燒。提示炎癥重啊。 ◆.血清鈉濃度低于135mmol/L。血鈉降低，提示炎癥嚴(yán)重：1.腎血管炎癥，導(dǎo)致鈉重吸收減少；2.胃腸道炎癥導(dǎo)致鈉攝入減少，嘔吐使其丟失增多。 ◆.血細(xì)胞比容小于35%。提示炎癥重啊。 ◆.白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于12*10^9/L。提示炎癥重啊。 ●為什么會(huì)導(dǎo)致冠脈擴(kuò)張呢？因?yàn)槭茄艿难装Y啊，炎癥時(shí)血管肯定會(huì)擴(kuò)張啊，其冠脈損傷分為以下4步： ◆.第一期：1-9天（這就是為什么10天內(nèi)要用丙球的原因），特點(diǎn)是小動(dòng)脈周圍急性炎癥變化，冠狀動(dòng)脈分支血管壁上的小營養(yǎng)動(dòng)脈受到侵犯，炎性細(xì)胞浸潤，但未及全層。（1周左右的初步炎癥反應(yīng)，呵呵） ◆. 第二期：為期10-21天（2-3周），冠狀動(dòng)脈主要分支中等大小動(dòng)脈全層血管炎，可形成血栓和動(dòng)脈瘤。（2-3周的完全的炎癥反應(yīng)—血管全層都浸潤了，第1期1周就搞定了，最后一層比較難搞，得2-3周。呵呵，加上第1期的1周，第2期到發(fā)病1月左右結(jié)束。發(fā)病1個(gè)月內(nèi)，隨時(shí)可形成血栓/動(dòng)脈瘤/冠脈擴(kuò)張。這也是為什么第1次心臟超聲后2-3周要復(fù)查的原因，怕出事?。。。。?◆.第三期：為期28-31天（4周左右），炎癥消退修復(fù)期，血栓和肉芽形成，纖維組織增生，冠脈部分或完全阻塞（該期炎癥基本消退，進(jìn)入修復(fù)期，持續(xù)1月左右，纖維增生，形成肉芽，內(nèi)皮未完全修復(fù)，仍可形成血栓，前3期加起來就2月了，這是為什么阿司匹林要用2個(gè)月的原因，防止血栓形成?。。。?！，這也是為什么發(fā)病6-8周要再次復(fù)查心臟超聲的原因，因?yàn)?個(gè)月時(shí)，心臟還在修復(fù)中，還會(huì)出現(xiàn)血栓和阻塞）。 ◆.第四期：可長達(dá)數(shù)年，病變逐漸愈合，心肌疤痕形成，阻塞的動(dòng)脈可再通。 5.能治療好嗎？ 是否能治療的好，取決于心臟冠脈是否能治愈，因?yàn)槠渌憩F(xiàn)，例如發(fā)熱、皮疹等，不治療自己也會(huì)好。 ●發(fā)病期間沒有冠脈擴(kuò)張并且復(fù)診也沒有冠脈擴(kuò)張的，不用擔(dān)心啦，完全治愈啦。 ●有冠脈擴(kuò)張的，如果內(nèi)徑擴(kuò)張小于8mm，尤其是小于6mm的，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張多會(huì)自行消失，超聲結(jié)果完全正常（外觀正常），但是其血管的反應(yīng)性并沒有完全恢復(fù)，例如會(huì)遺留管壁增厚和彈性減弱等功能異常。為什么呢？因?yàn)楣诿}的恢復(fù)就是一個(gè)炎癥好轉(zhuǎn)的過程，是通過纖維內(nèi)膜增生、鈣化恢復(fù)的。這個(gè)時(shí)候不代表沒有危險(xiǎn)了，所以需要終生隨診。 ●大的動(dòng)脈瘤，直徑大于等于8mm的，常常不能完全消失，會(huì)導(dǎo)致血栓形成或管腔狹窄，從而使得心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較高，比例高達(dá)1/3。 6.治療后還會(huì)復(fù)發(fā)嗎？ ●首先什么是復(fù)發(fā)？在前次發(fā)病已經(jīng)完全恢復(fù)后(通常在至少2個(gè)月后)，又出現(xiàn)符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)作成為復(fù)發(fā)，如果上次還沒治療好，又出現(xiàn)發(fā)熱啦，皮疹啦，那是沒治療好呢，那不叫復(fù)發(fā)。 ●其次，川崎病的復(fù)發(fā)率較低，約為2%。 ●再次，什么孩子容易復(fù)發(fā)呢？上次發(fā)病有心臟后遺癥的，3歲以下兒童容易復(fù)發(fā)。 ●最后，什么時(shí)候復(fù)發(fā)？最常見于首次川崎病發(fā)作后的12個(gè)月內(nèi)。 7.既然不治療也能好，為什么還要治療？ ●所謂的一種自限性疾病，不治也好的意思是外在表現(xiàn)沒有啦，就是發(fā)熱、皮疹、粘膜/結(jié)膜炎持續(xù)個(gè)12日左右會(huì)消失，但是其冠脈損傷還在繼續(xù)呢。 ●如果僅僅由皮疹、發(fā)熱，那不怕，關(guān)鍵是冠脈損傷可能會(huì)導(dǎo)致心肌梗死、猝死啊，敢不治療嗎？ ●如果即使治療也沒有效果，那咱們也不麻煩啦，關(guān)鍵是很有效啊，能顯著降低冠脈瘤和死亡率啊，哈，積極治療吧。 8.醫(yī)生，一定要給我們查全啊 這是一定的，因?yàn)榇ㄆ椴∮形：?，所以大家誰也不會(huì)忽視的，常見的檢查有以下： 01.血液檢查： ●因?yàn)槭茄装Y，所以，白細(xì)胞作為抗炎的戰(zhàn)士，會(huì)升高。作為炎癥的反應(yīng)物，C反應(yīng)蛋白（CRP），血沉（ESR）會(huì)升高。另外要注意鐵蛋白的量，如果其大幅升高，超過5000ng/mL，要考慮巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome, MAS)。 ●血小板多在發(fā)病1周后升高，其升高的程度（大于1000*10^9/L）和冠狀動(dòng)脈病變的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。為什么血小板升高，這么記憶：炎癥反應(yīng)的后續(xù)，因?yàn)檠装Y會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮破壞，這是就需要更多的血小板來保證血管內(nèi)皮功能正常，預(yù)防出血?。?！ ●輕-中度正細(xì)胞性貧血，可能是炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的炎性介質(zhì)使單核巨噬細(xì)胞活化，巨噬細(xì)胞吞噬能力增強(qiáng)，使紅細(xì)胞在脾、肝臟破壞過多；免疫機(jī)制導(dǎo)致的自身免疫性溶血有關(guān)。 ●部分患兒出現(xiàn)低鈉血癥(血清鈉

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì)有機(jī)硝酸酯（organic nitrates，簡稱：硝酸酯）是現(xiàn)代使用最為廣泛的抗心肌缺血藥物，盡管臨床應(yīng)用已長達(dá)百余年，但目前仍存在適應(yīng)證掌握不嚴(yán)格、用藥方法不正確、劑型選擇不合理以及對耐藥性重視程度不夠等問題。為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)硝酸酯在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)組織國內(nèi)專家參考外相關(guān)資料結(jié)合我國臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)反復(fù)討論共同制定此共識。硝酸酯的藥理學(xué)特性一、作用機(jī)制硝酸酯是非內(nèi)皮依賴性的血管擴(kuò)張劑，無論內(nèi)皮細(xì)胞功和結(jié)構(gòu)是否正常，均可發(fā)揮明確的血管平滑肌舒張效應(yīng)。硝酸酯進(jìn)入血管平滑肌細(xì)胞后，通過釋放一氧化氮(NO)刺激鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)濃度增加，降低細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。硝酸酯的血管舒張應(yīng)呈劑量依賴性，隨著劑量遞增，依次擴(kuò)張靜脈血管、大中動(dòng)脈和阻力小動(dòng)脈。硝酸酯的主要作用機(jī)制：(1)降低心肌氧耗量：擴(kuò)張靜脈血管，減少回心血量，使心臟前負(fù)荷和室壁張力下降；擴(kuò)張外周阻力小動(dòng)脈，使動(dòng)脈血壓和心臟后負(fù)荷下降，兩者均可降低心肌氧耗量。(2)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和側(cè)支循環(huán)血管，使冠動(dòng)脈血流重新分布，增加缺血區(qū)域尤其是心內(nèi)膜下的血液供應(yīng)。在臨床常用劑量范圍內(nèi)，不引起微動(dòng)脈擴(kuò)張，可避免‘冠狀動(dòng)脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生。(3)降低肺血管床壓力和肺細(xì)血管鍥壓，增加左心衰竭患者的每搏輸出量和心輸出量，改善心功能。(4)抗血小板聚集、抗栓、抗增殖、改善冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能和主動(dòng)脈順應(yīng)性、降低主動(dòng)脈收縮壓等機(jī)，亦可能在硝酸酯的抗缺血和改善心功能等作用中發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。二、硝酸酯的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)目前臨床常用的硝酸酯包括：短效的硝酸甘油(nitroglycerin)和長效的硝酸異山梨酯（亦稱二硝酸異山梨酯，isosorbide dinitrate）以及5-單硝酸異山梨酯（isosorbide 5-mononitrate）等，硝酸甘油主要用于終止缺血發(fā)作，而后兩者主要用于預(yù)防缺血發(fā)生，其藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)區(qū)別顯著。1．硝酸甘油：硝酸甘油是硝酸酯的代表藥物，易從口腔黏膜、胃腸道和皮膚吸收，有舌下含片、靜脈、口腔噴劑和透皮貼片等多種劑型。舌下含服吸收迅速完全，生物利用度可達(dá)80%，2-3 min起效，5 min達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)20-30min，半衰期僅為數(shù)分鐘。若口服給藥，肝臟的首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度不足10%。硝酸甘油在肝臟被迅速代謝兩個(gè)幾乎沒有活性的中間產(chǎn)物1，2-二硝酸甘油和1，3—二硝酸甘油，經(jīng)腎臟排出，血液透析清除率低。硝酸甘油含片有效期較短，須避光保存于密閉的棕色小玻璃瓶中，每3個(gè)月更換一瓶新藥。如舌下黏膜明顯干燥需水或鹽水濕潤，否則含化無效。含服時(shí)應(yīng)盡可能取坐位，以免加重低血壓反應(yīng)。對心絞痛發(fā)作頻繁者，可在用力大便或勞動(dòng)前5 ~10 min預(yù)防性含服。硝酸甘油注射液需用5%的葡萄糖注射液或生理鹽水稀釋混勻后靜脈滴注，不得直接靜脈注射，且不能與其他藥物混合。由于普通的聚氯乙烯輸液器可大量吸附硝酸甘油溶液，使藥物濃度損失達(dá)40%-50%，因而應(yīng)選用玻璃瓶或其他非吸附型的特殊輸液器，否則需明顯增大藥物劑量。靜脈給藥時(shí)需避光。靜脈滴注硝酸甘油具有起效和清除代謝迅速的特點(diǎn)，因此劑量易于控制和調(diào)整，加之直接進(jìn)入血液循環(huán)，避免了肝臟首過清除效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)，在急性心肌缺血發(fā)作、心力衰竭和肺水腫等治療中占據(jù)重要地位，但大量或連續(xù)使用可導(dǎo)致耐藥，因而需小劑量、間斷給藥。停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量，以免因驟然停藥而導(dǎo)致心絞痛反跳等不良后果。藥物過量而導(dǎo)致低血壓時(shí)，首先減量或停藥，同時(shí)抬高雙下肢，增加靜脈回流，必要時(shí)可補(bǔ)充血容量和（或）加用α-腎上腺素受體激動(dòng)劑等。2．硝酸異山梨酯：硝酸異山梨酯的常用劑型包括口服平片、緩釋片、舌下含片以及靜脈制劑等?？诜胀耆闻K的首過清除效應(yīng)明顯，生物利用度為20%~25%，平片15~40 min起效，作用持續(xù)2~6 h；緩釋片約60 min起效，作用可持續(xù)12 h。舌下含服生物利用度約60%，3~5 min起效，15 min達(dá)最大效應(yīng)，作用持續(xù)1~2 h。硝酸異山梨酯母藥分子的半衰期約1 h，活性弱，主要的藥理學(xué)作用源于肝臟活性代謝產(chǎn)物5-單硝酸異山梨酯，半衰期4~5 h，而另一個(gè)代謝產(chǎn)物2-單硝酸異山梨酯幾乎無臨床作用。代謝產(chǎn)物經(jīng)腎臟排出，不能經(jīng)血液透析清除。其靜脈注射、舌下含服和口服的半衰期分別為20 min、1h和4h。3．5-單硝酸異山梨酯： 是較新一代的硝酸酯藥物，臨床的合理劑型有口服平片和緩釋劑型，在胃腸道吸收完全，無肝臟首過清除效應(yīng)，生物利用度接近l00％。母藥無需經(jīng)肝臟代謝而直接發(fā)揮藥理學(xué)作用，平片30～60 min起效，作用持續(xù)3～6 h，緩釋片60～90 min起效，作用可持續(xù)約12 h，半衰期為4—5 h。在肝臟經(jīng)脫硝基代謝為無活性產(chǎn)物，主要經(jīng)腎臟排出，其次為膽汁排泄。肝病患者無藥物蓄積現(xiàn)象，腎功能受損對本藥清除亦無影響，可由血液透析清除。 由于5-單硝酸異山梨酯口服制劑無肝臟首過清除效應(yīng)，而靜脈滴注的起效、達(dá)峰和達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間亦明顯延遲于同等劑量的口服制劑，彈丸式靜脈推注雖可明顯加快起效時(shí)間，但可造成血液動(dòng)力學(xué)的急劇變化和難以預(yù)計(jì)的后期藥物蓄積效應(yīng)，因此5-單硝酸異山梨酯靜脈劑型缺乏合理性，應(yīng)予以摒棄。歐美國家亦無該劑型用于臨床。緩釋5-單硝酸異山梨酯1次/d給藥，可提供l0～12 h的硝酸酯低濃度期，既可避免耐藥性的發(fā)生，又可預(yù)防反跳性心絞痛，適宜于長期治療。 硝酸酯在心血管疾病中的應(yīng)用建議一、冠心病 1．急性冠狀動(dòng)脈綜合征：硝酸酯在急性ST段抬高型、非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定性心絞痛中的使用原則和方法近似。對無禁忌證的急性缺血患者應(yīng)立即舌下含服硝酸甘油0．3～0．6 mg，每5 min重復(fù)l次，總量不超過1．5 mg。在最初24～48 h內(nèi)，若患者存在進(jìn)行性缺血、高血壓和肺水腫可靜脈滴注硝酸甘油，非吸附性輸液器起始劑量5～10 μg／min(普通聚氯乙烯輸液器25μg／min)，每3～5 min以5—10 μg／min遞增劑量，劑量上限一般不超過200μg／min。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。若缺血癥狀或體征無減輕逐漸遞增劑量至如下血壓效應(yīng)，既往血壓正常者收縮壓不應(yīng)降至110 mmHg (1 mmHg=0．133 kPa)以下，高血壓患者，平均動(dòng)脈壓的下降幅度不應(yīng)超過25％。連續(xù)靜脈滴注24 h可產(chǎn)生耐藥，臨床若需長時(shí)間用藥，應(yīng)小劑量間斷給藥，缺血一旦緩解，即應(yīng)逐漸減量，并向非耐藥劑型的口服藥過渡。在應(yīng)用硝酸酯抗缺血治療的同時(shí)，應(yīng)盡可能加用改善預(yù)后的β受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)。當(dāng)出現(xiàn)血壓下降等限制上述藥物合用的情況時(shí)，應(yīng)首先停用硝酸酯，為β受體阻滯劑和(或)ACEI的使用提供空間。 在溶栓未成為急性心肌梗死常規(guī)治療前，匯總了2042例受試者的10個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35％。而超過70 000例樣本量的GISSI-3和ISIS-4兩項(xiàng)大規(guī)模臨床研究結(jié)果顯示，在溶栓的基礎(chǔ)上，加用硝酸酯沒有進(jìn)一步顯著降低急性心肌梗死的病死率。但由于這兩項(xiàng)研究院前和對照組中硝酸酯使用比率高達(dá)60．O％，因此研究結(jié)果受到質(zhì)疑。而樣本量超過80 000例的22個(gè)急性心肌梗死的臨床試驗(yàn)匯總分析顯示，對照組病死率為7．7％，硝酸酯組7．4％，因此，在溶栓的基礎(chǔ)上加用硝酸酯，可進(jìn)一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000例患者可減少3～4例死亡，加之其抗缺血、改善心功能等作用明確，因此硝酸酯仍是目前急性心肌梗死抗缺血治療不可或缺的藥物之一。 硝酸酯還可首選用于緩解冠狀動(dòng)脈痙攣引起的變異型心絞痛，亦可使約半數(shù)的X綜合征心絞痛患者的胸痛癥狀緩解。 2．慢性穩(wěn)定性心絞痛：慢性穩(wěn)定性心絞痛缺血急性發(fā)作時(shí)應(yīng)首選硝酸甘油終止發(fā)作。而在長期抗缺血治療時(shí)，應(yīng)選用β受體阻滯劑，硝酸酯或鈣通道阻滯劑。臨床實(shí)踐中，抗心絞痛治療常采用聯(lián)合用藥。β受體阻滯劑與硝酸酯聯(lián)合可相互取長補(bǔ)短。硝酸酯降低血壓和心臟后負(fù)荷后，可反射性增加交感活性，使心肌收縮力增強(qiáng)、心率增快，削弱其降低心肌耗氧量的作用，而β受體阻滯劑可抵消這一不良反應(yīng)；β受體阻滯劑通過抑制心肌收縮力、減慢心室率等，可顯著降低心肌做功和耗氧量，但心率減慢，伴隨舒張期延長，回心血量增加，使左心室舒張末期容積和室壁張力增加，部分抵消了其降低心肌氧耗的作用，硝酸酯擴(kuò)張靜脈血管，使回心血量減少，可克服β受體阻滯劑的這一不利因素。因此，兩者合用較單獨(dú)使用其中的任何一種可發(fā)揮更大的抗缺血效應(yīng)。 3．無癥狀性心肌缺血：無癥狀性心肌缺血(silent myocardial ischemia，SMI)，亦稱隱匿性心肌缺血，是指患者存在明確的缺血客觀依據(jù)而無相應(yīng)的臨床癥狀，其廣泛存在于各類冠心病中，研究表明，80％～l00％的心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血，因此，有典型心絞痛癥狀的心肌缺血僅是臨床缺血事件的一小部分，大部分缺血事件均是隱匿性的，尤以老年、糖尿病、女性和合并心力衰竭時(shí)多見。大量研究證明，頻繁發(fā)作的一過性缺血(大部分為隱匿性)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征近期和遠(yuǎn)期不良預(yù)后的一個(gè)顯著獨(dú)立預(yù)測因素，可使死亡、心肌再梗死和再次血管重建術(shù)的危險(xiǎn)增加3～5倍。因而，在臨床實(shí)踐中，尤其針對高?；颊咧贫ㄔ\斷和治療策略時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)考慮是否存在缺血的客觀依據(jù)而非臨床癥狀以及已有的背景治療，例如即使患者已實(shí)施了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)等，只要心肌缺血存在，無論是有癥狀的，還是隱匿性的，都應(yīng)使用β受體阻滯劑、硝酸酯／鈣通道阻滯劑等進(jìn)行長期的抗缺血治療。表1列出了用于抗心肌缺血治療的常用硝酸酯藥物及劑量。 預(yù)防和控制缺血發(fā)作是各類冠心病治療的重要目標(biāo)，硝酸酯是其中的重要組成部分，與改善生活方式，積極控制危險(xiǎn)因素，合并使用抗血小板藥、他汀、β受體阻滯劑和ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等藥物，以及在高?；颊咧袑?shí)施血管重建手術(shù)等綜合措施聯(lián)合應(yīng)用，可顯著改善冠心病患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。 4．在PCI手術(shù)中的應(yīng)用：在實(shí)施冠狀動(dòng)脈造影或PCI手術(shù)過程中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油可迅速緩解手術(shù)中的冠狀動(dòng)脈痙攣，減輕由此導(dǎo)致的心肌缺血。此種方法還可用于鑒別冠狀動(dòng)脈狹窄的性質(zhì)，冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油后若狹窄迅速明顯減輕或消失，說明狹窄是由導(dǎo)管尖端刺激等引起的冠狀動(dòng)脈痙攣所致，若狹窄更加嚴(yán)重，提示其為動(dòng)脈粥樣硬化病變所致，因?yàn)橄跛岣视蛿U(kuò)張了正常冠狀動(dòng)脈段后，使原有狹窄顯得更加嚴(yán)重。冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油的常用劑量為200μg／次。若冠狀動(dòng)脈痙攣持續(xù)存在，可以5～200 μg／min的劑量靜脈滴注硝酸甘油。 二、心力衰竭1．急性心力衰竭：靜脈滴注硝酸甘油主要通過擴(kuò)張靜脈血管，降低心臟前負(fù)荷而迅速減輕肺淤血，是治療急性心力衰竭廣泛使用的血管擴(kuò)張藥物之一，尤其適宜于合并高血壓、冠狀動(dòng)脈缺血和重度二尖瓣關(guān)閉不全者。常以l0～20 μg／min作為起始劑量，最高可增至200 μg／min。亦可靜脈滴注硝酸異山梨酯，起始劑量1 mg／h，最高劑量10 mg／h。用藥過程中需持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓和心率等。 2．慢性心力衰竭：在β受體阻滯劑、ACEl或ARB及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息或活動(dòng)時(shí)的呼吸困難癥狀，改善運(yùn)動(dòng)耐量。硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時(shí)反復(fù)發(fā)作的心肌缺血。硝酸酯亦可減輕左心室射血分?jǐn)?shù)正常的心功能不全患者的呼吸困難等癥狀。 三、高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓 靜脈滴注硝酸甘油是指南推薦的為數(shù)不多的治療高血壓危象的靜脈制劑之一，從5 μg／min起始，用藥過程中持續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測血壓，避免使血壓急劇過度下降，逐漸遞增劑量，上限一般為l00μg／min，尤其適用于冠狀動(dòng)脈缺血伴高血壓危象者。靜脈滴注硝酸甘油亦常用于圍手術(shù)期的急性高血壓治療，尤其是實(shí)施冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者。 硝酸酯的耐藥性、發(fā)生機(jī)制和預(yù)防方法一、定義、分類和發(fā)生機(jī)制 硝酸酯的耐藥性(tolerance)是指連續(xù)使用硝酸酯后血液動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)的迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象?？煞譃榧傩阅退?pseudotolerance)、真性耐藥亦稱血管性耐藥(vascular tolerance)以及交叉性耐藥(cross．tolerance)三類。假性耐藥發(fā)生于短期(1 d)連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)等神經(jīng)激素的反向調(diào)節(jié)和血管容量增加有關(guān)。血管性耐藥最為普遍，發(fā)生于長期(3 d以上)連續(xù)使用后引起血管結(jié)構(gòu)和功能的改變，交叉性耐藥是指使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其他硝酸酯或N0供體性血管擴(kuò)張劑及內(nèi)源性N0等的作用，后兩者發(fā)生機(jī)制相似，可能與血管內(nèi)過氧化物生成過多以及生物活似轉(zhuǎn)化過程異常等有關(guān)，如巰基耗竭可導(dǎo)致硝酸酯在血管內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化異常而導(dǎo)致耐藥。 硝酸酯的耐藥現(xiàn)象是困擾其臨床使用的最主要問題。任何劑型的硝酸酯使用不正確均可導(dǎo)致耐藥，如連續(xù)24 h靜脈滴注硝酸甘油，或不撤除透皮貼劑，未以非耐藥方式口服幾個(gè)劑量的硝酸異山梨酯或5一單硝酸異山梨酯等。早在1888年這一現(xiàn)象即被報(bào)告，隨著硝酸酯的廣泛應(yīng)用，這一問題日益突出，但確切機(jī)制目前仍未明確。 硝酸酯一旦發(fā)生耐藥不僅影響臨床療效，而且可能加劇內(nèi)皮功能損害，對預(yù)后產(chǎn)生不利影響，因此長期使用硝酸酯時(shí)必須采用非耐藥方法。 由于擔(dān)心患者夜間出現(xiàn)心肌缺血發(fā)作，在臨床實(shí)踐中有些醫(yī)生采用早晨予患者長效的緩釋5-單硝酸異山梨酯，傍晚再加作用時(shí)間較短的消心痛等硝酸異山梨酯藥物的做法反而可加劇硝酸酯的耐藥性，應(yīng)予以避免。 二、預(yù)防耐藥性的常用方法 硝酸酯耐藥現(xiàn)象呈劑量和時(shí)間依賴，以及短時(shí)間內(nèi)易于恢復(fù)等特點(diǎn)。克服耐藥性常采用如下偏心給藥方法：(1)小劑量、間斷使用靜脈滴注硝酸甘油及硝酸異山梨酯，每天提供8～12 h的無藥期。(2)每天使用l2 h硝酸甘油透皮貼劑后及時(shí)撤除。(3)偏心方法口服硝酸酯，保證8～12 h的無硝酸酯濃度期(nitrate free interval)或低硝酸酯濃度期(nitrate low interval)，給藥方法可參考表2。上述方法療效確切，在臨床中使用最為廣泛。 有研究表明，巰基供體類藥物、β受體阻滯劑、他汀、ACEl或ARB以及肼苯噠嗪等藥物可能對預(yù)防硝酸酯的耐藥性有益，同時(shí)其又多是改善冠心病和心力衰竭預(yù)后的重要藥物，因此提倡合并使用。在無硝酸酯覆蓋的時(shí)段可加用β受體阻滯劑，鈣通道阻滯劑等預(yù)防心絞痛和血管反跳效應(yīng)，心絞痛一旦發(fā)作可臨時(shí)舌下含服硝酸甘油等予以終止。 表2避免硝酸酯耐藥性的偏心給藥方法藥物名稱 給藥方法硝酸甘油靜脈滴注 連續(xù)靜滴l0～12 h后停藥，空出l0～12 h的無藥期透皮貼片 貼敷l0～12 h后撤除，空出l0～12 h的無藥期硝酸異山梨酯靜脈滴注 連續(xù)靜滴l0～12 h后停藥，空出l0～12 h的無藥期口服平片 每天3次給藥，每次間隔5 h或每天4次給藥，每次給藥間隔4 h口服緩釋制劑 每天2次給藥，每次間隔7～8 h5-單硝酸異山梨酯口服平片 每天2次給藥間隔7～8 h口服緩釋制劑 每天l次給藥硝酸酯的不良反應(yīng)(1)頭痛：是硝酸酯最常見的不良反應(yīng)，呈劑量和時(shí)間依賴性，如將初始劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率，大部分患者服藥l～2周后頭痛可自行消失。阿司匹林亦可使之有效緩解。頭痛的消失并不意味著抗心肌缺血效應(yīng)的減弱或缺失。(2)面部潮紅。(3)心率加快。(4)低血壓：可伴隨出現(xiàn)頭暈、惡心等。(5)舌下含服硝酸甘油可引起口臭。(6)少見皮疹。(7)長期大劑量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。硝酸酯的禁忌證 (1)對硝酸酯過敏。(2)急性下壁伴右室心肌梗死。(3)收縮壓

心絞痛是由于病人的冠狀動(dòng)脈供血不足，使其心肌出現(xiàn)急劇的、暫時(shí)的缺血、缺氧所引起的臨床綜合征，其表現(xiàn)為病人在勞累或情緒激動(dòng)時(shí)出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，這種疼痛一般可持續(xù)數(shù)分鐘，在病人休息或服用硝酸甘油(或速效救心丸等)后，即可緩解或消失。用于緩解心絞痛的“硝酸甘油”、“速效救心丸”或“消心痛”等藥物，通常被病人稱為“救心藥”。但如果病人對“救心藥”使用不當(dāng)，就難以發(fā)揮其急救的作用。 為了便于病人正確掌握使用“救心藥”的方法，專家編了一首共24個(gè)字的歌訣，即：藥物要“新”，防止“上癮”，先嚼后含，講究姿勢，事不過三，藥不離身。 藥物要“新” 藥物要“新”是指病人隨身攜帶的“救心藥”要及時(shí)更換，不能失效。一般“救心藥”的有效期是一年。一時(shí)發(fā)現(xiàn)這些藥物變軟、變粘、變色或破碎時(shí)，應(yīng)立即更換，以免在急救時(shí)無效而影響治療。防止“救心藥”失效最簡單的方法是，病人可每2～3個(gè)月內(nèi)檢查一次“救心藥”，若將其放在舌下含服后無昔日特有的“麻辣感、燒灼感、透心感”或“苦辣味”，則說明藥物已失效，應(yīng)及時(shí)更換。 防止“上癮” 防止“上癮”是指病人服用“救心藥”要防止成癮。若病人在突然停用某種“救心藥”(或改用別的藥物)以后的24小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)小腿肌肉酸脹、抽動(dòng)，即表明該病人對此種“救心藥”已上癮。病人若要防止對某種“救心藥”上癮，可采用兩種急救藥交替使用的方法。對于已經(jīng)“上癮”的藥物，病人可以采取緩慢停藥的方法加以戒斷。先嚼后含 “先嚼后含”是指病人在使用“救心藥”時(shí)應(yīng)采取先嚼碎藥片，再將之放于舌下含服的辦法。這樣，可以加快舌下粘膜對藥物的吸收，從而使“救心藥”能夠高濃度地迅速到達(dá)心臟。這種方法比普通的服藥方法見效快，療效好。 講究姿勢 “講究姿勢”是指病人在服“救心藥”時(shí)要取坐姿。因?yàn)?，如果病人站著服“救心藥”，其頭部位置較高，常常會(huì)因?yàn)橹苌硌軘U(kuò)張而導(dǎo)致腦供血不足，引起暈厥;如果病人躺著服藥，由于心臟的位置較低，體內(nèi)大量的血液會(huì)回流到心臟，反而加重心臟的負(fù)擔(dān)，使病人的心絞痛癥狀不易緩解。 事不過三 “事不過三”是指病人在出現(xiàn)心絞痛的癥狀后，反復(fù)服用“救心藥”不應(yīng)超過三次。在“救心藥”有效的情況下，病人在服藥數(shù)分鐘后，疼痛癥狀即可緩解。若病人在服“救心藥”后，其疼痛得不到緩解，則應(yīng)在5～10分鐘后再服一次。病人在如此重復(fù)服藥2～3次后，其疼痛仍不能緩解，就要考慮其患的不是心絞痛，而是心肌梗死或其他病癥，應(yīng)立即去醫(yī)院診治。因此，“事不過三”應(yīng)是常用“救心藥”者的座右銘。 藥不離身 “藥不離身”是指病人應(yīng)隨身攜帶“救心藥”。白天，病人應(yīng)把“救心藥”固定放置在掏取方便的衣袋里(以內(nèi)側(cè)上衣袋為佳);晚上，病人睡覺時(shí)，應(yīng)把“救心藥”放在枕側(cè)易取之處，以便在急用時(shí)伸手可得。