感染病科

端木潛 何峰 王智勝 吳志春 劉皖生 【摘要】目的 分析原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis， PBC）的臨床特征，旨在提高臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)知能力。方法 對臨床診斷為PBC的患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。 結(jié)果 本組女性占72.0%（18/25），確診時(shí)平均年齡為53.7±17.8歲，確診的平均時(shí)間為45.3±50.2月，主要臨床癥狀為疲乏（56.0%，14/25），皮膚瘙癢（52.0%，13/25）和消瘦（52.0%，13/25）。主要的體征為肝掌（72.0%，18/25），肝臟腫大（52.0%，13/25），脾臟腫大（36.0%，9/25）,黃疸（36.0，9/25）和皮膚色素沉著（32.0，8/25）。大多數(shù)患者血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、堿性磷酸酶（ALP）和總膽汁酸（TBA）明顯升高，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。患者血清IgM92.0%(23/25)升高，100%(25/25)患者抗線粒體抗體（AMA/AMA-M2） 陽性。結(jié)論 診斷PBC需結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查，并需和其他疾病相鑒別，以防止誤診。 【關(guān)鍵詞】肝硬化 膽汁性 抗線粒體抗體Clinical features in 25 patients with PBCDUANMU Qian, HE Feng, WANG Zhisheng,WU Zhichun,LIU Wansheng Department of Infectious diseases, Anqing First People’s Hospital, Anqing 246003, China【Abstract】 Objective To study the features of primary biliary cirrhosis(PBC) in order to facilitale the clinical doctor’s cognition of the disease. Methods Clinical data of 25 patients clinically diagnosed with PBC were reviewed. Results Among the 25 patients, 72.0% (18/25) of the cases were females, the mean age at diagnosis was 53.7±17.8 years, the mean time at diagnosis was 45.3±50.2 months. The frequent symptom were fatigue(56.0%,14/25) ,skin pruritus (52.0%,13/25) and weight-losing (52.0%,13/25). The frequent sign were liver palm (72.0%,18/25), hapatomegly (52.0%,13/25) ,splenomegly (36.0%,9/25) ,jaundice (36.0%,9/25) and skin hyperpigmentation (32.0%，8/25). Serum GGT, ALP and TBA levels were markedly elevated in majority of the patients, whereas ALT and AST levels were mildly elevated. Serum IgM levels were elevated in 92.0%(23/25) patients. SerumAMA/AMA-M2 of all patients was positive. Conclusion The diagnosis of primary biliary cirrhosis requires the combination of clinical manifestations, laboratory tests. It should be distinguished from other diseases and avoided misdiagnosis.【Key Words】 Liver cirrhosis, biliary; Anti-mitochondrial antibody[1]原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）是一種病因不明的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病。以往認(rèn)為本病在我國少見，但近年來隨著我國醫(yī)生對該病認(rèn)識(shí)的提高，以及AMA及其亞型檢查的開展，該病的確診率逐年提高，致使其發(fā)病率有增高趨勢。本文對我院5年來確診的25例PBC的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在提高醫(yī)生對該病的診斷水平。資料與方法一、研究對象 2003年6月至2008年7月期間在我科住院及門診患者25例，符合2000年美國肝病學(xué)會(huì)（AASLD）PBC診斷建議[1]：⑴堿性磷酸酶（ALP）等反映膽汁淤積的生化指標(biāo)升高；⑵超聲和（或）膽管造影檢查示膽管正常；⑶血清抗線粒體抗體（AMA）或AMA-M2亞型陽性；⑷AMA/AMA-M2陰性者，肝穿刺病理檢查符合PBC改變。二、 研究指標(biāo)患者的性別、年齡、病程及免疫學(xué)、臨床癥狀、體征、肝功能，其他生化血液學(xué)檢查指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、ALP、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、白蛋白（Alb）、球蛋白（Glo）、總膽汁酸（TBA）、總膽紅素（TBil）、血清膽固醇（TCho）、白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（Hb）、血小板（Plt）；免疫學(xué)指標(biāo)包括免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM），AMA/AMA-M2、AMA-M4和AMA-M9亞型，抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA），以及食道胃底靜脈。結(jié) 果一、一般資料和臨床表現(xiàn) 本組25例患者中，男性7例（28.0%,7/25），女性18例（72.0%，18/25）。確診時(shí)年齡41~80（53.7±17.8）歲；從發(fā)病或初診至確診時(shí)間為0~240（45.3±50.2)月，平均45個(gè)月，其中一例無癥狀因其他疾病住院時(shí)檢查發(fā)現(xiàn)。最常見的癥狀為疲乏（56.0%，14/25），其次為皮膚瘙癢（52.0%，13/25）和消瘦（52.0，13/25）。主要體征肝掌（72.0%，18/25），肝臟腫大（52.0%，13/25），脾臟輕、中度腫大（36.0%，9/25），黃疸（36.0%，9/25），皮膚色素沉著（32.0%，8/25），腹水（28.0%，7/25），黃色瘤（12.0%，3/25）,蜘蛛痣（8.0%，2/25）。另發(fā)現(xiàn)食道胃底靜脈曲張（32.0%，8/25）。25例中有4例合并2型糖尿病，3例合并干燥綜合征, 2例合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥。二、實(shí)驗(yàn)室檢查 患者確診時(shí)均有不同程度肝功能異常。25例（100%，25/25）血清ALP水平升高，平均值為正常值上限的3.2倍。25例（100%，25/25）GGT升高，平均為正常值上限的10.7倍。ALT和AST多為輕度升高，19例（76.0，19/25）ALT升高，平均為正常值上限的1.8倍；20例（80.0%，20/25）AST升高，平均值為正常值上限的2.0倍。22例（88.0%，22/25）TBA升高，平均為正常值上限8.7倍。13例（52.0%，13/25）TBil升高，多為輕度升高，平均為正常值上限3.8倍。8例（32%，8/25）Alb降低但多為輕度降低。22例（88.0%，22/25）Glo但多為明顯升高。12例（48.0%，12/25）TCho升高。血WBC、Hb及Plt正常或輕度降低。確診時(shí)，25例（100%，25/25）AMA/AMA-M2陽性，7例（28.0%，7/25）AMA-M4陽性。2例AMA-M9（8.0%，2/25）陽性。5例（20.0%，5/25）ANA陽性。3例（12%，3/25）SMA陽性。23例（92%，23/25）IgM升高，而IgG、IgA多正常或輕度升高。三 、胃鏡或胃腸鋇餐 8例（32%，8/25）發(fā)現(xiàn)食道胃底靜脈有不同程度的曲張，其中一例曾有上消化道出血史。四 、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率進(jìn)行描述，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并給出正常參考值范圍。討 論 PBC是一種慢性進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，病因未明，免疫異常和遺傳因素可能和發(fā)病有關(guān)。以往認(rèn)為在我國該病少見或罕見，患者診斷PBC時(shí)往往已發(fā)展至明顯黃疸或發(fā)生肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥。隨著臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識(shí)和關(guān)注的提高，以及臨床上對自身抗體尤其是AMA、AMA-M2檢查的推廣，肝穿刺病理學(xué)檢查的應(yīng)用, 越來越多的PBC患者得到及時(shí)的診斷，近年來我國對該病報(bào)道也不斷增加[2、4、5]。 本組PBC病例以中老年女性為主，男女比例為1：2.6，比國內(nèi)有關(guān)報(bào)導(dǎo)1：3.5~3.8稍高[3、4], 這與本組樣本數(shù)偏少有關(guān)。患者最常見的癥狀依次為疲乏、皮膚瘙癢和消瘦。最常見的體征依次為肝掌、肝臟腫大、脾臟腫大、黃疸、皮膚色素沉著及腹水,黃色瘤和蜘蛛痣較少見,同國內(nèi)有關(guān)報(bào)導(dǎo)類似[3–5]。 本組中所有患者反映膽汁淤積的指標(biāo)GGT和ALP均升高，且GGT升高的幅度較ALP明顯。ALT和AST水平多輕度升高，絕大部分患者TBA明顯升高，52%（13/25）患者TBil升高，提示血清膽汁酸水平升高反映膽汁淤積的敏感性高于膽紅素，血清球蛋白升高比白蛋白的降低更為明顯,近半數(shù)血清TCho升高，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[3–5]。患者的Hb、WBC和Plt多正常或偏低以及患者的脾臟無明顯增大,提示PBC患者多無明顯的脾功能亢進(jìn)。 血清AMA或AMA-M2陽性為PBC最突出的免疫學(xué)指標(biāo)異常，在肝功能正常無癥狀期即可出現(xiàn)，是最重要的早期診斷手段[1]。本組血清AMA和/或AMA-M2陽性率為100%（25/25），稍高于有關(guān)文獻(xiàn)[4、5], 其主要原因可能與兩名臨床表現(xiàn)與生化學(xué)檢查均考慮PBC、但AMA-M2檢查為陰性的患者拒絕做肝臟病理學(xué)檢查而未被納入本組有關(guān)。AMA-M4陽性率為28.0%低于有關(guān)報(bào)道, AMA-M9的陽性率為8.0%與有關(guān)報(bào)道類似[6] 。血清IgM升高比例和幅度較IgA和IgG更明顯，另外ANA和SMA在PBC的診斷亦有輔助價(jià)值。 該組部分患者有明顯的門脈高壓及食道胃底靜脈曲張,定期評估PBC患者的門脈高壓及食道胃底靜脈曲張的程度,采取相應(yīng)措施以延緩或減少該病上消化道大出血的發(fā)生率. 綜上所述，PBC在我國并非罕見疾病，因其為慢性進(jìn)展性疾病，所以早期診斷甚為重要。對原因不明的乏力、皮膚瘙癢、消瘦、肝功能異常尤其是ALP、GGT明顯升高的患者應(yīng)想到PBC的可能，AMA/AMA-M2陽性及肝臟病理檢查有助于PBC的早期診斷，從而早期治療，改善預(yù)后。參考文獻(xiàn)[1] Heathcote EJ. 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有關(guān)乙型肝炎的一些問題問：如果HBsAg陽性母親的e抗原陽性，HBV DNA滴度水平很高，有人建議患者查乳汁中的HBV DNA，如果陽性就不哺乳。這種建議有依據(jù)嗎?答：根據(jù)在中國臺(tái)灣試驗(yàn)，如果新生兒出生12 h之內(nèi)注射了HBIG，又注射了乙型肝炎疫苗，體內(nèi)已經(jīng)產(chǎn)生了乙型肝炎表面抗體，即使母親乳汁里存在HBV，進(jìn)入嬰兒體內(nèi)后表面抗體也可以與之中和，不會(huì)引發(fā)感染，所以仍可以哺乳。當(dāng)前美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)、WHO均建議只要被動(dòng)、主動(dòng)免疫之后，HBsAg陽性的母親仍然可以哺乳。問：懷孕婦女在孕期最后兒個(gè)月內(nèi)每月注射一次HBIG，有無循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，這個(gè)免疫阻斷方法是否值得推廣或者還有更好的辦法?答：目前國際上尚無給孕婦注射免疫球蛋白來預(yù)防母嬰傳播的確切報(bào)道，無較高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但是，阻斷母嬰傳播已經(jīng)有很好的方法，新生兒出生后立即注射免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗聯(lián)合免疫，阻斷效果可以達(dá)到95% ～97% 。當(dāng)前WHO和我國衛(wèi)生部建議里亦未形成推薦意見。給懷孕期婦女用高價(jià)免疫球蛋白的理論依據(jù)是降低孕婦體內(nèi)的HBV DNA，實(shí)際上很難達(dá)到。有研究發(fā)現(xiàn)，孕婦注射3次200 IU 免疫球蛋白后，孕婦與新生兒血清中不能查出免疫球蛋白。此外，對17個(gè)孕婦在注射免疫球蛋白前后檢查HBV DNA水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)變化。所以從這些證據(jù)來看，使用免疫球蛋白阻斷母嬰傳播還沒有充足的依據(jù)。問：接種乙型肝炎疫苗時(shí)，應(yīng)如何考慮接種的疫苗劑量?答：一般而言，劑量越大，效果越好。從現(xiàn)在來看，成人注射10μg疫苗以后的無應(yīng)答(率)較高。當(dāng)前推薦的劑量與國際公認(rèn)的劑量一致，HBsAg陰性母親的新生兒接種5μg重組酵母疫苗，HBsAg陽性母親的新生兒接種10μg重組酵母疫苗，成人接種2Oμg重組酵母疫苗，免疫缺陷者注射4Oμg重組酵母疫苗。問：針對e抗原陽性、HBV DNA 也是陽性的母親，生產(chǎn)過程中應(yīng)該注意什么問題?自然分娩和剖宮產(chǎn)對新生兒感染有多大影響?答：應(yīng)避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時(shí)間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。所以有條件自然分娩的前提下，不主張剖宮產(chǎn)，最好自然分娩，可以減少嬰兒與帶病毒的母血接觸的機(jī)會(huì)。問：表面抗原陰性的成人接種3～5次5μg ～10μg乙型肝炎疫苗無效后，該如何處理?答：成人建議使用2Oμg的重組酵母疫苗，接種三劑。如果仍不能產(chǎn)?？贵w(試劑可靠的前提下)，有兩種解決辦法：第一、再接種 劑2Oμg重組酵母乙型肝炎疫苗；第二、不再接種，此類人群屬于低應(yīng)答或無應(yīng)答者。問：以前曾經(jīng)接種過乙型肝炎疫苗的，現(xiàn)在抗體消失了，可以不接種全程而打1針加強(qiáng)劑量嗎? 如果打1針加強(qiáng)劑量，是否也能有95% 的抗體陽轉(zhuǎn)并提供15年以上的保護(hù)?答：在抗體消失后若要誘導(dǎo)產(chǎn)生高滴度的免疫水平，則建議先接種1劑乙型肝炎疫苗，接種后檢測抗體水平，若產(chǎn)生抗體則無需再接種。若加強(qiáng)1劑后仍無抗體則完整接種3劑。接種1劑或3劑20μg重組酵母乙型肝炎疫苗后，抗體陽轉(zhuǎn)則能提供15年以上的保護(hù)。若不屬于醫(yī)務(wù)人員等高危人群，先前疫苗接種曾產(chǎn)生抗體現(xiàn)在抗體消失者，可以不再加強(qiáng)接種，體內(nèi)存在的免疫記憶在與病原體再次接觸后可以快速誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。問：意外緊急暴露的疫苗接種的具體辦法是怎樣的?答：若暴露者的血清抗-HBs水平< 10 mIU或者不詳，建議立即注射HBIG 200～400 IU，同時(shí)可以在另一手臂注射乙型肝炎疫苗。可以采用0、1、6 三針接種。也可以根據(jù)疫苗的說明書啟動(dòng)快速的意外緊急暴露的接種程序：采取第0、7、21天接種程序，并需要在接種第1劑疫苗后的第12月接種第4劑2O g的重組酵母疫苗。 問：如何界定乙型肝炎高危人群?HBsAg陽性者的家庭成員是否屬于高危人群?大學(xué)宿舍里與HBsAg陽性者長期生活的大學(xué)生是否應(yīng)該界定為高危人群? 答：高危人群是指醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射毒品者等。HBsAg陽性者的家庭人員屬于高危人群。與HBV感染者有密切接觸的人群均屬于高危人群。大學(xué)生宿舍中若有HBV攜帶者，則其他人屬于高危人群。