蘭州大學第一醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾病： 丙肝
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中國丙型肝炎防治指南（2022年版）為了規(guī)范和更新丙型肝炎的預(yù)防、診斷和抗病毒治療，實現(xiàn)世界衛(wèi)生組織提出的“2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生危害”目標，中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會根據(jù)丙型肝炎病毒（hepatitisCvirus，HCV）感染的特點、國內(nèi)外最新的循證醫(yī)學證據(jù)和藥物的可及性，于2019年組織國內(nèi)有關(guān)專家修訂了《丙型肝炎防治指南》。2019年年底以來，丙型肝炎的篩查及管理策略有進一步的更新，越來越多的直接抗病毒藥物（directantiviralagents，DAAs）納入國家基本醫(yī)療保險目錄，藥物價格可及性明顯增加，2022年組織專家對篩查及治療的推薦意見進行再次更新。慢性HCV感染者的抗病毒治療已經(jīng)進入DAAs的泛基因型時代。優(yōu)先推薦無干擾素的泛基因型方案，其在已知主要基因型和主要基因亞型的HCV感染者中都能達到90%以上的持續(xù)病毒學應(yīng)答（sustainedvirologicalresponse，SVR），并且在多個不同臨床特點的人群中方案統(tǒng)一，藥物相互作用較少，除了失代償期肝硬化、DAAs治療失敗等少數(shù)特殊人群以外，也不需要聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）治療，因此，泛基因型方案的應(yīng)用可以減少治療前的檢測和治療中的監(jiān)測，也更加適合于在基層對慢性HCV感染者實施治療和管理。但是，泛基因型方案不是全基因型方案，對于少數(shù)未經(jīng)過DAAs臨床試驗，或者已有的臨床試驗未獲得90%以上SVR的基因亞型和特殊感染者，還需要規(guī)范的臨床試驗來確定合適的治療方案。在今后一段時間內(nèi)，基因型特異性方案仍會推薦用于臨床，主要考慮其在中國的可負擔性優(yōu)于泛基因型方案，以及一些特殊人群（如腎損傷等患者）。優(yōu)先推薦不需要聯(lián)合RBV的DAAs方案，但如果臨床試驗證實需要聯(lián)合RBV方可獲得90%以上的SVR，則應(yīng)參照藥品說明書聯(lián)合RBV，在臨床治療過程中應(yīng)該監(jiān)測RBV的不良反應(yīng)。而且，具有RBV絕對禁忌證的慢性HCV感染者應(yīng)選擇不聯(lián)合RBV的DAAs方案。本指南旨在幫助醫(yī)師在慢性HCV感染者診斷、治療以及健康人群的HCV預(yù)防和篩查中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決丙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)師在面對具體患者時，應(yīng)根據(jù)最新的循證醫(yī)學證據(jù)、自己的專業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可及的醫(yī)療資源，制定全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國內(nèi)外的有關(guān)進展情況，繼續(xù)對本指南進行不斷修訂和完善。本指南中的證據(jù)等級分為A、B、C三個級別，推薦等級分為1和2級別。一、術(shù)語本指南用到的術(shù)語及其定義見表2。二、流行病學和預(yù)防（一）流行病學丙型肝炎呈全球性流行，不同性別、年齡、種族人群均對HCV易感。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，2015年全球有慢性HCV感染者7100萬人，39.9萬人死于HCV感染引起的肝硬化或肝細胞癌（hepatocellularcarcinoma，HCC）。2019年全球有慢性HCV感染者5800萬人，29萬人死于HCV感染引起的肝硬化或HCC，2019年全球新發(fā)感染者約150萬人。2006年，我國結(jié)合全國乙型病毒性肝炎血清流行病學調(diào)查，對剩余的血清標本檢測了抗-HCV抗體，結(jié)果顯示1～59歲人群抗-HCV陽性率為0.43%，在全球范圍內(nèi)屬低流行地區(qū)，由此推算，我國一般人群HCV感染者約560萬，如加上高危人群和高發(fā)地區(qū)的HCV感染者，估計約1000萬例。根據(jù)PolarisObservatoryHCVCollaborators發(fā)表的數(shù)據(jù)，2020年我國估計HCV感染者948.7萬人。HCV基因1b和2a型在我國較為常見，其中以1b型為主，約占56.8%；其次為2型和3型，基因4型和5型非常少見，6型相對較少。在西部和南部地區(qū)，基因1型比例低于全國平均比例，西部地區(qū)基因2型和3型比例高于全國平均比例，南部（包括香港和澳門地區(qū)）和西部地區(qū)基因3型和6型比例高于全國平均比例，特別是在重慶、貴州、四川和云南，基因3型比例超過5%；在基因3型中，基因3b亞型流行率超過基因3a亞型?；旌匣蛐蜕僖姡s2.1%），多為基因1型混合2型。HCV主要經(jīng)血液傳播。我國自1993年對獻血員篩查抗-HCV，2015年開始對抗-HCV陰性獻血員篩查HCVRNA，經(jīng)輸血和血制品傳播已很少發(fā)生。目前就診的患者中，大多有1993年以前接受輸血或單采血漿回輸血細胞的歷史。因此1993年前最主要的傳播途徑包括經(jīng)輸血和血制品、單采血漿回輸血細胞傳播?，F(xiàn)階段的主要傳播途徑為：（1）經(jīng)破損的皮膚和黏膜傳播。包括使用非一次性注射器和針頭、未經(jīng)嚴格消毒的牙科器械、內(nèi)鏡、侵襲性操作和針刺等；共用剃須刀、共用牙刷、修足、文身和穿耳環(huán)孔等也是HCV潛在的經(jīng)血傳播方式；靜脈藥癮共用注射器和不安全注射是目前新發(fā)感染最主要的傳播方式。（2）母嬰傳播?？?HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性約2%，若母親在分娩時HCVRNA陽性，則傳播的危險性可高達4%～7%；合并人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus，HIV）感染時，傳播的危險性增至20%。陰道分娩相比剖宮產(chǎn)并不增加傳播的危險性，HCVRNA高載量可能增加傳播的危險性。（3）經(jīng)性接觸傳播。與HCV感染者性接觸和有多個性伴侶者，感染HCV的危險性較高。同時伴有其他性傳播疾病，特別是感染HIV者，感染HCV的危險性更高。（4）接受HCV陽性的器官移植。擁抱、打噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚破損及其他血液暴露的接觸一般不傳播HCV。發(fā)生HCV意外暴露后，需要立即清洗消毒，并檢測外周血抗-HCV和HCVRNA，如果均為陰性，則在1周后和2周后再次檢測HCVRNA，如果HCVRNA仍然為陰性，基本可以排除感染；如果1周或2周后HCVRNA陽轉(zhuǎn)，可以再過12周觀察是否發(fā)生HCV自發(fā)清除，如果不能自發(fā)清除，HCVRNA仍然陽性，則應(yīng)啟動抗病毒治療。（二）預(yù)防目前，尚無有效的預(yù)防性丙型肝炎疫苗可供使用。丙型肝炎的預(yù)防主要采取以下措施：1.篩查及管理：2.嚴格篩選獻血員：3.預(yù)防醫(yī)源性及破損皮膚黏膜傳播：4.預(yù)防性接觸傳播：對MSM和有多個性伴侶者應(yīng)定期檢查抗-HCV，加強管理。建議HCV感染者使用安全套。對青少年應(yīng)進行正確的性教育。5.預(yù)防母嬰傳播：對HCVRNA陽性的孕婦，應(yīng)避免延遲破膜，盡量縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，避免羊膜腔穿刺，減少新生兒暴露于母血的機會。6.積極治療和管理感染者：只要診斷為HCV感染，不論疾病分期如何，符合抗病毒治療指征的感染者均應(yīng)治療。治療所有HCV感染者可在一定程度上降低傳播風險。推薦意見1：對HCV感染高危風險的人群進行抗體篩查。我國HCV感染流行率超過0.1%，建議進行全員成年人的抗體篩查。持續(xù)存在HCV感染高危風險的人群需定期篩查抗體?？贵w陽性者全覆蓋進行核酸檢測（A1）。三、病原學HCV屬于黃病毒科（flaviviridae）肝炎病毒屬（hepacivirusgenus），其基因組為單股正鏈RNA，由約9.6×103個核苷酸組成。HCV對一般化學消毒劑敏感，甲醛熏蒸等均可滅活HCV；100℃5min或60℃10h、高壓蒸汽等物理方法也可滅活HCV。四、自然史暴露于HCV后1～3周，在外周血可檢測到HCVRNA。急性HCV感染者出現(xiàn)臨床癥狀時，僅50%～70%抗-HCV陽性，3個月后約90%患者抗-HCV陽轉(zhuǎn)。大約45%的急性HCV感染者可自發(fā)清除病毒，多數(shù)發(fā)生于出現(xiàn)癥狀后的12周內(nèi)。病毒血癥持續(xù)6個月仍未清除者為慢性HCV感染，急性丙型肝炎慢性化率為55%～85%。病毒清除后，抗-HCV仍可陽性。HCV感染進展多緩慢，感染20年，肝硬化發(fā)生率兒童和年輕女性為2%～4%，中年因輸血感染者為18%～30%，單采血漿回輸血細胞感染者約1.4%～10.0%，一般人群為5%～15%。感染HCV時年齡在40歲以上、男性、合并糖尿病、嗜酒（50g/d乙醇以上）、合并感染乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）、合并感染HIV并導致免疫功能低下者可加速疾病進展[19,20]。HCV相關(guān)HCC發(fā)生率在感染30年后為1%～3%，主要見于進展期肝纖維化或肝硬化患者，一旦發(fā)展成為肝硬化，HCC的年發(fā)生率為2%～4%。上述促進丙型肝炎疾病進展的因素均可促進HCC的發(fā)生。輸血后丙型肝炎患者的HCC發(fā)生率相對較高。肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因。肝硬化失代償年發(fā)生率為3%～4%。一旦發(fā)生肝硬化，10年生存率約為80%；如出現(xiàn)失代償，10年的生存率僅為25%。HCC在診斷后的第1年，死亡的可能性為33%。五、實驗室檢查（一）HCV血清學檢測抗-HCV檢測（化學發(fā)光免疫分析法，CLIA；或者酶聯(lián)免疫吸附法，EIA）可用于HCV感染者的篩查?？焖僭\斷測試（rapiddiagnostictests，RDTs）可以被用來初步篩查抗-HCV，如通過唾液的快速檢測試劑?？焖贆z測試劑可以作為即時檢測方法，從而簡化抗-HCV抗體的篩查，提高篩查的可及性。對于抗-HCV陽性者，應(yīng)進一步檢測HCVRNA，以確定是否為現(xiàn)癥感染。一些自身免疫性疾病患者可出現(xiàn)抗-HCV假陽性；血液透析和免疫功能缺陷或合并HIV感染者可出現(xiàn)抗-HCV假陰性；急性丙型肝炎患者可因為處于窗口期出現(xiàn)抗-HCV陰性。因此，HCVRNA檢測有助于確診這些患者是否存在HCV感染。（二）HCVRNA、基因型和變異檢測1.HCVRNA定量檢測：HCVRNA定量檢測應(yīng)當采用基于PCR擴增、靈敏度、特異度和精確度高并且線性廣的方法，其檢測結(jié)果采用IU/ml表示。HCVRNA定量檢測適用于HCV現(xiàn)癥感染的確認、抗病毒治療前基線病毒載量分析，以及治療結(jié)束后的應(yīng)答評估。2.HCV基因分型：采用基因型特異性DAAs方案治療的感染者，需要先檢測基因型。在DAAs時代，優(yōu)先考慮可檢測出多種基因型和基因亞型的方法，如Sanger測序法。3.HCVRASs檢測：目前檢測RASs的方法包括PCR產(chǎn)物直接測序法和新一代深度測序方法。現(xiàn)推薦的DAAs方案不再需要檢測RASs。六、肝纖維化的無創(chuàng)診斷目前，常用的方法包括血清學和瞬時彈性成像兩大類。1.APRI評分：APRI可用于肝硬化的評估。成人中APRI評分＜2者，95%沒有發(fā)生肝硬化。APRI=AST（ULN）÷PLT（109/L）×100。2.FIB-4指數(shù)：基于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanineaminotransferase，ALT）、AST、PLT和患者年齡的FIB-4指數(shù)可用于進展性肝纖維化（相當于Metavir≥F3）的診斷。成人中FIB-4指數(shù)＞3.25，預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生進展性肝纖維化。FIB-4=[年齡（歲）×AST（U/L）]÷[PLT（109/L）×ALT（U/L）的平方根]。3.瞬時彈性成像（transientelastography，TE）：TE作為一種較為成熟的無創(chuàng)肝纖維化檢查，其優(yōu)勢為操作簡便、重復(fù)性好，能夠較準確地識別輕度肝纖維化和進展性肝纖維化或早期肝硬化；但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小及操作者的經(jīng)驗等因素影響，其測定值受肝臟炎癥壞死、膽汁淤積及脂肪變等多種因素影響。肝硬度測定值（liverstiffnessmeasurement，LSM）≥14.6kPa診斷為肝硬化，LSM＜9.3kPa可排除肝硬化；LSM≥9.3kPa可診斷進展性肝纖維化，LSM＜7.3kPa排除進展性肝纖維化；LSM≥7.3kPa可診斷顯著肝纖維化。TE對慢性丙型肝炎肝纖維化分期的診斷較為可靠，對肝硬化的診斷更準確。已有較多的研究報道TE和血清學標志物用于診斷HCV和HIV/HCV合并感染者的顯著肝纖維化/肝硬化。二者聯(lián)合檢測可以提高診斷準確性。其他還有聲輻射力脈沖成像/點的剪切波彈性成像和二維剪切波彈性成像，似乎可以克服TE在肥胖和腹水患者中的缺點，可作為替代方法，但是，質(zhì)量標準尚未很好建立。磁共振彈性成像（MRE）昂貴、耗時，目前更適合用于研究。推薦意見2：如抗-HCV陽性，應(yīng)進一步檢測HCVRNA或HCV核心抗原（HCVRNA檢測不可進行時），以明確是否為現(xiàn)癥感染。懷疑HCV急性感染或者免疫抑制狀態(tài)的人群，即使抗-HCV陰性，檢測HCVRNA有助于診斷。自愈或經(jīng)治療HCV被清除但有再感染風險的人群，需定期檢測HCVRNA（A1）。推薦意見3：APRI評分或FIB-4指數(shù)等血清學和/或TE等無創(chuàng)診斷方法可以判斷是否存在肝硬化或纖維化。聯(lián)合應(yīng)用可提高肝纖維化的診斷準確率。當結(jié)果不一致時，可進行肝組織學檢查明確診斷（A1）。七、影像學診斷常用的影像學診斷方法包括腹部超聲檢查、電子計算機斷層成像（CT）和磁共振成像（MRI或MR）等，主要目的是監(jiān)測慢性HCV感染肝硬化疾病進展情況，發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，尤其是監(jiān)測和診斷HCC。1.腹部超聲檢查：操作簡便、直觀、無創(chuàng)性和價廉，超聲檢查已成為肝臟檢查最常用的重要方法。該方法可以協(xié)助判斷肝臟和脾臟的大小和形態(tài)、肝內(nèi)重要血管情況及肝內(nèi)有無占位性病變，但容易受到儀器設(shè)備、解剖部位及操作者的技術(shù)和經(jīng)驗等因素的限制。2.CT：CT是肝臟病變診斷和鑒別診斷的重要影像學檢查方法，用于觀察肝臟形態(tài)，了解有無肝硬化，及時發(fā)現(xiàn)占位性病變和鑒別其性質(zhì)，動態(tài)增強多期掃描對于HCC的診斷具有高靈敏度和特異度。3.MRI或MR：具有無放射性輻射，組織分辨率高，可以多方位、多序列成像的特點，對肝臟的組織結(jié)構(gòu)變化如出血壞死、脂肪變性及肝內(nèi)結(jié)節(jié)的顯示和分辨率優(yōu)于CT和超聲。動態(tài)增強多期掃描及特殊增強劑顯像對鑒別良性和惡性肝內(nèi)占位性病變優(yōu)于CT。八、病理學診斷肝活組織檢查（簡稱肝活檢）是診斷HCV感染肝纖維化和肝硬化的金標準。九、臨床診斷（一）急性丙型肝炎的診斷1.流行病學史：有明確的就診前6個月以內(nèi)的流行病學史，如輸血史、應(yīng)用血液制品史、不安全注射、文身等其他明確的血液暴露史。2.臨床表現(xiàn)：可有全身乏力、食欲減退、惡心和右季肋部疼痛等，少數(shù)伴低熱，輕度肝腫大，部分患者可出現(xiàn)脾腫大，少數(shù)患者可出現(xiàn)黃疸。多數(shù)患者無明顯癥狀，表現(xiàn)為隱匿性感染。3.實驗室檢查：ALT可呈輕度或中度升高，也可在正常范圍之內(nèi)，有明確的6個月以內(nèi)抗-HCV和/或HCVRNA檢測陽性的結(jié)果。部分患者HCVRNA可在ALT恢復(fù)正常前轉(zhuǎn)陰，但也有ALT恢復(fù)正常而HCVRNA持續(xù)陽性者。有上述1+2+3或2+3者可診斷。HCVRNA陽性而抗-HCV陰性并且具有明確的流行病學史是診斷急性丙型肝炎的常見臨床特點。（二）慢性丙型肝炎的診斷1.診斷依據(jù)：HCV感染超過6個月，或有6個月以前的流行病學史，或感染日期不明?？?HCV及HCVRNA陽性，肝臟組織病理學檢查符合慢性肝炎?；蚋鶕?jù)癥狀、體征、實驗室及影像學檢查結(jié)果綜合分析，亦可診斷。2.病變程度判定：肝組織病理學診斷可以判定肝臟炎癥分級和纖維化分期。HCV單獨感染極少引起肝衰竭，HCV重疊HIV、HBV等病毒感染、過量飲酒或應(yīng)用肝毒性藥物時，可發(fā)展為肝衰竭。3.慢性丙型肝炎肝外表現(xiàn)：肝外臨床表現(xiàn)或綜合征可能是機體異常免疫應(yīng)答所致，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎、眼口干燥綜合征、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發(fā)性皮膚卟啉癥等。十、治療目標和治療終點抗病毒治療的目標是清除HCV，獲得治愈，清除或減輕HCV相關(guān)肝損害和肝外表現(xiàn)，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，阻止或延緩進展為肝硬化、失代償期肝硬化、肝衰竭或HCC，提高患者的長期生存率，改善患者的生活質(zhì)量，預(yù)防HCV傳播。其中進展期肝纖維化及肝硬化患者HCV的清除可降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，可降低但不能完全避免HCC的發(fā)生，需長期監(jiān)測HCC的發(fā)生情況；Child-Pugh評分A和B級的肝硬化患者HCV的清除有可能延緩或降低肝移植的需求，對該部分患者中長期生存率的影響需進一步研究；肝移植患者移植前抗病毒治療可改善移植前的肝功能及預(yù)防移植后再感染，移植后抗病毒治療可提高生存率。治療終點定義為抗病毒治療結(jié)束后12周，采用敏感檢測方法（檢測下限≤15IU/ml）檢測血清或血漿HCVRNA檢測不到（SVR12）。十一、抗病毒治療的適應(yīng)證所有HCVRNA陽性的患者，不論是否有肝硬化、合并慢性腎臟疾病或者肝外表現(xiàn)，均應(yīng)接受抗病毒治療。進展期肝纖維化或肝硬化，顯著肝外表現(xiàn)（例如HCV相關(guān)混合冷球蛋白血癥血管炎、HCV免疫復(fù)合物相關(guān)腎病、非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤等），肝移植后HCV復(fù)發(fā)，合并加速肝病進展的疾?。ㄆ渌麑嵸|(zhì)器官或干細胞移植術(shù)后、HBV/HCV共感染、HIV/HCV共感染、糖尿病等），傳播HCV高風險的患者（靜脈藥癮者、MSM、有生育愿望的育齡期女性、血液透析患者、囚犯等）需立即進行治療。育齡期女性在DAAs治療前先篩查是否已經(jīng)妊娠，已經(jīng)妊娠者，可在分娩哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如果妊娠試驗排除妊娠，則應(yīng)告知，避免在服用DAAs期間妊娠。推薦意見4：HCVRNA陽性患者，均應(yīng)接受抗病毒治療?？共《局委熃K點為治療結(jié)束后12周，采用敏感檢測方法（檢測下限≤15IU/ml）檢測不到血清或血漿中HCVRNA（SVR12）（A1）。推薦意見5：育齡期女性在DAAs治療前先篩查是否妊娠，已妊娠者，可在分娩哺乳期結(jié)束后給予抗病毒治療。如排除妊娠，則應(yīng)告知，避免在服用DAAs期間妊娠（B1）。十二、治療前的評估采用敏感檢測方法（檢測下限≤15IU/ml）進行血清或血漿HCVRNA定量檢測。如果敏感的HCVRNA檢測不可進行時，可使用檢測下限為≤1000IU/ml的HCVRNA檢測試劑，如果HCVRNA檢測仍然低于檢測線，建議再使用敏感試劑進行檢測確認。慢性丙型肝炎進行抗病毒治療前需評估肝臟疾病的嚴重程度，是否存在進展期肝纖維化或者肝硬化，有失代償期肝硬化病史者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案。代償期肝硬化患者，若不能進行密切臨床或?qū)嶒炇冶O(jiān)測者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案。進展期肝纖維化和肝硬化治療后即使獲得SVR，也需要監(jiān)測HCC的發(fā)生，以及肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生情況?；€評估纖維化分期應(yīng)采用無創(chuàng)診斷方法，僅在有其他潛在病因時才進行肝活檢。治療前需評估腎功能[肌酐/估算腎小球濾過率（estimatedglomerularfiltrationrate，eGFR）]。采用泛基因型DAAs方案的感染者，且當?shù)鼗?b型流行率低于5%的情況下，可以不檢測基因型。如采用基因型特異性DAAs方案的感染者，需要先檢測基因型。在基因3b亞型流行率超過5%的地區(qū)，也需要檢測基因型，并且基因分型的檢測方法需要能檢測出基因3b亞型。不推薦治療前行HCVRASs檢測。治療前需要檢測HBsAg以了解有無合并HBV感染。治療前評估患者的合并疾病以及合并用藥，評估DAAs與合并用藥間的潛在藥物間相互作用。特定細胞色素酶P450/P糖蛋白誘導劑（如卡馬西平、苯妥英鈉）可顯著降低DAAs的血藥濃度，禁與所有DAAs治療方案合用。推薦意見6：丙型肝炎患者進行抗病毒治療前，需評估肝臟疾病的嚴重程度、腎臟功能、HCVRNA定量檢測、HBsAg、合并疾病以及合并用藥情況，必要時，可進行HCV基因型檢測（B1）。十三、直接抗病毒藥物在國際上已經(jīng)獲批準的DAAs中，大部分已經(jīng)在我國獲得批準。國產(chǎn)DAAs部分已經(jīng)獲得批準，還有部分在上市申請階段。表3匯總了我國上市售賣的DAAs情況，其中，艾爾巴韋/格拉瑞韋、依米他韋聯(lián)合索磷布韋、達諾瑞韋聯(lián)合拉維達韋用于HCV基因1b型的慢性丙型肝炎患者；可洛派韋聯(lián)合索磷布韋用于HCV基因1b型以外的慢性丙型肝炎患者；索磷布韋/維帕他韋、來迪派韋/索磷布韋用于基因1～6型的慢性丙型肝炎患者，為國家醫(yī)療保險報銷方案。十四、泛基因型方案（一）索磷布韋/維帕他韋每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg及維帕他韋100mg，1片，1次/d，治療基因1～6型初治或者聚乙二醇干擾素ɑ聯(lián)合利巴韋林（ribavirin，RBV）或索磷布韋（PRS）經(jīng)治患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周，針對基因3型代償期肝硬化或者3b型患者可以考慮增加RBV，失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周。含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治患者，如果選擇該方案，需要聯(lián)合RBV療程24周。在Ⅲ期臨床試驗中，索磷布韋/維帕他韋治療12周，在HCV基因1型（纖維化F0～F4，基因1a型為主）、2型（纖維化F0～F4）、3型（纖維化F0～F3）、4型（纖維化F0～F4）、5型（纖維化F0～F3）和6型（纖維化F0～F4）的SVR12率分別為99%、100%、97%、100%、97%和100%；索磷布韋/維帕他韋治療12周，在基因3型（纖維化F4）和基因5型（纖維化F4）的SVR12率分別為91%和100%；索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV治療12周，HCV基因1a型、1b型、2型、3型和4型失代償肝硬化患者的SVR率分別為94%、100%、100%、85%和100%。以我國人群為主的亞洲臨床試驗結(jié)果顯示，索磷布韋/維帕他韋治療12周，在HCV基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型的SVR12率分別為100%、100%、100%、95%、76%和99%。對于接受索磷布韋/維帕他韋治療12周的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.2%，出現(xiàn)任何嚴重不良事件（seriousadverseevent，SAE）的患者比例為3.2%，其中失代償期肝硬化人群為18%。在臨床試驗中，頭痛、疲勞和惡心是在接受12周索磷布韋/維帕他韋治療的患者中最常見（發(fā)生率≥10%）的治療引起的不良事件。上述及其他不良事件在接受安慰劑治療的患者與接受索磷布韋/維帕他韋治療患者中的報告率相似。（二）可洛派韋聯(lián)合索磷布韋可洛派韋：可洛派韋60mg聯(lián)合索磷布韋400mg，1次/d，一項Ⅱ期臨床試驗納入初治的基因1、2、3或6型HCV感染者110例，10.9%的患者合并代償期肝硬化。1例無肝硬化的患者未能完成隨訪，退出研究。109例患者SVR12率為99.1%，1例6型肝硬化患者出現(xiàn)病毒學復(fù)發(fā)。大部分不良事件不需要治療，可以自行緩解。中國大陸開展的一項單臂、開放標簽、Ⅲ期試驗，納入371例患者，男性占51%，HCV基因1a型＜1%，1b型占48%，2a型占26%，3a型占6%，3b型占7%和6型占12%。51例（14%）患者為F3，39例（11%）為肝硬化，39例（11%）患者既往接受過干擾素治療。主要療效數(shù)據(jù)顯示總體SVR12率為97%，10例患者（3%）出現(xiàn)病毒學復(fù)發(fā)，2例患者未完成隨訪。最常報告的不良事件（≥1%）為中性粒細胞減少和疲勞。大多數(shù)不良事件為輕度至中度和短暫性，無需干預(yù)。（三）格卡瑞韋/哌侖他韋每片復(fù)合片劑含格卡瑞韋（glecaprevir，GLE）100mg/哌侖他韋（pibrentasvir，PIB）40mg，3片，1次/d，治療HCV基因1～6型，療程8～16周。該方案禁用于肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償史的患者。在Ⅲ期臨床試驗中，格卡瑞韋/哌侖他韋治療8周，在HCV基因1型（纖維化F0～F3，基因1a型為主）、2型（纖維化F0～F3）、3型（纖維化F0～F3）、4型（纖維化F0～F3）、5型（纖維化F0～F3）和6型（纖維化F0～F3）的SVR12率分別為99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韋/哌侖他韋治療12周，在基因1型（纖維化F4）、2型（纖維化F4）、4型（纖維化F4）、5型（纖維化F4）和6型（纖維化F4）的SVR12率分別為99%、100%、100%、100%和100%；格卡瑞韋/哌侖他韋治療16周，在基因3型（纖維化F4）的SVR12率為96%。對于接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.1%，在肝或腎移植患者中出現(xiàn)任何SAE的患者比例為2%。在臨床試驗中，頭痛和疲乏是在接受格卡瑞韋/哌侖他韋治療的患者中最常見（發(fā)生率≥10%）的治療引起的不良事件。安慰劑治療組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率與本品治療組相似。（四）索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg/維帕他韋100mg/伏西瑞韋100mg，1片，1次/d，治療基因1～6型，既往含NS5A抑制劑的DAAs治療失敗患者，療程12周。針對基因3型不含NS5A抑制劑的DAAs治療失敗患者，或者基因3型初治或PRS經(jīng)治肝硬化患者，可選擇該方案治療12周。十五、基因型特異性方案（一）基因1型1.艾爾巴韋/格拉瑞韋：每片復(fù)合片劑含艾爾巴韋50mg和格拉瑞韋100mg，1片，1次/d，治療基因1型初治以及聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林（pegylatedIFN-αandribavirin，PR）經(jīng)治患者，療程12周。但是針對基因1a型，在既往抗病毒治療過程中失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16周。中國基因1a型流行率僅為1.4%。在包含115例中國慢性丙型肝炎受試者的一項國際多中心試驗C-CORAL中，HCV基因1、4、6型及初治、伴或不伴肝硬化的受試者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周。試驗入選的115例中國受試者的中位數(shù)年齡為46（20～77）歲，48%為男性；平均體質(zhì)量指數(shù)為24kg/m2；72%基線HCVRNA水平超過5.9log10IU/ml；17%存在肝硬化；92%為基因1b型，4%為基因1型其他亞型，4%為基因6型感染者?？傮w上，基因1型、伴或不伴肝硬化的初治受試者接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周，98%（109/111）的受試者達到SVR，＜2%（2/111）患者因復(fù)發(fā)未達到SVR。無論是否伴有肝硬化，SVR率基本一致。一項來自12個國際Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)的綜合分析，包括HCV基因1或4型慢性丙型肝炎受試者780例，這些患者來自亞洲15個國家。他們接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療，療程12周；或艾爾巴韋/格拉瑞韋加RBV16周。所有受試者中有96.9%（756/780）獲得SVR12，其中96.9%（748/772）接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療12周，8例（100%）接受艾爾巴韋/格拉瑞韋加RBV治療16周。在1b基因型HCV感染人群中，SVR12的發(fā)生率為97.5%（691/709），并且沒有年齡、高基線病毒載量或肝硬化的影響。對于接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者，因不良事件而永久停止治療的患者比例為0.9%，出現(xiàn)任何SAE的患者比例2.6%～3.9%。臨床試驗中，疲乏和頭痛是在接受艾爾巴韋/格拉瑞韋治療的患者最常見（發(fā)生率≥10%）的治療引起的不良事件。2.來迪派韋/索磷布韋：每片復(fù)合片劑含索磷布韋400mg和來迪派韋90mg，1片，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年患者。無肝硬化及代償期肝硬化患者療程12周，初治的無肝硬化患者也可以療程8周。失代償期肝硬化患者，應(yīng)聯(lián)合RBV療程12周；或者，如有RBV禁忌或不耐受，則不使用RBV，但療程延長至24周。在一項包含中國的國際多中心開放標簽臨床試驗研究了來迪派韋/索磷布韋的療效，該試驗在初治和經(jīng)治的慢性基因1型HCV感染者中評估了12周的安全性和療效。接受治療的中國受試者（n=206）平均年齡為47歲，50.0%男性；總計15.5%（32/206）受試者在基線時患有代償期肝硬化，48.5%（100/206）受試者為經(jīng)治患者。基線HCVRNA平均值為6.3log10IU/ml，82.5%的受試者基線HCVRNA超過5.9log10IU/ml。206例受試者，無論是否伴有肝硬化，SVR12率均為100%。無中國受試者出現(xiàn)導致提前停用來迪派韋/索磷布韋片的不良事件。對于中國受試者，最常見的治療相關(guān)不良事件[均占1%（2/206）]為惡心、胃食管反流病、疲勞、發(fā)熱、頭痛和ALT升高。國外數(shù)據(jù)顯示，使用該方案治療總體SVR12率為93%～99%。ION-3臨床試驗在HCV基因1型初治非肝硬化患者中評估了聯(lián)合或不聯(lián)合RBV8周來迪派韋/索磷布韋或者12周來迪派韋/索磷布韋治療療效。患者按照1∶1∶1的比例隨機分入3個治療組，并按HCV基因亞型分層（1a與1b）。不聯(lián)合RBV的8周來迪派韋/索磷布韋治療療效不差于聯(lián)合RBV的8周來迪派韋/索磷布韋治療和12周來迪派韋/索磷布韋治療。在基線HCVRNA＜6.8log10IU/ml的患者中，8周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12率為97%（119/123），12周來迪派韋/索磷布韋治療的SVR12率為96%（126/131）。3.依米他韋聯(lián)合索磷布韋：依米他韋聯(lián)合索磷布韋，一項Ⅱ期臨床試驗納入129例初治和經(jīng)治無肝硬化的基因1型患者，其中18.6%為經(jīng)治患者?？傮wSVR率為98.4%（ITT分析）和100%（PPS分析）。初治患者SVR率為98.10%，經(jīng)治患者SVR率為100%（24/24）。Ⅲ臨床試驗納入362例受試者，SVR12率為99.7%（361/362）。試驗過程中未發(fā)生治療期間病毒學失?。òㄍ黄?、反彈和療效不佳）、治療結(jié)束后復(fù)發(fā)等情況。大部分不良事件不需要治療，可以自行緩解。未發(fā)生與研究相關(guān)的≥３級的不良事件或SAE，未出現(xiàn)受試者因為不良事件而終止治療或?qū)е滤劳龅那闆r。4.達諾瑞韋聯(lián)合拉維達韋：達諾瑞韋100mg，1片，2次/d，加上利托那韋100mg，1片，2次/d，聯(lián)合拉維達韋200mg，1片，1次/d。中國大陸Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗中424例初治無肝硬化HCV基因1型患者，接受拉維達韋聯(lián)合達諾瑞韋、利托那韋和RBV治療12周，總體SVR12率為96%（ITT分析）和99%（PPS分析）。1例患者因為藥物過敏反應(yīng)中斷治療。試驗期間未發(fā)生與治療相關(guān)的SAE。（二）基因2型索磷布韋/來迪派韋400mg/90mg，1次/d，療程12周。一項在中國臺灣開展的3b期臨床試驗中，43例感染HCV基因2型、伴HBV感染者，接受索磷布韋/來迪派韋治療12周，SVR12率達100%。（三）基因3型可選擇上述泛基因型藥物。索磷布韋/維帕他韋治療12周，在中國人群為主的亞洲人群中，HCV基因3a和3b型的SVR12率分別為95%和76%，其中，基因3a型無肝硬化患者SVR12率為90%，基因3a型代償期肝硬化SVR12率為100%，基因3b型無肝硬化患者SVR12率為96%，基因3b型肝硬化患者的SVR12率為50%。中國HCV基因3型患者中3a、3b亞型分別占46%、54%，后者占比遠高于歐美國家（僅占1%），西南地區(qū)該占比更高，達70%。另外值得注意的是，中國HCV基因3型患者中NS5AY93H突變流行率僅1.6%，主要是A30K+L31M雙位點突變，流行率高達94%。索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合或不聯(lián)合RBV，國內(nèi)的真實世界研究結(jié)果顯示，HCV基因3a型和基因3b型患者的SVR12率分別為98.1%（51/52）和92.2%（94/102）。因此，在基因3b亞型流行率超過5%的地區(qū)，需要分辨出基因3b亞型?；?b型肝硬化患者如使用此方案，建議加用RBV治療12周。中國大陸Ⅱ及Ⅲ期試驗數(shù)據(jù)顯示，可洛派韋聯(lián)合索磷布韋治療基因3型，總體SVR12率為91%。格卡瑞韋/哌侖他韋針對HCV基因3型患者初治非肝硬化療程為8周，初治代償期肝硬化療程需12周；經(jīng)治患者伴或不伴肝硬化，需要延長療程至16周。（四）基因4型中國HCV基因4型流行率非常低，基因4型患者可以選擇的基因型特異性方案如下：1.艾爾巴韋/格拉瑞韋：艾爾巴韋/格拉瑞韋1片，1次/d，治療基因4型初治以及PR經(jīng)治患者，療程12周。但是在抗病毒治療過程中失敗的患者，需要聯(lián)合RBV，并且療程延長至16周。2.來迪派韋/索磷布韋：來迪派韋/索磷布韋1片，1次/d，可用于成人以及大于12歲的青少年初治患者，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案。（五）基因5/6型來迪派韋/索磷布韋1片，1次/d，無肝硬化或者代償期肝硬化，療程12周。經(jīng)治患者不建議使用此方案。治療方案匯總詳見表4及表5。推薦意見7：索磷布韋/維帕他韋，400mg/100mg，1次/d，治療HCV基因1～6型初治或者PRS經(jīng)治患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周，針對基因3型代償期肝硬化可以考慮增加RBV，失代償期肝硬化患者聯(lián)合RBV療程12周（A1）。推薦意見8：可洛派韋60mg聯(lián)合索磷布韋400mg，1次/d，治療HCV基因1～6型初治或者PRS經(jīng)治患者，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周，針對基因3型代償期肝硬化可以考慮增加RBV（A1）。推薦意見9：HCV基因1b型可選擇：艾爾巴韋/格拉瑞韋，50mg/100mg，1次/d，治療初治及PRS經(jīng)治患者，無肝硬化及代償期肝硬化患者療程12周（A1）。來迪派韋/索磷布韋，90mg/400mg，1次/d，初治及PRS經(jīng)治，無肝硬化及代償期肝硬化患者療程12周（A1）。依米他韋+索磷布韋，100mg+400mg，1次/d，初治及PRS經(jīng)治，無肝硬化或代償期肝硬化療程12周（A1）。達諾瑞韋+利托那韋，100mg+100mg，2次/d，聯(lián)合拉維達韋，200mg1次/d，及RBV，初治及PRS經(jīng)治非肝硬化患者療程12周（A1）。十六、特殊人群抗病毒治療（一）失代償期肝硬化患者的治療和管理失代償期肝硬化患者，如無影響其生存時間的其他嚴重并發(fā)癥，應(yīng)即刻開始抗病毒治療。NS3/4A蛋白酶抑制劑、干擾素禁止用于失代償期肝硬化患者。伴有肝功能失代償或既往曾有肝功能失代償病史或CTP評分7分及以上的患者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案，因其血藥濃度升高和/或缺乏安全性數(shù)據(jù)。CTP評分5或6分的患者，若不能進行密切臨床或?qū)嶒炇冶O(jiān)測者，不推薦使用含NS3/4A蛋白酶抑制劑的方案?？共《局委煼桨缚梢赃x擇：來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），以及RBV（＜75kg者1000mg/d；≥75kg者1200mg/d）治療12周，RBV起始劑量600mg/d，隨后根據(jù)耐受性逐漸調(diào)整。如果患者有RBV禁忌或無法耐受RBV，則不聯(lián)合RBV，但療程延長至24周。肝硬化失代償患者首先考慮肝移植，特別是終末期肝病模型（modelforend-stageliverdisease，MELD）評分≥18～20分患者。DAAs治療后的SVR低于代償期肝硬化患者，且DAAs抗病毒治療期間不良事件發(fā)生風險極高，因此，應(yīng)在有HCV治療經(jīng)驗中心進行治療，抗HCV治療期間需進行嚴密的監(jiān)測，如果發(fā)生嚴重肝功能失代償應(yīng)停止治療。治療后也要繼續(xù)隨訪及評估。失代償期肝硬化患者DAAs抗病毒治療的療效低于無肝硬化及代償期肝硬化患者，SVR率約為94%（ASTRAL-4研究）。（二）兒童的治療和管理兒童HCV感染的診斷及評價與成人一樣，但一般兒童感染時間相對較短，疾病進展緩慢。感染HCV母親所生的新生兒診斷依賴于HCVRNA檢測。3歲以下兒童，目前尚無推薦的DAAs治療方案。3歲以上兒童及青少年，建議使用DAAs治療，以干擾素為基礎(chǔ)的方案不再推薦用于兒童及青少年患者。12歲以下兒童，目前國內(nèi)暫無獲批的DAAs劑型。3歲以上，體質(zhì)量低于17kg的兒童，索磷布韋/維帕他韋推薦劑量為每天150mg/37.5mg；對于體質(zhì)量17～30kg的兒童，索磷布韋/維帕他韋推薦劑量為每天200mg/50mg；對于體質(zhì)量≥30kg的兒童，索磷布韋/維帕他韋推薦劑量為每天400mg/100mg。12歲及以上或者體質(zhì)量超過35kg的青少年，基因1、4、5、6型感染，初治/經(jīng)治無肝硬化，或初治代償期肝硬化患者予以400mg索磷布韋/90mg來迪派韋治療12周，經(jīng)治代償期肝硬化患者治療24周。HCV基因2型，予以400mg索磷布韋聯(lián)合RBV治療12周，HCV基因3型，治療24周。3～12歲兒童根據(jù)體質(zhì)量調(diào)整劑量。（三）腎損傷患者的治療和管理HCV感染合并慢性腎損害（chronickidneydisease，CKD）包括慢性腎病、血液透析及腎衰竭的患者。治療前應(yīng)該評估二種疾病的風險及疾病的嚴重程度，然后決定選擇何種治療方案。腎衰竭等待腎移植的患者應(yīng)該盡早抗病毒治療，因為移植后應(yīng)用的免疫抑制劑可以加重、加快肝病進展。HCV感染者合并有CKD的比例遠遠高于普通人群，8.5%的20～64歲及26.5%的超過65歲的HCV感染者合并有CKD。CKD患者的抗-HCV陽性率也明顯高于普通人群，并且HCV伴CKD的患者其他系統(tǒng)的疾病風險明顯增加。CKD合并HCV感染者經(jīng)DAAs治療獲得SVR后，患者臨床獲益明顯，肝病進展延緩或者阻斷，腎病進展也將延緩，甚至其他系統(tǒng)的疾病發(fā)生風險降低。因此，所有合并HCV感染的CKD患者，均應(yīng)立即接受抗病毒治療。NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B非核苷聚合酶抑制劑，這三類中大部分藥物主要經(jīng)過肝臟代謝，可用于CKD患者，例如艾爾巴韋/格拉瑞韋、格卡瑞韋/哌侖他韋。NS5B核苷聚合酶抑制劑（索磷布韋）主要代謝產(chǎn)物GS-331007的主要消除途徑是腎清除。CKD患者推薦使用無干擾素的DAAs治療方案。對于CKD1～3b期患者[eGFR≥30ml·min-1·（1.73m2）-1]，DAAs的選擇無特殊，與沒有CKD的患者一致。對于CKD4～5期[eGFR＜30ml·min-1·（1.73m2）-1]和CKD5D期（透析）患者，建議根據(jù)基因型選擇無RBV的DAAs治療方案，首選格拉瑞韋/艾爾巴韋（基因1、4型），索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），其次來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）。索磷布韋/維帕他韋治療HCV基因1～6型接受透析的患者，SVR12率達95%（56/59）；來迪派韋/索磷布韋治療HCV基因1、4～6型未接受透析的患者，SVR12率達100%（18/18）；來迪派韋/索磷布韋治療HCV基因1、2、4～6型接受透析的患者，SVR12率達94%（89/95）。針對腎移植受者，禁止使用干擾素，而藥物-藥物相互作用（drug-druginteraction，DDI）是選擇DAAs方案時需要考慮的一個重要因素，可查閱關(guān)于藥物相互作用的在線資源（http：//www.hep-druginteractions.org，或者丙型肝炎虛擬社區(qū)HCVDDIAPP）。腎移植后CKD1～5期患者，可以選擇來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型），或者索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量。其他實質(zhì)臟器移植后患者的治療方案選擇同腎移植后患者。血液透析患者獲得SVR后的管理，參照《國家衛(wèi)生健康委辦公廳關(guān)于印發(fā)丙型肝炎病毒（HCVRNA）檢測結(jié)果轉(zhuǎn)陰患者血液透析管理方案的通知（國衛(wèi)辦醫(yī)函【2018】1000號）》執(zhí)行。（四）肝移植患者的治療和管理等待肝移植且MELD評分＜18～20分肝硬化患者應(yīng)在移植前盡快開始治療，并在移植前完成全部治療療程。治療后進一步評估獲得SVR后的肝功能改善情況，如果肝功能改善明顯，患者甚至可能從移植等待名單中移除。等待肝移植且MELD評分≥18～20分患者應(yīng)首先進行肝移植，移植后再進行抗HCV治療，但是，如果等待時間超過6個月，可根據(jù)具體情況在移植前進行抗HCV治療。等待肝移植且肝功能失代償?shù)幕颊?，肝移植前治療方案同失代償期肝硬化患者。等待肝移植的肝硬化或者代償期肝硬化患者，?yīng)在肝移植前開始抗病毒治療，以預(yù)防HCV復(fù)發(fā)及移植后并發(fā)癥，如果需要立即肝移植，可在肝移植后進行抗病毒治療，也可獲得較高SVR率。對于肝移植后患者HCV再感染或復(fù)發(fā)，及時進行抗病毒治療與患者的全因死亡密切相關(guān)。移植后由于需要長期應(yīng)用免疫抑制劑，HCV復(fù)發(fā)或再感染后可以明顯加速肝臟纖維化，導致移植肝發(fā)生肝硬化甚至肝衰竭。因此，肝移植的患者一旦出現(xiàn)HCVRNA陽性，應(yīng)及時抗病毒治療。抗HCV治療期間或之后需監(jiān)測免疫抑制劑的血藥濃度。移植后HCV復(fù)發(fā)或者再感染，可選擇治療方案來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）或索磷布韋/維帕他韋（泛基因型），治療時無需調(diào)整免疫抑制劑劑量?？?HCV陽性、HCVRNA陽性捐獻者的器官可移植于HCVRNA陽性的患者，但是已有中度或進展期肝纖維化的肝臟不推薦用于移植供體。（五）靜脈藥癮以及接受阿片類似物替代治療（opioidsubstitutiontherapy，OST）者的治療和管理靜脈藥癮者應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV和HCVRNA，靜脈藥癮者都應(yīng)有機會得到OST及清潔注射器。所有感染HCV的靜脈藥癮者都應(yīng)立即接受抗病毒治療，抗病毒治療方案選擇無干擾素的全口服DAAs治療方案，具體方案同普通患者，注意治療時的DDI問題。仍有持續(xù)高危行為的靜脈藥癮者應(yīng)在SVR后監(jiān)測HCV再次感染，至少每年1次HCVRNA評估。SVR后隨訪中HCV再次感染者應(yīng)再次予抗HCV治療。（六）血友病/地中海貧血等血液疾病患者的治療和管理對于血友病等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時，地中海貧血、鐮刀細胞貧血的患者合并HCV感染時，HCV抗病毒治療的指征不變，患者應(yīng)積極接受抗病毒治療。選擇無干擾素、無RBV的全口服DAAs治療方案，具體方案同普通患者。（七）精神疾病患者的治療和管理慢性HCV感染可引起中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)和精神異常，常見為焦慮、抑郁、失眠等，應(yīng)與肝性腦病鑒別。既往有精神病史的患者，為聚乙二醇干擾素α治療禁忌，根據(jù)該類患者的病情，應(yīng)給予無干擾素的DAAs抗HCV治療。若治療期間出現(xiàn)精神癥狀，可用抗精神疾病類藥物治療。在使用抗精神疾病類藥物和抗HCV藥物治療時，要注意DDI問題。（八）合并HBV感染患者的治療和管理合并HBV感染時，患者HBVDNA多處于低復(fù)制水平或低于檢測閾值，而HCV多為肝病進展的主要原因。因此對于該類患者，要注意檢測HBV和HCV的活動狀態(tài)，以決定如何選擇HBV和HCV的抗病毒治療方案。HBV/HCV合并感染者的抗HCV的治療方案和治療原則與單一HCV感染者相同。如果患者符合HBV抗病毒治療指征，可考慮予以干擾素或核苷（酸）類似物抗HBV治療。HBsAg陽性患者在治療HCV過程中，HBVDNA有再激活的風險。因此，在抗HCV治療期間和治療后3個月內(nèi)，聯(lián)合核苷（酸）類似物預(yù)防HBV再激活。對于HBsAg陰性、抗-HBc陽性患者，需每月監(jiān)測血清ALT水平，如果在抗HCV治療期間或之后ALT異?；蜉^前升高，則需進一步完善HBsAg和HBVDNA檢測；若HBsAg和HBVDNA陽性，則需開始核苷（酸）類似物抗HBV治療。（九）HIV/HCV合并感染患者的治療和管理HIV/HCV合并感染患者均應(yīng)進行抗HCV治療，并應(yīng)進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviraltherapy，ART）。CD4+T淋巴細胞數(shù)＜200個/μl推薦先啟動ART，待免疫功能得到一定程度恢復(fù)后再適時開始抗HCV治療。ART藥物宜選擇肝臟毒性較小的藥物。針對合并HIV感染的慢性丙型肝炎患者，其DAAs治療方案的選擇與慢性丙型肝炎患者相同，總體治療效果相當。如DAAs藥物需與ART藥物同時使用，注意與ART藥物間的相互作用，建議查詢相關(guān)藥物相互作用以合理選擇用藥。ART藥物的選擇及更換可參照《中國艾滋病診療指南（2021年版）》。HIV/HBV/HCV三重感染患者，在DAAs藥物治療過程中有誘發(fā)HBV激活的風險，因此，三重感染患者必須在包含抗HBV活性藥物的ART方案治療穩(wěn)定后，再開始抗HCV的DAAs治療；HIV/HCV合并感染者應(yīng)用DAAs治療前應(yīng)常規(guī)進行HBV標志物篩查。（十）急性丙型肝炎患者的治療和管理急性丙型肝炎患者的慢性化率高達55%～85%，因此，對于這類患者應(yīng)積極處理。但針對急性HCV患者何時開始抗HCV治療，目前觀點不一。部分學者認為，若伴有ALT升高，無論有無其他臨床癥狀，建議抗HCV治療；部分學者建議每4周復(fù)查1次HCVRNA，對持續(xù)12周HCVRNA陽性時再考慮抗病毒治療。急性丙型肝炎患者可給予索磷布韋/維帕他韋（泛基因型）、格卡瑞韋/哌侖他韋（泛基因型）、格拉瑞韋/艾爾巴韋（基因1b或4型）或來迪派韋/索磷布韋（基因1、4、5、6型）治療8周。因有延遲復(fù)發(fā)的報道，應(yīng)監(jiān)測SVR12。推薦意見10：失代償期肝硬化或曾有失代償病史患者禁止使用NS3/4A蛋白酶抑制劑類DAAs。失代償期肝硬化患者可選擇索磷布韋/維帕他韋，或者根據(jù)基因型選擇來迪派韋/索磷布韋，以及RBV（＜75kg者1000mg/d；≥75kg者1200mg/d）治療12周。如患者有RBV禁忌或無法耐受RBV，則不聯(lián)合RBV，但療程延長至24周（A1）。推薦意見11：青少年患者，12歲及以上或體質(zhì)量超過35kg，可給予索磷布韋/維帕他韋400mg/100mg，治療12周，或者根據(jù)基因型給予400mg索磷布韋/90mg來迪派韋治療12周（B1）。推薦意見12：所有合并HCV感染的CKD患者，均應(yīng)立即接受抗病毒治療。根據(jù)基因型可選擇格拉瑞韋/艾爾巴韋，索磷布韋/維帕他韋，其次為來迪派韋/索磷布韋。腎移植后患者，可選擇索磷布韋/維帕他韋，或來迪派韋/索磷布韋，不需要調(diào)整免疫抑制劑劑量（A1）。推薦意見13：等待肝移植患者，如果MELD評分＜18～20分，應(yīng)在移植前盡快開始抗病毒治療，患者可能從移植等待名單中移除；如果MELD評分≥18～20分，首先進行肝移植，移植后再進行抗HCV治療，如果等待時間超過6個月，可根據(jù)情況在移植前進行抗HCV治療（A1）。肝移植后HCV復(fù)發(fā)或再感染者，可選擇索磷布韋/維帕他韋或來迪派韋/索磷布韋治療12周（B1）。推薦意見14：靜脈藥癮者應(yīng)定期自愿檢測抗-HCV和HCVRNA，感染HCV的靜脈藥癮者應(yīng)立即接受抗病毒治療，具體方案同普通患者，注意治療時的DDI。仍有持續(xù)高危行為的靜脈藥癮者應(yīng)在SVR后，至少每年1次HCVRNA評估。SVR后隨訪中HCV再次感染者應(yīng)再次予抗HCV治療（B1）。推薦意見15：血友病、地中海貧血、鐮刀細胞貧血等血液系統(tǒng)疾病患者合并HCV感染時，HCV抗病毒治療的指征不變，選擇無RBV的全口服DAAs方案，具體方案同普通患者（B1）。有精神病史的HCV感染患者，治療前應(yīng)評估精神狀態(tài)，治療期間注意監(jiān)測精神狀態(tài)，必要時予以抗精神疾病類藥物。在聯(lián)合用藥時，需注意DDI（B1）。推薦意見16：合并HBV感染時，HCV治療與單純HCV感染的治療方案相同。如患者同時符合HBV抗病毒治療指征，可考慮予以干擾素α或核苷（酸）類似物抗HBV治療。如不符合HBV抗病毒治療指征，但HBsAg陽性，則在抗HCV治療同時予以核苷（酸）類似物抗HBV治療，預(yù)防HBV再激活（B1）。推薦意見17：合并HIV感染時，針對HCV的治療與單純HCV感染的DAAs治療方案相同，SVR率與無HIV人群相同。如DAAs與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物有相互作用，治療方案和藥物劑量需調(diào)整（B1）。推薦意見18：急性丙型肝炎患者可給予索磷布韋/維帕他韋，或者根據(jù)基因型，給予格拉瑞韋/艾爾巴韋或來迪派韋/索磷布韋，治療8周（B1）。十七、經(jīng)治患者的再次治療經(jīng)過規(guī)范抗病毒治療，仍有一些患者不能獲得SVR，這些患者定義為經(jīng)治患者。經(jīng)治患者分為兩大類，PRS經(jīng)治和DAAs經(jīng)治。PRS經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的PR抗病毒治療，或者PR聯(lián)合索磷布韋治療，或者索磷布韋聯(lián)合RBV治療，但是治療失敗。DAAs經(jīng)治定義為既往經(jīng)過規(guī)范的DAAs抗病毒治療，但是治療失敗，包括含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治和不含NS5A抑制劑的DAAs經(jīng)治。PRS經(jīng)治的患者選擇的DAAs治療方案與初治患者類似，僅有一些基因型或者肝硬化患者需要延長療程，具體參照第十四和十五節(jié)的推薦意見。無肝硬化或代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案治療失敗的DAAs經(jīng)治患者，可以給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周。HCV基因1、2型DAAs經(jīng)治失敗的患者，可給予索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合RBV治療，療程24周。非常難治DAAs經(jīng)治患者（包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案失敗2次，有NS5ARAS），可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋，同時加用RBV（＜75kg者1000mg/d；≥75kg者1200mg/d）治療12周或16周。失代償期肝硬化、包含蛋白酶抑制劑或NS5A方案治療失敗患者禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋，同時加用RBV（＜75kg者1000mg/d；≥75kg者1200mg/d）治療24周。推薦意見19：PRS經(jīng)治患者的DAAs治療方案與初治患者類似（A1）。DAAs經(jīng)治的無肝硬化或代償期肝硬化患者，可給予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋聯(lián)合治療12周（B2）。DAAs經(jīng)治失敗2次的患者，可予索磷布韋/維帕他韋/伏西瑞韋加用RBV治療12周（C2）。DAAs經(jīng)治的失代償期肝硬化患者，禁用蛋白酶抑制劑，應(yīng)再次予索磷布韋/維帕他韋，同時加用RBV治療24周（B2）。十八、治療過程中的監(jiān)測患者治療過程中應(yīng)進行療效監(jiān)測和安全性監(jiān)測。療效監(jiān)測主要是檢測HCVRNA，應(yīng)采用靈敏度高的實時定量PCR試劑（檢測下限＜15IU/ml），如果敏感的HCVRNA檢測不可及，可使用檢測下限為≤1000IU/ml的HCVRNA檢測試劑。建議在治療的基線、治療第4周、治療結(jié)束時、治療結(jié)束后12周檢測HCVRNA。接受包含DAAs治療方案的患者每次就診時均需評估臨床不良反應(yīng)，需在基線、治療后4、12、24周或有臨床癥狀時監(jiān)測ALT水平。蛋白酶抑制劑在嚴重肝損傷患者中的不良反應(yīng)發(fā)生率很高，因此，含有蛋白酶抑制劑治療方案禁用于失代償期肝硬化或失代償病史患者。治療期間，ALT出現(xiàn)10倍升高，需提前終止治療；ALT升高但低于10倍時，伴有疲乏、惡心、嘔吐、黃疸或膽紅素、堿性磷酸酶、國際標準化比值顯著升高，需提前終止治療；ALT升高低于10倍，且無癥狀者，密切監(jiān)測，每2周復(fù)查1次，如果ALT水平持續(xù)升高，需提前終止治療。使用DAAs治療，特別應(yīng)了解藥品說明書中指出的具有相互作用的其他藥物，如果可能，HCV治療期間應(yīng)停止有相互作用的合并用藥，或者轉(zhuǎn)換為具有較少相互作用的合并用藥，具體的處理流程可參見《丙型肝炎直接抗病毒藥物應(yīng)用中的藥物相互作用管理專家共識》。為盡量避免藥物不良反應(yīng)及DDI，在相同療程可獲得相似的SVR率時，2種DAAs藥物的聯(lián)合用藥優(yōu)于3種DAAs聯(lián)合用藥。育齡期婦女和/或其男性性伴侶在使用RBV時，必須在用藥時以及停藥后6個月內(nèi)采用有效的避孕措施。十九、隨訪1.對于未治療或治療失敗的患者：對于因某種原因未進行抗病毒治療者，應(yīng)該明確未治療的原因，以及未治療原因?qū)Ρ透窝准膊∵M展的可能影響。根據(jù)未治療的具體原因和疾病狀態(tài)，首先治療對于總體生存影響最重要的疾病，積極治療禁忌證和并發(fā)疾病，尋找抗病毒治療時機。如果確實目前不能治療，推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查，評價1次肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個月復(fù)查1次腹部超聲和血清甲胎蛋白。對于既往抗病毒治療失敗者，應(yīng)該明確既往治療的方案、治療失敗的臨床類型（無應(yīng)答、復(fù)發(fā)或突破）、有無肝硬化，根據(jù)藥物可及性和DAAs的靶點不同，選擇無交叉靶點的DAAs組合方案。并推薦以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查1次，評價肝纖維化的進展情況；對于有肝硬化基礎(chǔ)的患者，推薦每6個月復(fù)查1次腹部超聲和血清甲胎蛋白。每年復(fù)查1次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。2.進展期肝纖維化和肝硬化患者的監(jiān)測和管理：對于進展期肝纖維化和肝硬化患者，無論抗病毒治療是否獲得SVR，均應(yīng)該每6個月復(fù)查1次腹部超聲和血清甲胎蛋白，篩查HCC。每年復(fù)查1次胃鏡，觀察食管胃底靜脈曲張情況。推薦意見20：在治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血常規(guī)、生化和HCVRNA，以及不良反應(yīng)等。建議基線、治療4周、治療結(jié)束時、結(jié)束后12周評估肝腎功能、HCVRNA。未治療或治療失敗的患者，以無創(chuàng)診斷方式每年復(fù)查1次、評價肝纖維化的進展情況。對于有進展期肝纖維化或肝硬化基礎(chǔ)的患者，無論是否獲得SVR，每3～6個月復(fù)查1次腹部超聲和甲胎蛋白（B1）。二十、尚待研究和解決的臨床問題1.預(yù)防HCV感染的疫苗研發(fā)。2.研究DAAs治療我國少見HCV基因型患者的療效及治療方案。3.DAAs治療兒童及妊娠婦女的安全性以及療效。4.DAAs在HCV相關(guān)HCC患者中的治療時機及治療獲益。5.慢性丙型肝炎進展至肝硬化、肝硬化失代償和HCC過程中具有預(yù)警作用的生物學標志物的研究。6.DAAs治療丙型肝炎肝硬化及失代償期患者，獲得SVR后改善疾病并發(fā)癥及預(yù)后研究。7.DAAs治療對預(yù)防肝硬化及其并發(fā)癥和HCC的長期影響。8.DAAs的藥物相互作用，特別需要關(guān)注DAAs與中草藥相互作用的問題。9.研究適合我國國情的更多發(fā)現(xiàn)HCV感染者、提高診斷率及治療率的模式。
無形殺手昨天門診，遇到一位40多歲女性診者，她非常緊張！直接要求我給她查查有沒有得丙肝。她說她母親因為肝癌去世了，到查出來肝癌才知道有丙肝，原來肝癌是丙肝誘發(fā)的！我問她：“你母親的丙肝治療了嗎？”她說：“沒有，我們那時候就不知道有丙肝這個病?！蔽医又f：“如果丙肝抗體陽性，同時丙肝RNA也是陽性，就需要抗病毒治療，現(xiàn)在通過規(guī)范口服抗病毒藥，丙型肝炎可以徹底治愈！如果丙肝沒有得到良好治療，根據(jù)臨床觀察的數(shù)據(jù)，丙肝引起的肝癌發(fā)病率比乙肝引起的肝癌發(fā)病率還高?！边@個女患者傷心地嘆了口氣，然后說：“唉！我們開始是真的不懂，不知道她得了這個病，到后來知道她有丙肝了，因為丙肝沒有什么不舒服，不礙吃不礙喝不影響干活，也就沒有在意，也不知道這個病需要治療，更不知道現(xiàn)在已經(jīng)可以治愈，現(xiàn)在再說這些，已經(jīng)晚了！”我告訴這個女患者：丙型肝炎主要通過血液傳播，比如輸血、有償獻血，共用注射器吸毒，不正規(guī)的牙科治療，不正規(guī)美容等傳播。凡是有這些高危因素的人，需要查丙肝抗體，如果丙肝抗體陽性，必須查HCVRNA，如果病毒RNA陽性，通過規(guī)范藥物治療可以徹底治愈，治好了丙肝，可以有效減少肝硬化和肝癌的發(fā)生。如果你母親在生你之前就感染了丙肝，有一少部分會通過母親傳染，你查查丙肝也是應(yīng)該的，不過不必太擔心，母嬰傳播的概率也就是百分之幾的樣子！通過我講這個案例，大家明白了嗎？有高危因素必須去醫(yī)院檢查。丙肝是無聲殺手，不疼不癢不礙吃不礙喝，但是，更容易進展成肝硬化和肝癌！