結(jié)核病臨床診斷治療中心

見(jiàn)《中國(guó)防癆雜志》2016年第2期筆者從1970年3月開(kāi)始當(dāng)醫(yī)生，1983年1月開(kāi)始當(dāng)結(jié)核病?？漆t(yī)生，至今行醫(yī)46年（結(jié)核病?？漆t(yī)生33年）。在使用異煙肼治療結(jié)核病的過(guò)程中，一直遵守《兒科學(xué)》、《實(shí)用兒科學(xué)》、《內(nèi)科學(xué)》、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》等專著關(guān)于異煙肼的劑量標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)踐證明這些標(biāo)準(zhǔn)安全有效?！搬t(yī)鬧”猖獗年代出現(xiàn)了新的異煙肼使用說(shuō)明書(shū)（以下簡(jiǎn)稱“新說(shuō)明書(shū)”）出現(xiàn)了“異煙肼的最大劑量不超過(guò)300mg/d”表述，更改了之前的說(shuō)明書(shū)，使筆者大惑不解。一、從生物進(jìn)化學(xué)的角度難以理解上個(gè)世紀(jì)70年代及以前的歲月里，10萬(wàn)IU的青霉素可以救活一個(gè)重癥肺炎患者而如今100萬(wàn)IU的青霉素也達(dá)不到那種效果，因?yàn)槿魏紊锒加羞m應(yīng)環(huán)境的生存能力，微生物包括結(jié)核分枝桿菌都一樣。任何一種好的抗微生物藥物，在使用早期階段都是較小劑量即能取得著著效果，隨著這種藥物的普及、廣泛使用和歲月的推移，抗微生物藥物使用的劑量需要越來(lái)越大直致無(wú)效?？菇Y(jié)核藥物也一樣，因此當(dāng)今有了使用大劑量異煙肼和大劑量利福平的倡導(dǎo)性文獻(xiàn)[1]?！靶抡f(shuō)明書(shū)”突破傳統(tǒng)，冒出了“異煙肼每日劑量不超過(guò)300mg”的文字，真有逆生物進(jìn)化學(xué)規(guī)律的勇氣，是因?yàn)槌Ｒ?guī)劑量的異煙肼比常規(guī)劑量的利福平的不良反應(yīng)更大嗎？答案是否定的，常規(guī)劑量利福平的不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于常規(guī)劑量異煙肼，常規(guī)劑量異煙肼幾乎不發(fā)生毒性反應(yīng)[2]。二、“異煙肼每日劑量不超過(guò)300mg”的說(shuō)法有相關(guān)研究的文獻(xiàn)依據(jù)嗎？筆者查詢了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，未找到“異煙肼每日劑量不超過(guò)300mg”適用于所有人群的依據(jù)。國(guó)內(nèi)醫(yī)學(xué)先賢泰斗們的著作中有這樣的內(nèi)容：《內(nèi)科學(xué)》和《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》中均認(rèn)為在抗結(jié)核藥物聯(lián)合方案中異煙肼的用量為：成人0.3～0.4g/d，每周2次服藥者0.6～0.8g/次[3,4]。其中《內(nèi)科學(xué)》中還表述有：“小兒10～15mg/（k·d）(每日不超過(guò)300mg)。對(duì)急性粟粒性肺結(jié)核與結(jié)核性腦膜炎劑量可加倍”[2]。《兒科學(xué)》上表述為“原發(fā)性肺結(jié)核：嬰幼兒15～20mg/（k·d）；兒童10～15mg/（k·d）；急性粟粒性肺結(jié)核與結(jié)核性腦膜炎：20～25mg/（k·d）”[5]?！秾?shí)用兒科學(xué)》中表述為“嬰幼兒15～20mg/（k·d）；較大兒童10～15mg/（k·d）；重癥結(jié)核可用到20～30mg/（k·d），但每日劑量不超過(guò)500mg”，該專著的另一節(jié)段中又表述為每日劑量不超過(guò)600mg [6]。其中《內(nèi)科學(xué)》、《實(shí)用兒科學(xué)》中提到了每日限量問(wèn)題，《實(shí)用兒科學(xué)》中沒(méi)有區(qū)別小兒和一般兒童，提出每日限量不超過(guò)500mg～600mg，而《內(nèi)科學(xué)》中明確提出“小兒10～15mg/（k·d）(每日不超過(guò)300mg)”。這里有兩點(diǎn)很重要，一是限定的用藥對(duì)象為“小兒”，二是括號(hào)中的內(nèi)容是注明所說(shuō)的小兒的“限量”，并不包括較大兒童和成人的限量?！吨腥A人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》中關(guān)于異煙肼用量為：成人5～8mg/（k·d），或0.3～0.4g/d，每周2～3次服藥者0.6～0.9g/次，也沒(méi)有成人用量不超過(guò)300mg/d的說(shuō)法[7]。中國(guó)防癆協(xié)會(huì)針對(duì)當(dāng)前耐藥結(jié)核病的治療，提出了高劑量異煙肼的用法。對(duì)成人低劑量異煙肼耐藥結(jié)核病人，異煙肼的劑量為16～20mg/（k·d）[1]。2014年WHO推出的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》中推薦的兒童抗結(jié)核藥物劑量（適用于體質(zhì)量30kg以下兒童）：異煙肼每日7～15mg/kg，每日最大劑量300mg[8]。籠統(tǒng)的“異煙肼的最大劑量不超過(guò)300mg/d”說(shuō)，既不符合以往經(jīng)典文獻(xiàn)的要求，也不符合現(xiàn)代結(jié)核病治療現(xiàn)實(shí)。有人會(huì)說(shuō)，異煙肼是西方國(guó)家發(fā)現(xiàn)的，中國(guó)醫(yī)學(xué)專家沒(méi)有西方醫(yī)學(xué)專家更了解肼煙肼。但筆者要說(shuō)，中國(guó)醫(yī)學(xué)專家在使用異煙肼方面比西方醫(yī)學(xué)專家更有經(jīng)驗(yàn)，因?yàn)橹袊?guó)有著世界上最大的結(jié)核病群體，中國(guó)醫(yī)學(xué)專家有更多的臨床實(shí)踐和研究。西方工業(yè)化時(shí)代也曾“白色瘟疫”流行，但那時(shí)候異煙肼還沒(méi)有出現(xiàn)。有人會(huì)提出，科學(xué)進(jìn)步日新月異，《內(nèi)科學(xué)》、《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》、《兒科學(xué)》、《實(shí)用兒科學(xué)》的內(nèi)容早已跟不上時(shí)代，筆者同意這些著作中許多內(nèi)容已經(jīng)更新或還有待更新，但更新必須建立在科學(xué)研究新依據(jù)基礎(chǔ)上，“新說(shuō)明書(shū)”的制訂者能提供“異煙肼每日劑量不超過(guò)300mg”適用于所有人群的研究性報(bào)告文獻(xiàn)依據(jù)嗎？三、“小兒”的界定問(wèn)題關(guān)于“小兒”的界定，不同專著的表述有些不一樣，甚至矛盾，筆者還未查到統(tǒng)一的定義。聯(lián)合國(guó)1989年11月20日大會(huì)通過(guò)的《兒童權(quán)利公約》界定兒童系指18歲以下的任何人[9]。醫(yī)學(xué)界以0～14歲的兒童為兒科的研究對(duì)象，中國(guó)的兒童組織少先隊(duì)的隊(duì)員年齡在14歲以下，而共青團(tuán)員的入團(tuán)年齡為14歲以上。有學(xué)者認(rèn)為“小兒”指3歲以內(nèi)的兒童，兒科學(xué)上根據(jù)兒童的發(fā)育特點(diǎn)分為：胎兒期、嬰兒期（0歲-1歲）、幼兒期（1歲-3歲）、學(xué)齡前期（4歲-6歲），小學(xué)兒童期（7歲-12歲）、中學(xué)兒童期（13歲-17歲）[5,6]。《兒科學(xué)》表述結(jié)核病患兒異煙肼用量時(shí)分為嬰幼兒和兒童兩個(gè)劑量組，《實(shí)用兒科學(xué)》中分為嬰幼兒和較大兒童兩個(gè)劑量組，筆者不敢肯定“小兒指3歲以內(nèi)兒童”的公認(rèn)度，但認(rèn)為“小兒”至少不應(yīng)超過(guò)學(xué)齡前（6歲以內(nèi)）的范圍，2014年WHO推出的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》中“體質(zhì)量30kg以下兒童”[8]一說(shuō)也值得參考。此定義還有待商榷。四、“異煙肼每日劑量不超過(guò)300mg”適用于所有人群的表述是粗心筆誤？還是另有目的？由于“新說(shuō)明書(shū)”出現(xiàn)于“醫(yī)鬧”肆虐之時(shí)，不排除商家操縱的商家自保之術(shù)。異煙肼口服吸收迅速，1～2小達(dá)到血液峰值濃度，半衰期在快乙?；蛡€(gè)體為0.5～1.0小時(shí)，慢乙?；蛡€(gè)體為2.0～4.0小時(shí)[4]，常規(guī)劑量下,不論快乙?；瓦€是慢乙?；蛡€(gè)體都不容易出現(xiàn)中毒反應(yīng)，除非合并了肝臟基礎(chǔ)疾病或同時(shí)使用了其他對(duì)肝藥酶影響較大的藥物或飲酒等因素[2,10-11]。前述內(nèi)容已經(jīng)說(shuō)明“異煙肼每日劑量不超過(guò)300mg”不適用于所有人群。不知“新說(shuō)明書(shū)”是如何把《內(nèi)科學(xué)》中“成人0.3～0.4g/d，每周2次服藥者0.6～0.8g/次，小兒10～15mg/（k·d）(每日不超過(guò)300mg)”句中的括號(hào)去掉了，并在其中間加了個(gè)“，”？把“成人0.3～0.4g/d”的內(nèi)容也去掉了，混淆了嬰幼兒、較大兒童和成年人的藥物劑量的限量區(qū)別，限定較大兒童和成人異煙肼用量不能超過(guò)小兒最高限量，這顯然缺乏藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)、臨床不良反應(yīng)觀察等藥理學(xué)依據(jù)。滿足不了抗結(jié)核藥物峰值濃度的最低條件要求?！靶抡f(shuō)明書(shū)”雖然能保護(hù)質(zhì)量不穩(wěn)定藥品商家的利益，傷害的卻是病人、醫(yī)生和國(guó)家結(jié)核病控制策略。隨著“新說(shuō)明書(shū)”應(yīng)運(yùn)而生的低異煙肼組合劑，也在相應(yīng)部門的推動(dòng)下，在全國(guó)應(yīng)用和推廣。我們必須清楚地認(rèn)識(shí)到，異煙肼的耐藥率遠(yuǎn)高于其它抗結(jié)核藥物[1]，原因值得我們深究和反省。五、建議結(jié)核病防控工作者、臨床醫(yī)生和抗結(jié)核藥物的提供者，都必須清楚地認(rèn)識(shí)到結(jié)核病控制的嚴(yán)峻形勢(shì)，特別是耐藥結(jié)核病的嚴(yán)峻流行形勢(shì)。如果因我們工作的失誤而人為地加劇耐藥結(jié)核病的形成和流行，如何面對(duì)自己所承擔(dān)的社會(huì)責(zé)任和歷史責(zé)任？治學(xué)必須嚴(yán)謹(jǐn)，改變藥物的經(jīng)典用法和用量需要大量的研究數(shù)據(jù)作為依據(jù)，如果“新說(shuō)明書(shū)”制訂者不能提供充分的文獻(xiàn)依據(jù)，請(qǐng)更正錯(cuò)誤的說(shuō)明書(shū)。那些異煙肼低劑量的組合藥也需要整頓。符合自然規(guī)律的標(biāo)新立異才是創(chuàng)新，符合自然規(guī)律的撥亂反正也是創(chuàng)新，當(dāng)代結(jié)核病醫(yī)學(xué)藥學(xué)和管理工作者應(yīng)當(dāng)有實(shí)事求是的勇氣、胸懷和責(zé)任擔(dān)當(dāng)。

WHO2014年版《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊(cè)》中藥物選擇順序與2008年的規(guī)劃管理指南不同，2008年指南首先從第一組藥物開(kāi)始選擇，依次到第五組，2014年指南中，首先從第二組開(kāi)始選擇，其次第二和第三組，最后是第一組和和第五組，具體五步選擇如下：第一步，選擇第二組注射類藥物（阿米卡星，卷曲霉素，卡那霉素）。第二步，選擇第三組氟喹諾酮類藥物（左氧氟沙星，莫西沙星）。氟喹諾酮類藥物被認(rèn)為是MDR-TB最有效的藥物之一；針對(duì)喹諾酮藥物有以下幾點(diǎn)建議：（1）MDR-TB治療方案中應(yīng)包括氟喹諾酮藥物，且認(rèn)為較新一代氟喹諾酮類藥物的抗結(jié)核活性更好。（2）避免同時(shí)使用不同的喹諾酮類藥物，減少心臟毒性。（3）左氧氟沙星被認(rèn)為是氧氟沙星抗結(jié)核活性的2倍，并且對(duì)耐氧氟沙星的結(jié)核菌有活性。（4）不再推薦環(huán)丙沙星用于抗結(jié)核治療。（5）加替沙星可以用于治療MDR-TB，但由于有比較嚴(yán)重的副作用，在無(wú)充分證據(jù)支持加替沙星安全性的情況下盡量不選擇該藥。更傾向選擇左氧氟沙星和莫西沙星。第三步，選擇第四組藥物（乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸、特立齊酮和對(duì)氨基水楊酸）。由于第四組藥物的藥敏試驗(yàn)結(jié)果并不準(zhǔn)確，要盡量選取2種或者2種以上的第四組藥物，以保證選擇至少4種“可能有效的抗結(jié)核藥物”的要求。異煙肼低水平耐藥多與inhA突變有關(guān)，此時(shí)不推薦使用乙硫異煙胺或丙硫異煙胺，但可使用高劑量異煙肼；異煙肼高水平耐藥多與katG突變有關(guān)，此時(shí)不推薦高劑量異煙肼，但可選擇乙硫異煙胺或丙硫異煙胺。新的手冊(cè)中規(guī)定，“可能有效的抗結(jié)核藥物”需符合以下4點(diǎn)：（1）先前治療失敗的方案中未曾使用過(guò)；（2）藥敏試驗(yàn)提示敏感（指第一組中的異煙肼、利福平、第二組和第三組藥物）；（3）與已知耐藥的藥物無(wú)交叉耐藥；（4）在缺乏藥敏試驗(yàn)或藥敏試驗(yàn)結(jié)果不可靠時(shí)，可參考當(dāng)?shù)啬退幜餍胁W(xué)調(diào)查結(jié)果。第四步，選擇第一組藥物（乙胺丁醇、吡嗪酰胺）。新指南更突出了吡嗪酰胺在耐藥方案中的地位，理論上吡嗪酰胺對(duì)處于酸性環(huán)境中的細(xì)胞內(nèi)結(jié)核菌有效，并且吡嗪酰胺藥物敏感性實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠性不足，所以即使藥物敏感性實(shí)驗(yàn)提示吡嗪酰胺耐藥，仍可作為MDR-TB治療藥物，WHO推薦耐藥結(jié)核病患者都應(yīng)選用吡嗪酰胺，且可以全療程應(yīng)用。如果病變較輕，吡嗪酰胺同第二組注射類藥物可以僅用于強(qiáng)化期。使用吡嗪酰胺過(guò)程中需注意肝毒性和其它嚴(yán)重不良反應(yīng)。異煙肼在沒(méi)有證明其耐藥前可以選擇，藥物敏感性試驗(yàn)證實(shí)其耐藥時(shí)需要剔除；乙胺丁醇不應(yīng)作為MDR-TB的常規(guī)用藥，有充分證據(jù)證明其可能有效時(shí)也可以選擇。第五步，選擇第五組藥物（貝達(dá)喹啉、迪拉馬尼、氯法齊明、利奈唑胺、阿莫西林克拉維酸鉀、克拉霉素、高劑量異煙肼、亞胺培南西司他丁、美羅培南克拉維酸鉀和氨硫脲）。前述4步中選取的“可能有效的抗結(jié)核藥物”如果沒(méi)有達(dá)到4種以上，需要選第五組藥物補(bǔ)齊，有時(shí)需要從第五組藥物中選擇2種或者更多藥物。第五組藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果并不準(zhǔn)確，其中除了貝達(dá)喹啉和迪拉馬尼外，其它第五組藥物都沒(méi)有經(jīng)注冊(cè)用于治療結(jié)核病。目前已有大量實(shí)驗(yàn)室和臨床數(shù)據(jù)支持第五組藥物（如利奈唑胺和氯法齊明）的有效性。在制定耐藥方案的過(guò)程中應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：（1） 第四組藥物推薦每日1次給藥，為避免藥物的不良反應(yīng)，臨床常使用每日多次給藥的方法；（2） 所有抗結(jié)核藥物的初始劑量都可以足量；（3） 如果不能耐受藥物的不良反應(yīng)（如環(huán)絲氨酸、乙硫/丙硫、對(duì)氨基水楊酸），患者可以以每周2次的劑量開(kāi)始，逐漸加量；（4） 第二組注射類藥物應(yīng)每日1次，如果不能耐受可降低頻次，最好用至痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰；（5） 所有口服抗結(jié)核藥物在能耐受的情況下，都推薦每日使用；（6） 吡嗪酰胺應(yīng)全程使用；（7） 對(duì)于可疑耐多藥患者，如果目前僅有利福平的耐藥結(jié)果，異煙肼仍可使用，直至得到異煙肼耐藥結(jié)果；藥物劑量的選擇應(yīng)根據(jù)年齡和體重，制定合理的個(gè)體化治療方案，盡可能避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。

見(jiàn)中國(guó)防癆雜志2014年第9期774-782.專家論壇.《我國(guó)結(jié)核病化療藥物不良反應(yīng)的防治現(xiàn)狀與進(jìn)展》(作者:雷建平)當(dāng)患者發(fā)生抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)時(shí)常用的處理辦法有：(1)密切觀察暫不做特殊處理；(2)改變用藥方法或途徑；(3)進(jìn)行對(duì)癥或拮抗治療；(4)停藥觀察；(5)住院治療或搶救。主要根據(jù)ADR嚴(yán)重度，患者狀況、年齡、結(jié)核病病情、合并癥等情況綜合分析確定，但其中ADR嚴(yán)重程度是首要考慮的問(wèn)題。在什么情況下應(yīng)該停藥是實(shí)際工作中常遇到的難題，太積極的停藥會(huì)影響化療工作的順利進(jìn)行，不適當(dāng)?shù)膱?jiān)持治療會(huì)給患者健康帶來(lái)更大的損害，甚至危及生命。目前亟需提出一個(gè)較為詳細(xì)的指導(dǎo)原則，使廣大結(jié)核病防治工作者有所依據(jù)。一、防止ADR的預(yù)防性措施1.預(yù)防性用藥的可能性、可行性和合理性：這仍然是一個(gè)存在廣泛爭(zhēng)議的問(wèn)題。關(guān)于護(hù)肝藥的預(yù)防性使用，有學(xué)者對(duì)國(guó)內(nèi)外抗結(jié)核治療時(shí)給予預(yù)防性保肝藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明：文獻(xiàn)的質(zhì)量較差，且局限于小樣本、無(wú)安慰劑對(duì)照和非盲法的臨床試驗(yàn)，研究多為陽(yáng)性結(jié)果，存在發(fā)表偏倚；沒(méi)有進(jìn)行特定人群與一般人群的亞組分析，因此也無(wú)法確定是否在某些人群中預(yù)防效果更好。對(duì)于不存在高危因素的患者，原則上不推薦給予預(yù)防性保肝治療。2.采取某些預(yù)防性措施是有益的：（1）詳細(xì)詢問(wèn)病史和合理的實(shí)驗(yàn)室檢查可為我們采取合理的預(yù)防性措施提供依據(jù)；（2）有痛風(fēng)史者不使用PZA；（3）有神經(jīng)精神病史者使用INH應(yīng)慎重，可同時(shí)給予相應(yīng)的保護(hù)藥物，或使用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)ADR小的對(duì)氨基水楊酸異煙肼替代INH；（4）使用PZA或喹諾酮類藥物者，需囑患者多喝水；（5）對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎同時(shí)給予抗病毒治療；（6）有低蛋白血癥者及時(shí)給予補(bǔ)充和調(diào)整；（7）有肝臟基礎(chǔ)疾病及營(yíng)養(yǎng)不良者以Rft替代RFP、并酌情給予必要的護(hù)肝藥物，淤膽性肝病患者禁用RFP；（8）腎功能不全者慎用或不用腎毒性較大的藥物；（9）老年患者慎用RFP和PZA；（10）因合并其他疾病需要長(zhǎng)期服用其他藥物，如抗病毒、控制高血壓、糖尿病者，建議使用Rfb而不用RFP或Rft，以減少RFP或Rft對(duì)肝藥酶的強(qiáng)大誘導(dǎo)作用帶來(lái)的ADR。二、常見(jiàn)ADR的一般處理 1．周圍神經(jīng)炎：適當(dāng)使用維生素B6 60～100 mg/次，1～2次/d，與INH的使用時(shí)間隔開(kāi)6 h 以上，可有效控制。2．中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR：可使用較大劑量維生素B6控制；原有神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者，可聯(lián)合使用地西泮（安定）。3．組胺在體內(nèi)蓄積：可給予抗組胺類藥物如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等。4．胃腸道反應(yīng)：常見(jiàn)于PZA、RFP、PAS等，少數(shù)使用氨法齊明的患者也可出現(xiàn)。常見(jiàn)惡心、嘔吐、腹瀉，少數(shù)可致腹痛甚至梗阻、消化道出血等，需檢查排除肝損傷因素。其中消化道出血者需暫停口服藥，一般無(wú)需中止給藥，無(wú)消化道出血者可給予健胃消食片促進(jìn)消化(制酸、促進(jìn)消化道動(dòng)力藥物口服，如奧米拉唑、多潘立酮緩釋片、健胃消食片等) 。5．關(guān)節(jié)和肌肉疼痛：可更換藥物替代PZA或左氧氟沙星。6．白細(xì)胞減少及血小板減少：需檢查排除血液及造血系統(tǒng)疾病。對(duì)此類患者可給予利可君片、地榆升白片等；白細(xì)胞總數(shù)低于2×109/L者可肌內(nèi)注射重組人粒細(xì)胞刺激因子，血小板低于2×109/L者可使用重組人血小板生成素。7．高尿酸血癥：結(jié)核病治療中應(yīng)盡量不要進(jìn)食促使尿酸升高的食物，如：動(dòng)物內(nèi)臟、啤酒、白酒、海鮮等。當(dāng)血尿酸值接近2倍上限值時(shí)可引起尿酸鹽結(jié)晶造成腎損傷。對(duì)于無(wú)痛風(fēng)癥患者，血尿酸值低于2倍上限值的情況下可繼續(xù)使用PZA，但要多喝水或蘇打水，也可酌情使用降尿酸藥物如別嘌醇、丙磺舒等，經(jīng)前述處理仍然血尿酸≥2倍上限值者應(yīng)停用或替換PZA。8．使用喹諾酮類注意事項(xiàng)：服藥期間應(yīng)多飲水，稀釋尿液，每日進(jìn)水量應(yīng)在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉、碳酸鈣、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時(shí)使用。9．藥物性肝炎：關(guān)于藥物性肝炎的處理國(guó)內(nèi)外研究較多，至今未能形成指南或?qū)＜夜沧R(shí)。2013年《中國(guó)防癆雜志》與《中華結(jié)核和呼吸雜志》分別發(fā)表了《抗結(jié)核藥物所致肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床處置對(duì)策》 (以下簡(jiǎn)稱《對(duì)策》)和《抗結(jié)核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》(以下簡(jiǎn)稱《建議》)，體現(xiàn)了我國(guó)抗結(jié)核藥所致肝損傷的防治研究水平?！秾?duì)策》和《建議》的基本原則是一致的，就是應(yīng)積極發(fā)現(xiàn)和治療原有肝臟及全身基礎(chǔ)疾病，對(duì)有肝臟基礎(chǔ)疾病者應(yīng)酌情調(diào)整更換對(duì)肝臟ADR較小的藥物或改變藥物的用量、用法，采取適當(dāng)?shù)淖o(hù)肝藥物，重癥者需要停用抗結(jié)核藥物，甚至需要使用人工肝技術(shù)。何種情況下停用全部抗結(jié)核藥，兩者還存在一定爭(zhēng)議?！秾?duì)策》 中提出ALT≥8倍上限值（ULN）或（和）總膽紅素≥5倍ULN時(shí)暫時(shí)停用抗結(jié)核藥物，給予護(hù)肝及利膽藥物治療；《建議》中提出．ALT≥5倍ULN，或ALT≥3倍ULN伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅索≥3倍ULN，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，積極保肝治療。何種情況下調(diào)整抗結(jié)核藥物及給予護(hù)肝措施兩者也存在一定爭(zhēng)議?！秾?duì)策》中提出ALT在2～8倍ULN之間或（和）總膽紅素在2～5倍ULN之間時(shí)將RFP更換為RFT，給予相應(yīng)的護(hù)肝藥或（和）利膽藥；每1～2周復(fù)查肝功能，并根據(jù)肝功能監(jiān)測(cè)的結(jié)果確定是否停用PZA或?qū)ZA更換為左氧氟沙星；《建議》中提出ALT≥3倍ULN，或總膽紅素≥2倍ULN，應(yīng)停用肝損傷發(fā)生頻率高的抗結(jié)核藥物，保肝治療，密切觀察。兩者對(duì)相同處理措施的限值區(qū)間不一致。隨后有研究報(bào)告證實(shí)，《對(duì)策》中提出的上兩項(xiàng)措施的限值區(qū)間是安全有效的。這一意見(jiàn)能否統(tǒng)一，還有待進(jìn)一步的探討。三、停用個(gè)別藥物1．視力視覺(jué)異常：常出現(xiàn)于采用EMB治療的過(guò)程中，通常停止給予EMB即可緩解，較重者可補(bǔ)充含銅、鋅離子的制劑及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的維生素、微血管擴(kuò)張劑。2．氨基糖苷類神經(jīng)阻斷：導(dǎo)致呼吸抑制，重癥肌無(wú)力，癱瘓等情況下，立即給予鈣劑或新斯的明治療。3．痛風(fēng)癥：出現(xiàn)痛風(fēng)癥者，提示已經(jīng)有尿酸鹽結(jié)晶形成，應(yīng)避免使用PZA并采用適當(dāng)?shù)慕的蛩岽胧?。使用別嘌醇或丙磺舒等藥可能加重肝腎功能負(fù)擔(dān)，需要更加注意肝腎功能的監(jiān)測(cè)并酌情采取相應(yīng)的保護(hù)措施。對(duì)于尚未完成強(qiáng)化期，而PZA又不能使用者，可考慮使用左氧氟沙星替代PZA。4．位聽(tīng)神經(jīng)障礙：使用氨基糖苷類藥物時(shí)應(yīng)避免聯(lián)用紅霉素、強(qiáng)利尿劑或順鉑（cisplatin）等其他有耳毒性的藥物，以免增加耳毒性反應(yīng)。出現(xiàn)耳毒性位聽(tīng)神經(jīng)障礙時(shí)需立即停用氨基糖苷類藥物，同時(shí)給予鈣劑及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑。5．重癥中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR：可停用INH或喹諾酮類藥物。四、不同類型超敏反應(yīng)的處理1．持續(xù)性Ⅰ型超敏反應(yīng)：藥物熱、蕁麻疹、皮膚搔癢等屬于持續(xù)性Ⅰ型超敏反應(yīng)，不需要中止抗結(jié)核藥物治療，給予抗組胺藥如鹽酸西替利嗪、氯雷他定等可緩解。2．速發(fā)型超敏反應(yīng)（Ⅰ型過(guò)敏反應(yīng)）：出現(xiàn)藥物引起的過(guò)敏性休克、血管神經(jīng)性水腫導(dǎo)致急性喉水腫窒息、氣管支氣管急性水腫及痙攣致急性喘息和呼吸困難，必須立即停用全部在用的藥物，立即給予腎上腺素、糖皮質(zhì)激素進(jìn)行抗過(guò)敏、抗休克治療。3．Ⅱ型超敏反應(yīng)：引起急性血細(xì)胞損傷的超敏反應(yīng)屬于Ⅱ型超敏反應(yīng)，必須立即停用全部在用的藥物，立即給予糖皮質(zhì)激素進(jìn)行抗過(guò)敏治療。這類患者搶救期間不可輕易輸全血或血細(xì)胞制品。4．Ⅲ型和Ⅳ型超敏反應(yīng)：伴有抗體和補(bǔ)體同時(shí)升高的急性肝、腎等器官及組織損傷屬于Ⅲ型超敏反應(yīng)；剝脫性皮炎與大皰松解性皮炎屬于Ⅳ型超敏反應(yīng)，均需立即停用全部在用的藥物，同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素抗過(guò)敏治療。五、其他重癥ADR的處置（1）出現(xiàn)肝衰竭早期表現(xiàn)者，除前面提及的肝損傷處理措施外，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行人工肝治療。（2）出現(xiàn)腎衰早期表現(xiàn)者，應(yīng)及時(shí)停用導(dǎo)致腎損害的藥物，腎功能衰竭者及時(shí)進(jìn)行腎透析治療。（3）重癥超敏反應(yīng)的處理見(jiàn)前“不同類型超敏反應(yīng)的處理”。六、中斷抗結(jié)核治療后的恢復(fù)治療措施（1）導(dǎo)致視損傷、位聽(tīng)神經(jīng)障礙、神經(jīng)阻斷、痛風(fēng)癥、重癥中樞神經(jīng)障礙的藥物，原則上不再使用。（2）確定為導(dǎo)致Ⅰ型超敏反應(yīng)，以及Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應(yīng)的過(guò)敏原的藥物不可再次使用。（3）其他抗結(jié)核ADR患者可根據(jù)具體情況，在隨后的治療中按逐個(gè)試用的辦法逐漸恢復(fù)使用。（4）重癥肝損傷患者在肝功能恢復(fù)到ALT＜3倍ULN和（或）TBIL＜2倍ULN時(shí)，逐個(gè)恢復(fù)除RFP之外的抗結(jié)核藥物，可用Rft替代RFP。（5）重癥超敏反應(yīng)者，待超敏反應(yīng)消失后，先逐個(gè)試用未曾使用過(guò)的抗結(jié)核藥物，然后再逐個(gè)試用除RFP之外的其他一線藥物中引起超敏反應(yīng)較小的藥物。必須在取得患者和家屬同意并簽字的情況下才可進(jìn)行藥品試用。