甘肅省腫瘤醫(yī)院

以下文章來源于醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院袁芃醫(yī)生，作者袁芃醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院袁芃醫(yī)生.本文概述本文將詳細介紹乳腺癌21，28，70，50，BRCA等常用基因檢測的適應癥，臨床意義，適用人群等，最后形成簡要表格對比總結。乳腺癌是一類個性鮮明的腫瘤，不同患者腫瘤細胞的生物學行為差異顯著，對治療的反應也大相徑庭，非常強調個體化治療，多基因檢測的出現(xiàn)是乳腺癌個體化治療的里程碑。以往的治療大多依據(jù)臨床病理因素，如病友們熟知的年齡、月經狀況、淋巴結狀況、腫瘤病理類型、腫瘤大小、分期、分級、免疫組化及分子分型等，但這些經驗在準確預測乳腺癌復發(fā)風險上仍然存在一定不足，篩選出不需要輔助化療的低風險人群，也難以顯示乳腺癌是否具有遺傳性，及其對鉑類藥物和PARP抑制劑的敏感性?；驒z測技術的出現(xiàn)正在逐步解決上述問題，目前主要有以下幾種基因檢測技術：21基因檢測、70基因檢測、50基因檢測、28基因檢測及BCRA基因檢測，其中21基因檢測和BRCA基因檢測已廣泛進入臨床實踐。21、70、50及28基因檢測均屬于多基因檢測，就是通過檢測與乳腺癌有關的基因評估復發(fā)風險并指導術后輔助治療。 01.乳腺癌21基因 Breast cancer 21 gene 乳腺癌21基因檢測的對象是ER/PR陽性、HER2陰性、淋巴結陰性的早期乳腺癌患者，通過檢測腫瘤組織中21個特異性基因的表達水平，計算出一個復發(fā)風險評分(Recurrences core，RS)來評估腫瘤患者的復發(fā)風險。其中“有利”基因的高表達將導致一個較低的RS值，而“不利”基因的高表達將導致一個較高的RS值，RS的范圍在0-100之間。根據(jù)復發(fā)分數(shù)可分為低風險患者（RS<18）、中風險患者（18≤RS≤30）和高風險患者（RS>31）。（注意這三組的具體截斷值尚未獲得統(tǒng)一，需結合具體報告分析）(1)低風險患者的10年遠期復發(fā)風險低，化療獲益不顯著。(2)高風險患者的10年遠期復發(fā)風險高，化療獲益顯著。(3)中風險患者的化療的獲益尚不確定。隨后設計的基于21基因檢測的TAILORx前瞻性臨床研究重點關注了中風險的乳腺癌患者。研究發(fā)現(xiàn)低風險患者單獨內分泌治療即可，高風險患者應給予內分泌聯(lián)合化療方案，中風險患者單獨使用內分泌治療并不比內分泌聯(lián)合化療的療效差，研究進一步分析發(fā)現(xiàn)對于年齡＞50歲中風險患者以及36%的年齡≤50歲患者，輔助化療可能是多余的。 02.乳腺癌70基因 Breast cancer 70 gene 70基因檢測的對象是ER/PR陽性、HER2陰性、淋巴結陰性或1-3枚陽性的早期乳腺癌患者，該方法通過腫瘤組織中70個乳腺癌相關基因，進行預后評估，推測患者在化療中的獲益程度。70基因檢測的結果只有低危和高危兩種結果，更加方便界定患者和作出治療決策。高?；颊邚幕熤蝎@益較多，應予以化療，而低危患者從化療中獲益較少，可免于化療。70基因檢測的優(yōu)勢在于可以鑒別出臨床病理因素風險較高的但仍可免于化療的部分患者，所需檢測費用比21基因檢測低。局限性在于不能判斷具體化療藥物的敏感性，臨床研究證據(jù)不如21基因檢測充分。 03.乳腺癌50基因 Breast cancer 50 gene 50基因檢測在設計之初用于乳腺癌分型，后發(fā)展用于復發(fā)風險評估。該技術主要用于評估絕經后ER/PR陽性，HER2陰性乳腺癌患者在內分泌治療后的復發(fā)風險，但尚不能識別患者在輔助化療中的獲益程度。該技術通過測量腫瘤組織中與乳腺癌相關的50個基因，計算0-100的復發(fā)風險分數(shù):(1)在無淋巴結轉移的患者中：RS≤40稱為低風險、41≤RS≤60稱為中風險、61≤RS稱為高風險。(2)在有淋巴結轉移的患者中：RS≤40 稱為低風險、 41≤RS 稱為高風險。 04.乳腺癌28基因 Breast cancer 28 gene 28基因檢測是我國臺灣自主研發(fā)的，針對亞洲ER/PR陽性HER2陰性早期乳腺癌患者的多基因檢測技術，該技術檢測了腫瘤組織中與乳腺癌相關的28個基因，同時考慮了腫瘤的大小、年齡、淋巴結狀態(tài)、病理分級、有無脈管癌栓等臨床指標進行綜合的檢測分析，最后得出患者復發(fā)風險。它的優(yōu)勢在于涵蓋亞洲人群，能夠評估患者遠處轉移風險及局部復發(fā)風險，為決策輔助化療及放療提供重要參考，這是其他基因檢測所不具備的功能。 05.乳腺癌BRCA基因 BRCA gene in breast cancer BRCA基因檢測則主要用于評估乳腺癌是否具有遺傳性及其對鉑類藥物和PARP抑制劑的敏感性。5%-10%的乳腺癌患者具有明確的遺傳基因突變，最常見的與遺傳性乳腺癌相關的基因是BRCA基因。BRCA基因位于人類的17號染色體上，BRCA基因是評估乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌和其他相關癌癥發(fā)病風險的重要生物標志物，也是影響患者個體化治療方案選擇的生物標志物。BRCA基因檢測可以使用手術或穿刺獲得的腫瘤樣本，或者血液、 唾液、 口腔拭子等樣本。問:BRCA基因突變檢測有什么意義嗎？1 指導治療方案制定：BRCA基因突變患者往往對鉑類、蒽環(huán)類更敏感，可以從PARP抑制劑中獲益。2 遺傳篩查：BRCA基因突變者患乳腺癌和卵巢癌等遺傳性腫瘤風險大大增加。3 預后指導：BRCA基因胚系突變患者對側乳腺癌復發(fā)風險增加約4倍。 END我們對乳腺癌的認識在過去20余年有了長足的發(fā)展，從過去簡單的乳腺部位的惡性腫瘤，到根據(jù)乳腺癌細胞蛋白表達不同將其分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型、三陰性乳腺癌，再到根據(jù)21、28、50、70及BRCA基因檢測結果預測預后，指導治療，個體化治療極大的改善了乳腺癌患者的預后。相信隨著各類組學檢測技術的發(fā)展和相關證據(jù)的累積，基因檢測在乳腺癌診斷與治療中會發(fā)揮更加重要的作用。

Part 1 什么是HER2陽性乳腺癌？ HER2陽性乳腺癌:1、HER2是指人類表皮生長因子受體，是一種蛋白。HER2陽性乳腺癌，其特點就是癌細胞表面過量表達HER2蛋白，經常比普通細胞高幾十倍，甚至幾百倍。這種類型的患者占了乳腺癌整體的25%左右。2、HER2存在癌細胞的表面，可以向細胞核傳遞信號，從而促進癌細胞的增殖。癌細胞越來越多，乳腺癌就會越來越嚴重，甚至轉移。用通俗的話來說，HER2就像癌細胞的復制加速器。3、雖然HER2乳腺癌患者的病情較為兇險，但抗HER2的靶向治療能夠使HER2陽性患者預后水平接近HER2陰性患者，提高患者的生存機會，所以：所有乳腺癌患者都應盡早進行HER2檢測，確定HER2狀態(tài)醫(yī)生，那明確了HER2狀態(tài)之后有什么用呢？當然有用，需要根據(jù)你的HER2表達狀態(tài)，淋巴結以及激素受體情況制定下一步的治療方案也就是說即使術后病理顯示HER2是陽性，但是淋巴結轉移情況不一樣的話治療方案也不同是嗎？是的，根據(jù)Aphinity研究,Her2陽性合并激素受體陰性和/或淋巴結陽性（轉移）時，會增加早期乳腺癌患者的復發(fā)轉移風險。所以此類早期乳腺癌患者需要在之前單靶治療的基礎升級治療方案，也就是雙靶治療。那什么是雙靶治療呢？對于早期乳腺癌患者，單靶和雙靶治療效果有什么不一樣嗎？Part 2HER2陽性早期乳腺癌如何進行靶向治療？“單靶-曲妥珠單抗如何發(fā)揮療效？”1、HER家族有四種受體，除了HER2之外，還有HER1,HER3,HER4。2、1989年著名科學家Dannis J Slamon研發(fā)出第一個抗HER2靶向藥物：曲妥珠單抗，即赫赫有名的赫賽汀。曲妥珠單抗通過阻止HER2+HER2形成“同源二聚體”，從而阻止癌細胞增殖信號的傳遞，達到抑制癌細胞復制的目的，從而發(fā)揮療效。針對HER2陽性早期乳腺癌乳腺癌，目前一年的靶向藥物曲妥珠單抗（赫賽汀）治療為標準治療?！扒字閱慰鼓芊裰斡蠬ER2陽性早期乳腺癌患者？”曲妥珠單抗（赫賽?。┲委熜Ч诲e，但并不是所有早期HER2陽性乳腺癌患者都能通過單靶治療方案治愈。（WHO對癌癥治愈的定義：治療后10年無病生存）對于早期HER2陽性乳腺癌患者而言，約25%會在10年內會出現(xiàn)復發(fā)和轉移。特別是淋巴結陽性（淋巴結轉移）或激素受體陰性（ER和PR陰性）的患者，有超過30%會出現(xiàn)復發(fā)和轉移。麻煩的是，一旦復發(fā)，就變成了晚期乳腺癌，無法再治愈。醫(yī)生，淋巴結陽性意味者什么?淋巴結是免疫系統(tǒng)的一部分，淋巴結陽性（N+）意味著癌癥已經擴散到一個或多個淋巴結?！笆裁丛驅е铝薍ER2陽性乳腺癌的復發(fā)轉移？”1、導致乳腺癌的復發(fā)轉移的原因很多且尚未完全明確。但是，經研究發(fā)現(xiàn)因為一些癌細胞在主要的HER2自身信號通路被抑制后，會啟用其他信號通路。2、HER1、HER2、HER3、HER4屬于HER家族成員，來自一個蛋白家族。其中HER2是控制癌細胞生長通路的關鍵，當赫賽汀阻斷了HER2+HER2形成“同源二聚體”信號通路后，癌細胞仍可啟用HER3等其他HER家族成員與HER2進行“異源二聚體”配對，提供癌細胞的生長信號通路，其中HER2+HER3的組合會形成最強信號傳導通路。3、發(fā)現(xiàn)這個原理后，科學家意識到：如要提高療效，就得同時抑制HER2+HER2形成“同源二聚體”以及HER2與其他HER家族形成“異源二聚體”。然而， 赫赫有名的赫賽汀僅對形成HER2+HER2有抑制作用，而對“異源二聚體”的形成無可奈何。//所以帕捷特（Perjeta,帕妥珠單抗）應運而生！//“雙靶-帕妥珠單抗和曲妥珠單抗的聯(lián)用是如何發(fā)揮作用的呢？”如視頻顯示，HER家族有4兄弟，HER1、HER2、HER3、HER4，HER2可以和家族任何成員結合，但這個結合是不好的，會促進癌細胞增值分裂，赫賽?。ㄇ字閱慰梗种艸ER2和HER2的結合，從而抑制腫瘤細胞生長，那HER2和其他成員結合怎么辦呢？帕捷特會抑制和其他成員的結合，從而抑制腫瘤生長，帕妥珠-曲妥珠聯(lián)合用藥，從源頭阻斷信號通路傳導，抑制腫瘤細胞生長1+1>2。2017年發(fā)表在頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的APHNITY研究顯示應用帕托珠單抗+曲妥珠單抗+化療進行輔助治療，與僅曲妥珠單抗+化療相比，使淋巴結轉移患者或激素受體陰性患者復發(fā)風險進一步降低25%，增加治愈機會。對于HER2陽性早期乳腺癌，具有高復發(fā)風險患者（HER2陽性,淋巴結陽性或者激素受體陰性）建議使用帕妥珠單抗-曲妥珠單抗聯(lián)合的輔助治療方案，以進一步降低風險。“雙靶：曲妥珠單抗+帕托珠單抗聯(lián)合用藥安全嗎？”Neosphere、Aphinity、CLEOPATRA等大型臨床研究提示，雙靶治療方案安全性良好。在毒副作用中，腹瀉的發(fā)生率可能更為多見，但可以通過藥物治療后得到有效控制，而心臟毒副作用相比于單靶治療并無明顯增加，患者用藥期間應每三個月復查一次心臟彩超。因此，綜合來看，曲妥珠聯(lián)合帕妥珠單抗的雙靶治療是相當安全的。

浙大一院乳腺中心以下文章來源于若初健康，作者余科達教授(復旦大學腫瘤醫(yī)院)本文概要1、乳腺癌患者術后能否接種新冠疫苗？2、術后放化療期間能否接種？3、早期乳腺癌患者，術后多久可接種？ 4、接種新冠疫苗會不會引起乳腺癌復發(fā)轉移？5、內分泌治療期間能否接種？6、術后抗HER2靶向治療（曲妥/帕妥單抗）期間能否接種？7、復發(fā)轉移性乳腺癌且治療期間能不能接種？8、疫苗選擇國內的還是國外的?9、選擇哪個廠家的新冠疫苗產品？10 、疫苗注射到哪一側手臂為宜？ 最近很多患者在反復咨詢我新冠疫苗接種相關問題，為此我查詢了相關證據(jù)和文獻，予以解答。回答未必絕對正確，但盡量做到有依據(jù)、有出處、有道理、有引文。以下內容，非指南規(guī)范，僅供參考。Q1：乳腺癌患者能否接種新冠疫苗？ 需具體情況，具體分析。在術前1周、剛剛手術后、制定術后治療方案前、化療期間，都暫停接種。具體接種時間詳見后面相關問題的回答。若是乳腺良性疾病手術后，則不受限制，只要術后身體恢復（如一個月），即可正常接種。 Q2：術后放化療期間能否接種？ 不建議接種新冠疫苗，也不建議接種所有疫苗。疫苗要發(fā)揮作用，必須依賴淋巴細胞介導的免疫反應。但化療藥具有血液和骨髓毒性，會殺滅包含T/B淋巴細胞在內的白細胞，抑制免疫應答過程。若在化療期間接種疫苗，不僅免疫反應弱，誘導抗體能力低下[1]，而且接種后的過敏反應也會和化療副反應相混淆。 Q3：早期乳腺癌患者，術后多久可接種？ 時機上因人而異，沒有絕對界定。 情況一：僅接受手術（含內分泌治療），未接受放化療。此類患者的免疫系統(tǒng)未受抑制，一般術后3個月身體恢復即可接種。 情況二：接受放化療者，建議放化療結束6個月后接種。有研究顯示[2]，化療結束6個月左右，體內T細胞、B細胞、NK細胞等免疫效應細胞逐漸恢復到正常，不僅能免疫應答，也具有免疫屏障作用。此時注射疫苗，不僅能產生充分而高效的抗體，也能保護患者免于減毒疫苗的毒害效應。 情況三：有些專家認為乳腺癌術后2-3年才能接種，主要是基于2-3年后復發(fā)高峰逐漸下降的考慮。但我認為，只要免疫功能恢復即可接種。等待太久，反而給新冠病毒趁虛而入的機會。研究顯示[3]，腫瘤患者患新冠肺炎后的死亡率大大提高，因此及時合理地接種疫苗是必要的。Q4：接種新冠疫苗會不會引起乳腺癌復發(fā)轉移？ 沒有任何證據(jù)表明兩者有相關性。Q5：內分泌治療期間能否接種？ 當前乳腺癌內分泌治療時長5~10年?；煏е略陆浳蓙y，內分泌失衡，但大部分年輕患者的月經在化療后6個月恢復[4]，代表著女性內分泌系統(tǒng)重建穩(wěn)態(tài)。 同時，研究證實：使用內分泌藥物不會影響新冠疫苗接種效果[5]，故只要是化療后6個月以上的內分泌治療期間，均可接種疫苗。若個別患者因內分泌治療引起機能下降，情緒失常，失眠嚴重，代謝紊亂，可考慮內分泌狀態(tài)穩(wěn)定后接種。 Q6：術后抗HER2靶向治療（曲妥/帕妥單抗）期間能否接種？ 原則上可以，但可能降低接種效果。因為單抗類藥物是外源性抗體，發(fā)揮治療作用時會耗用體內相關免疫細胞和蛋白。研究證實[5]，使用單抗類藥物的患者接種疫苗后，誘導出的保護性抗體的平均濃度偏低。因此，若處于新冠爆發(fā)流行性階段，抗HER2治療期間可緊急接種；若是一般情況，建議抗HER2治療結束后接種。Q7：復發(fā)轉移乳腺癌且治療期間不能接種？ 晚期復發(fā)轉移性乳腺癌患者，往往會接受長期的化療、或靶向治療聯(lián)合化療、或包含CDK4/6抑制劑的內分泌治療，這些藥物具有不同程度的血液學毒性，可能抑制機體對新冠疫苗的免疫應答[6]。不僅如此，晚期患者機能偏弱，免疫功能低下，接種減毒疫苗甚至會導致病毒感染。因此，原則上不建議對晚期患者接種疫苗。但在病情非常穩(wěn)定的情況下，按醫(yī)生個體化建議實施。 Q8：疫苗選擇國內的還是國外的? 一方面，國外疫苗產品可及性差，現(xiàn)實中很難獲得；另一方面，國內疫苗從療效到安全性都得到了驗證，已在國內大規(guī)模推廣，故國內疫苗安全可靠。 Q9：選擇哪個廠家的新冠疫苗產品？ 國內上市的疫苗，都經過嚴謹?shù)呐R床試驗驗證[7-10]，因此原則上都沒問題。不同產品之間，缺乏頭對頭比較，故很難確認何者更好。一般打一針的是腺病毒載體疫苗，打兩針的是滅活病毒疫苗。對乳腺癌患者，優(yōu)先推薦滅活疫苗，安全性可能更高。 Q10：疫苗注射到哪一側手臂為宜？ 建議注射到健側上臂。因為患側（往往接受過腋淋巴結清掃）局部注射易引起淋巴管炎；不僅如此，疫苗誘導的免疫反應可能導致注射側的腋下和鎖骨區(qū)淋巴結腫大[11]，會與腫瘤轉移性淋巴結腫大混淆，給醫(yī)生和患者帶來困擾。 參考文獻：[1]Rev Infect Dis. 1985;7:613-8[2]Blood. 1997;90:3789-98[3]Lancet. 2020;395:1907-18[4]J Natl Cancer Inst. 2003;95:1833-46[5]Cancer Cell. 2021; doi:10.1016/j.ccell.2021.06.009[6]Breast J. 2021;27:359-362[7]Lancet Infect Dis. 2021;21:803-12[8]JAMA. 2020;324:951-60[9]Lancet Infect Dis. 2020;21:39-51[10]Lancet Infect Dis. 2020;21:181-92[11]Acad Radiol. 2021; doi:10.1016/j.acra.2021.06.003