肝病科

攜帶乙肝病毒就是肝炎嗎？乙肝病毒攜帶者不等于乙肝患者。攜帶者的肝臟不一定有炎癥。無癥狀的攜帶者也并非絕對健康，若病毒在復制期，就可能使肝臟受損，變成慢性肝炎。 　　乙肝都會變成肝硬化嗎？乙肝病毒感染是我國肝硬化、肝細胞癌的首要病因。但是慢性乙肝是可防可治的，只要接受規(guī)范化治療，大多數患者的病情會得到有效控制。 　　和乙肝患者吃飯會感染嗎？在病毒性肝炎中，只有甲肝和戊肝可通過消化道傳染，其余3種都屬于血液傳播性疾病，因此和乙肝病人一起吃飯，不會被傳染乙肝。 　　乙肝患者能結婚嗎？答案是肯定的。乙肝病毒的傳播途徑主要有血液傳播、母嬰傳播及性傳播，因此，沒有防護的性行為，可能會因微量的血液暴露，導致病毒傳播。但只要對方接種了乙肝疫苗并產生抗體，就不用擔心；在不知道是否有保護性抗體，或尚未接種疫苗前，用安全套也可防止傳染。 　　乙肝如何預防，能根治嗎？注射乙肝疫苗是預防乙肝最有效的手段。對于所有新生兒、醫(yī)務工作者，以及需要經常輸血或用血液制品、長期接受血液透析者，都建議注射乙肝疫苗。臨床上治療乙肝的方法也有很多，但抗病毒治療是關鍵。盡管多數慢性乙肝尚不能被根治，但只要有適應證且條件允許，就該進行規(guī)范的抗病毒治療，從而穩(wěn)定或阻斷病情進展，改善生活質量。 　　控制好乙肝，肝臟就安全了嗎？據國內外專家估計，5~10年后慢性乙肝有望治愈。曾經也是一大難題的慢性丙肝，近年來在治療上已取得突破性進展：通過口服藥物，95%以上的患者可在3~6個月甚至更短的時間內清除病毒，達到臨床治愈。因此，兩大傳染性肝病在十幾年后將可能不再是嚴重的公共衛(wèi)生威脅。但肝臟作為體內最大和功能最復雜的器官，仍會受到許多傷害，如肥胖所致的非酒精性脂肪性肝病、過量飲酒所致的酒精性肝病、藥物所致的肝損害等。避免高熱量飲食，增加鍛煉，減少飲酒和盲目用藥，將有效減少這些非傳染性肝病的發(fā)生。

慢性乙型肝炎防治指南(2010版)中華醫(yī)學會肝病學分會、感染病學分會慢性乙型肝炎是我國常見的慢性傳染病之一，嚴重危害人民健康。為進一步規(guī)范慢性乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫(yī)學會肝病學分會和中華醫(yī)學會感染病學分會組織國內有關專家，在參考國內外最新研究成果的基礎上，按照循證醫(yī)學的原則，制訂了本《指南》。其中推薦的意見所依據的證據共分為3個級別5個等次[1]，文中以括號內斜體羅馬數字表示。本《指南》只是幫助醫(yī)生對乙型肝炎診療和預防作出正確決策，不是強制性標準；也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在針對某一具體患者時，應充分了解本病的最佳臨床證據和現有醫(yī)療資源，并在全面考慮患者的具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的知識和經驗，制定合理的診療方案。由于慢性乙型肝炎的研究進展迅速，本《指南》將根據需要不斷更新和完善。 一、病原學 乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae)，基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。 HBV侵入人體后，與肝細胞膜上的受體結合，脫去外膜（envelope），穿入肝細胞質內，然后脫去衣殼 (capsid)，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA進入肝細胞核內，在宿主酶的作用下，以負鏈DNA為模板延長正鏈，修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)，然后以cccDNA為模板，在宿主RNA聚合酶II的作用下，轉錄成幾種不同長短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遺傳信息，稱為前基因組RNA。后者進入肝細胞質作為模板，在HBV DNA逆轉錄酶作用下，合成負鏈DNA；再以負鏈DNA為模板合成正鏈DNA，形成子代的部分雙鏈環(huán)狀DNA，最后裝配成完整的HBV，釋放至肝細胞外。胞質中的子代部分雙鏈環(huán)狀DNA也可進入肝細胞核內，再形成cccDNA并繼續(xù)復制。cccDNA半壽 (衰) 期長，很難從體內徹底清除[1,2]。 HBV含４個部分重疊的開放讀碼框 (ORF)，即前-S/S區(qū)、前-C/C區(qū)、P區(qū)和X區(qū)。前-S/S區(qū)編碼大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3種包膜蛋白；前-C/C區(qū)編碼HBeAg及HBcAg；P區(qū)編碼聚合酶；X區(qū)編碼X蛋白。 前-C區(qū)和基本核心啟動子 (BCP) 的變異可產生HBeAg陰性變異株。前-C區(qū)最常見的變異為G1896A點突變，形成終止密碼子 (TAG)，不表達HBeAg。BCP區(qū)最常見的變異是A1762T/G1764A聯合點突變，選擇性地抑制前-C mRNA的轉錄，降低HBeAg合成[3]。 P基因變異主要見于POL/RT基因片段 (349～692 aa，即rt1～rt344)。在拉米夫定治療中，最常見的是酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸 (YMDD) 變異，即由YMDD變異為YIDD (M204I) 或YVDD (M204V)，并常伴有L180M變異，由于受藥物選擇而逐漸成為對拉米夫定耐藥的優(yōu)勢株[4](Ⅰ)。 S基因變異可導致隱匿性HBV感染 (occult HBV infection)，表現為血清HBsAg陰性，但仍有HBV低水平復制 (血清HBV DNA常< 104拷貝/ml)[5]。 根據HBV全基因序列差異≥8%、或S區(qū)基因序列差異≥4%，可將HBV分為A～H 8個基因型；各基因型又可分為不同基因亞型。A基因型慢性乙肝患者對干擾素治療的應答率高于D基因型，B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)?；蛐褪欠裼绊懞塑疹愃莆锏寞熜形炊ㄕ摗? HBV易發(fā)生變異。在HBV感染者體內，常形成以一個優(yōu)勢株為主的相關突變株病毒群，稱為準種（quasispecies），其確切的臨床意義有待進一步證實。 HBV的抵抗力較強，但65℃ 10h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環(huán)氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸、碘伏也有較好的滅活效果。 二、流行病學 乙型肝炎 (簡稱乙肝) 呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV流行的強度差異很大。據世界衛(wèi)生組織報告，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝細胞癌 (HCC)[7]。我國屬HBV高流行區(qū)，一般人群的HBsAg陽性率為9.09%。接種與未接種乙肝疫苗人群的HBsAg陽性率分別為4.51%和9.51%[8](Ⅲ)。我國流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少數為ayw3（主要見于新疆、西藏和內蒙古）；基因型主要為C型和B型[9]。 HBV主要經血和血制品、母嬰、經破損的皮膚和黏膜及性接觸傳播[7]。圍產 (生) 期傳播是母嬰傳播的主要方式，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播 (Ⅰ)。經皮膚粘膜傳播主要發(fā)生于使用未經嚴格消毒的醫(yī)療器械、注射器、侵入性診療操作和手術[1,10](Ⅱ-2)，以及靜脈內濫用毒品等 (Ⅰ)。其他如紋身、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (Ⅲ)。與HBV陽性者性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高 (Ⅰ)。由于嚴格實施對獻血員進行HBsAg篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已很少發(fā)生。一般生活或工作接觸，如握手、擁抱等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。經吸血昆蟲 (蚊、臭蟲等) 傳播未被證實[27]。 三、自然史 人感染HBV后，病毒持續(xù)6個月仍未被清除者稱為慢性HBV感染。感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產) 期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染[11](Ⅰ); 其HBV感染的自然史一般可分為3個期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活動或低（非）復制期[12]。免疫耐受期的特點是：HBV復制活躍，血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA滴度較高 (>105拷貝/ml)，血清丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 水平正常，肝組織學無明顯異常。免疫清除期則表現為血清HBV DNA滴度 >105拷貝/ml， 但一般低于免疫耐受期，ALT/天門冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 持續(xù)或間歇升高，肝組織學有壞死炎癥等表現。非活動或低 (非) 復制期表現為HBeAg陰性/抗-HBe陽性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于閾值，ALT水平正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥。 在青少年和成人期感染HBV者中，僅5%～10%發(fā)展成慢性，一般無免疫耐受期。早期即為免疫清除期，表現為活動性慢性乙型肝炎；后期為非活動或低 (非) 復制期，肝臟疾病緩解。無論是圍生 (產) 期和嬰幼兒時期，或是在青少年和成人期感染HBV者，在其非活動或低 (非) 復制期的HBV感染者中，部分病人又可再活動，出現HBeAg陽轉；或發(fā)生前-C或C區(qū)啟動子變異，HBV再度活動，但HBeAg陰性，兩者均表現為活動性慢性乙型肝炎。 兒童和成年HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者中，于5和10年后發(fā)展為非活動或低 (非) 復制期的比例分別為50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我國和亞太地區(qū)對非活動或低 (非) 復制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分，但有資料表明，這些病人可有肝炎反復發(fā)作[8]。對684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明，慢性乙型肝炎患者發(fā)展肝硬化估計的年發(fā)生率為2.1%[15]。另一項對HBeAg陰性慢性乙型肝炎進行平均9年 (1～18.4年) 隨訪，進展為肝硬化和HCC發(fā)生率分別為23%和4.4%[16,17]。發(fā)生肝硬化的高危因素包括病毒載量高、HBeAg持續(xù)陽性、ALT水平高或反復波動、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20](Ⅰ)。HBeAg陽性者的肝硬化發(fā)生率高于HBeAg陰性者[1,10,15](Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代償的年發(fā)生率約3%，5年累計發(fā)生率約16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代償期和失代償期肝硬化的5年病死率分別為0%～2%、14%～20%和70%～86%。其影響因素包括年齡、血清白蛋白和膽紅素水平、血小板計數和脾腫大等[10](Ⅱ-2)。自發(fā)性或經抗病毒治療后HBeAg血清轉換，且HBV DNA持續(xù)轉陰和ALT持續(xù)正常者的生存率較高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是HCC的重要相關因素，HBsAg和HBeAg均陽性者的HCC發(fā)生率顯著高于單純HBsAg陽性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者發(fā)生HCC的高危因素包括男性、年齡、嗜酒、黃曲霉素、合并HCV或HDV感染、持續(xù)的肝臟炎癥、持續(xù)HBeAg陽性及HBV DNA持續(xù)高水平(≥105拷貝/ml)[10](Ⅰ)。在6歲以前受感染的人群中，約25%在成年時將發(fā)展成肝硬化和HCC[23]（Ⅱ-2）。但有少部分與HBV感染相關的HCC患者無肝硬化證據。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要[24](Ⅱ-3)。 四、預防 （一）乙型肝炎疫苗預防 接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒[25]，其次為嬰幼兒和高危人群 (如醫(yī)務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男同性戀或有多個性伙伴和靜脈藥癮者等)。全程接種共3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗越早越好，要求在出生后24h內接種。接種方法為嬰幼兒大腿前部外側肌肉內接種，兒童和成人在上臂三角肌中部肌肉內注射。新生兒和兒童接種重組酵母乙型肝炎疫苗的劑量為5μg或10μg，成人為10μg或20μg；新生兒和兒童接種重組中國倉鼠卵母 (CHO) 細胞乙型肝炎疫苗為10μg，成人為20μg。單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的保護率為87.8%[26](Ⅱ-3)。 對于HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早接種10μg酵母乙型肝炎疫苗，同時在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h內，劑量應≥100 IU)，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時接種乙型肝炎疫苗10μg，間隔1和6個月后分別接種乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便，但其保護率高于前者。新生兒在出生12 h內注射乙型肝炎疫苗和HBIG后，可接受HBsAg陽性的母親哺乳[29](Ⅲ)。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫；對成人建議接種20μg酵母乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或免疫無應答者，應增加疫苗的接種劑量和針次；3針免疫程序無應答者可再接種3針，于第二次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，以判斷其是否產生抗體。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續(xù)12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監(jiān)測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監(jiān)測，如抗-HBs < 10 mIU/ml，可給予加強免疫[30](Ⅲ)。 (二)傳播途經預防 應大力推廣安全注射 (包括針刺的針具)，對牙科器械、內鏡等醫(yī)療器具應嚴格消毒。醫(yī)務人員應按照醫(yī)院感染管理中標準預防 (standard precautions) 的原則，在接觸患者的血液、體液及分泌物時，均應戴手套。各服務行業(yè)的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等用具也應嚴格消毒。注意個人衛(wèi)生，不共用剃須刀和牙具等。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗；對有多個性伴侶者應定期檢查，加強管理，建議其在性交時用安全套。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會。 (三)意外暴露后HBV預防[31] 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1．血清學檢測 應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST，并在3和6個月內復查。 2．主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者，可不進行特殊處理。 如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200～400 IU，并同時于不同部位接種乙型肝炎疫苗。 (四)對患者和攜帶者的管理 各級醫(yī)務人員診斷急性或慢性乙型肝炎患者時，應按照中華人民共和國傳染病防治法，及時向當地疾病預防控制中心 (CDC) 報告，并應注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建議對患者的家庭成員及其他密切接觸者進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者 (該3種標志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 對急性或慢性乙型肝炎患者，可根據其病情，確定是否住院或在家治療?；颊哂眠^的醫(yī)療器械及用具 (如采血針、針灸針、手術器械、劃痕針、探針、各種內窺鏡及口腔科鉆頭等) 應嚴格消毒，尤其應加強對帶血污染物的消毒處理。 對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見本《指南》“五、臨床診斷”)， 除不能獻血及從事直接接觸食品和保育員工作外，可照常工作和學習，但要加強隨訪。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“二十一、患者的隨訪”。 五、臨床診斷 HBsAg陽性超過6個月，或有乙肝或HBsAg陽性史，現HBsAg仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、肝功能試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為： （一）慢性乙型肝炎 1．HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。 2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。 上述兩型慢性乙型肝炎根據肝功能試驗及其他臨床和輔助檢查結果，也可進一步分為輕度、中度和重度 (見2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]) （二）乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結果，肝組織病理學表現為彌漫性纖維化及假小葉形成，二者必須同時具備，才能作出病理診斷。 1．代償期肝硬化 指早期肝硬化，一般屬Child-Pugh A級。可有輕度乏力、食欲減退或腹脹癥狀，ALT和AST可異常，但尚無明顯肝衰竭表現?？捎虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進及輕度食管胃底靜脈曲張，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、無腹水和肝性腦病等。 2．失代償期肝硬化 指中、晚期肝硬化，一般屬Child-Pugh B或C級。患者已發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發(fā)癥。多有明顯肝衰竭表現，如血清白蛋白＜35 g/L，膽紅素＞35μmol/L，ALT和AST不同程度升高，凝血酶原活動度多降低 (失代償期<60%)。亦可參照2001年《病毒性肝炎防治方案》將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期[32]。 (三)攜帶者 1．慢性HBV攜帶者 血清HBsAg和HBV DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內連續(xù)隨訪3次以上，血清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。對血清HBV DNA較高者 (>105拷貝/ml)，應動員其做肝穿刺檢查，以便進一步確診和作相應治療。 2．非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA檢測不到 (PCR法) 或低于閾值，1年內連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell (肝炎活動指數) HAI < 4或其他的半定量計分系統病變輕微。 （四）隱匿型慢性乙肝 血清HBsAg陰性，但血清和／或肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc陽性；另約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA陽性外，其余HBV血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。 六、實驗室檢查 （一）生物化學檢查 1．ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。 2．膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素常較高，且呈進行性升高 (每天上升≥17.1μmol/L），可超過171μmol/L。并可出現膽紅素與ALT和AST分離現象。 3．凝血酶原時間及凝血酶原活動度 凝血酶原時間 (PT) 是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，凝血酶原活動度 (PTA) 是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內PTA進行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標準之一，< 20%者提示預后不良。亦有用國際標準化比 (INR) 來表示此項指標者。 4．膽堿酯酶(ChE)可反映肝臟合成功能，可用于判斷病情輕重、監(jiān)測肝病發(fā)展趨勢。 5．血清白蛋白反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表現為血清白蛋白／球蛋白比值降低。 6．甲胎蛋白(AFP)明顯升高往往提示HCC，輕度AFP升高也常提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，可能有助于判斷預后，也可監(jiān)測HCC的發(fā)生，但應注意AFP升高的幅度、持續(xù)時間及其動態(tài)變化，并結合患者的臨床表現和B超等影像學檢查結果進行綜合分析。 （二）HBV血清學檢測 HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M，目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化學發(fā)光法等檢測。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉陰而抗-HBs轉陽，稱為HBsAg血清轉換；HBeAg陽性可作為HBV復制和傳染性高的指標；抗-HBe陽性表示HBV復制水平低 (但有前-C區(qū)突變者例外); HBeAg轉陰而抗-HBe轉陽，稱為HBeAg血清轉換；抗-HBc IgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc IgG, 只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體均為陽性。 為了解有無HBV與丁型肝炎病毒 (HDV) 同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和變異檢測 1．HBV DNA定性和定量檢測 反映病毒復制情況或水平，主要用于慢性HBV 感染的診斷、監(jiān)測血清HBV DNA及其水平，以及抗病毒療效。 2．HBV基因分型 常用的方法有：(1) 基因型特異性引物PCR法；(2) 限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP); (3) 線性探針反向雜交法 (INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸雜交酶聯免疫法；(5) 基因序列測定法等。但目前國內尚無經SFDA正式批準的HBV基因分型試劑盒。 3．HBV 耐藥突變株檢測[33, 34] 常用的方法有：(1)HBV聚合酶區(qū)基因序列分析；(2)限制性片段長度多態(tài)性分析法 (RFLP)；(3) 熒光實時PCR LightCycler法；(4)線性探針反向雜交法等。上述方法各有優(yōu)缺點，目前尚無統一的標準或公認的最佳試劑盒。 七、病理學診斷 慢性乙型肝炎的肝組織病理學特點是：明顯的匯管區(qū)炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區(qū)擴大，并可破壞界板引起界面肝炎 (interface hepatitis )，又稱碎屑樣壞死 (piecemeal necrosis)。匯管區(qū)炎癥及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病變活動及進展的特征性病變。小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝細胞炎癥壞死、匯管區(qū)及界面炎癥可導致肝內膠原過度沉積，肝纖維化及纖維間隔形成。如進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂，形成假小葉并進展為肝硬化。 免疫組化法檢測可顯示肝細胞中有無HBsAg和HBcAg表達。HBsAg胞漿彌漫型和胞膜型，以及HBcAg漿型和胞膜型表達提示HBV復制活躍；HBsAg包涵體型和周邊型及HBcAg核型表達，則提示肝細胞內存在HBV。 慢性乙型肝炎肝組織炎癥壞死的分級 (G)、纖維化程度的分期 (S)，可參照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前國際上常用Knodell HAI評分系統，亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等評分系統或半定量計分方案，了解肝臟炎癥壞死和纖維化程度，以及評價藥物療效[35-38]。 八、影像學診斷 可對肝臟、膽囊、脾臟進行B超、CT和核磁共振 (MRI) 等檢查。影像學檢查的主要目的是鑒別診斷和監(jiān)測慢性乙型肝炎的病情進展及發(fā)現肝臟的占位性病變如HCC等。 九、總體治療目標 慢性乙型肝炎的總體治療目標是：最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。 十、抗病毒治療的一般適應證[39-42] 一般適應證包括：(1) HBV DNA≥105拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml)；(2) ALT 32倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應≤10倍正常值上限，血總膽紅素水平 (TBIL) 應<2倍正常值上限；(3) 如ALT < 2倍正常值上限，但肝組織病理學Knodell HAI≥4，或中度 (G2～3) 及以上炎癥壞死和／或中度 (S2) 以上纖維化病變。 對達不到上述治療標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療 (Ⅲ)。 應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種病人可參考AST水平。 十一、抗病毒治療應答[39～42] 治療應答包含多項內容，有多種分類方法。 （一）單項應答 1．病毒學應答 (virological response): 指血清HBV DNA轉為陰性或低于某一規(guī)定值。 2．血清學應答（serological response）：指血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換，或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換。 3．生化學應答 (biochemical response): 指血清ALT或AST恢復正常。 4．組織學應答 (histological response): 指肝臟組織學炎癥壞死或纖維化程度改善達到某一規(guī)定值。 （二）時間順序應答 1. 初始或早期應答 (initial or early response): 治療12周時的應答。 2．治療結束時應答 (response at end of therapy): 治療結束時應答。 3．持久應答 (sustained response)：治療結束后隨訪6個月或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā)。 4．反彈 (breakthrough): 達到了初始應答，但在未更改治療的情況下，HBV DNA水平重新升高，或一度轉陰后又轉為陽性，可有或無ALT升高。有時也指ALT和AST復常后，在未更改治療的情況下再度升高。 5．復發(fā) (relapse): 達到治療結束時應答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽轉，有時亦指ALT和AST在停藥后的再度升高。 （三）聯合應答（combination response） 1．完全應答 (complete response, CR): 指出現生化學、血清學和病毒學聯合應答，如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常， HBV DNA小于最低檢測限 (PCR法) 和血清HBeAg轉換； HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常， HBV DNA小于最低檢測限 (PCR法)。 2．部分應答 (partial response, PR): 介于完全應答與無應答之間。如HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，治療后ALT恢復正常， HBV DNA <105拷貝/ml，但無血清HBeAg轉換。 3．無應答 (non- response, NR): 未達到以上應答者。 十二、干擾素類 薈萃分析表明，HBeAg陽性患者經普通干擾素α(IFNα) 治療4～6個月后，治療組和未治療組HBV DNA轉陰率 (雜交法) 分別為37%和17%，HBeAg轉陰率分別為33%和12%，HBsAg轉陰率分別為7.8%和1.8%，其療效與基線血清ALT水平和肝組織學病變程度呈正相關[39](Ⅱ)。有關HBeAg陰性患者的4次隨機對照試驗表明，治療結束時應答率為38%～90%， 但持久應答率僅為10%～47% (平均24%)[40, 41](Ⅰ)。 有人報道，干擾素療程至少1年才能獲得較好的療效[42-44]（Ⅱ）。干擾素 (5MU 皮下注射，每日1次) 治療慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出現ALT升高，少數患者甚至出現黃疸。治療代償期乙型肝炎肝硬化患者時，肝功能失代償的發(fā)生率為<1%[45](Ⅱ)。 國際多中心隨機對照臨床試驗顯示，用聚乙二醇化干擾素 (PegIFN)α-2a (40 KD) 治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎 (87%為亞洲人) 48周并停藥隨訪24周，HBeAg血清轉換率為32%[46,47]；HBeAg陰性患者 (60%為亞洲人) 治療48周后隨訪24周，HBV DNA < 2×104拷貝/ml的患者為43%[48]，隨訪48周時為42%。 亞太地區(qū)一項II期臨床研究顯示，每周1次PegIFNα-2a (40 KD) 治療24周的HBeAg血清轉換率高于IFNα[49]。單用PegIFNα-2b (12 KD) 或與拉米夫定聯合應用治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎52周，停藥后隨訪26周，HBeAg血清轉換率分別為35%和36%[6]。PegIFNα-2a (40 KD) 在我國已被批準用于治療慢性乙型肝炎。 對IFNα治療后復發(fā)的患者，再用IFNα治療仍可獲得療效[42,50](Ⅱ)，亦可換用其他干擾素亞型、PegIFN或核苷 (酸) 類似物治療 (Ⅲ)。 （一）干擾素抗病毒療效的預測因素 有下列因素者常可取得較好的療效：(1) 治療前高ALT水平；(2) HBV DNA< 2×108拷貝/ml；(3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝臟纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好； (8) 無HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治療前HBV DNA、ALT水平及患者的性別是預測療效的主要因素[51-54]（Ⅱ）。 治療12周時的早期病毒學應答對預測療效也很重要。 （二）干擾素治療的監(jiān)測和隨訪 治療前應檢查（1）生物化學指標，包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白及腎功能；（2）血常規(guī)、甲狀腺功能、血糖及尿常規(guī)；（3）病毒學標志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(4) 對于中年以上患者，應作心電圖檢查和測血壓；(5) 排除自身免疫性疾病；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測以排除妊娠。 治療過程中應檢查：（1）開始治療后的第1個月，應每1～2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結束；（2）生物化學指標，包括ALT、AST等，治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；（3）病毒學標志：治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；（4）其他：每3個月檢測1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標；如治療前就已存在甲狀腺功能異常，則應每月檢查甲狀腺功能；（5）應定期評估精神狀態(tài)，尤其是對有明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應立即停藥并密切監(jiān)護。 （三）干擾素的不良反應及其處理[53] IFNα的主要不良反應包括： 1．流感樣癥候群：表現為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射IFNα同時服用解熱鎮(zhèn)痛藥，以減輕流感樣癥狀（Ⅲ）。隨療程進展，此類癥狀逐漸減輕或消失。 2．一過性骨髓抑制：主要表現為外周血白細胞和血小板減少。如中性粒細胞絕對數≤1.0×109/L，血小板<50×109/L，應降低IFNα劑量；1～2周后復查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對數≤0.5×109/L，血小板<30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療（Ⅲ）。 3．精神異常：可表現為抑郁、妄想癥、重度焦慮和精神病。因此，使用 IFNα前應評估患者的精神狀況，治療過程中也要密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻á螅?，但對癥狀嚴重者，應及時停用IFNα。 4．IFNα可誘導自身抗體和自身免疫性疾病的產生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數情況下無明顯臨床表現，部分患者可出現甲狀腺疾病 (甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節(jié)炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴重者應停藥。 5．其他少見的不良反應：包括腎臟損害 (間質性腎炎、腎病綜合征和急性腎衰竭等)、心血管并發(fā)癥 (心律失常、缺血性心臟病和心肌病等)、視網膜病變、聽力下降和間質性肺炎等，發(fā)生上述反應時，應停止干擾素治療。 （四）干擾素治療的禁忌證 十三、核苷（酸）類似物 (一)拉米夫定(lamivudine)國內外隨機對照臨床試驗表明，每日口服100 mg可明顯抑制HBV DNA水平，血清HBeAg轉換率隨治療時間延長而提高；治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清轉換率也較高[55-59]。長期治療可以減輕炎癥、降低肝纖維化和肝硬化的發(fā)生率[1,2]。隨機對照臨床試驗表明，本藥可降低肝功能失代償和HCC發(fā)生率[21]。在失代償期肝硬化患者也能改善肝功能，延長生存期[60-62]。國外研究結果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好[63,64]。對乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定與HBIG聯用，可明顯降低肝移植后HBV再感染，并可減少HBIG劑量。 患者隨用藥時間的延長，發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%、66%)[65-67], 從而限制其長期應用。部分病例在發(fā)生病毒耐藥變異后會出現病情加重，少數甚至發(fā)生肝功能失代償[68]。另外，部分患者在停用本藥后，會出現HBV DNA和ALT水平升高[69]，個別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。我國SFDA批準用于肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。 (二)阿德福韋酯(adefovir dipivoxil) 目前臨床應用的阿德福韋酯是阿德福韋的前體，在體內水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用。阿德福韋酯是5'-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物。隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗表明，在HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復制[70], 應用1、2、3年時的HBV DNA轉陰率（< 1000拷貝/ml）分別為28%、45%、56%，HBeAg血清轉換率分別為12%、29%、43%；其耐藥發(fā)生率分別為0%、1.6%、3.1%[71]; 治療HBeAg陰性者1、2、3年的耐藥發(fā)生率分別為0%、3.0%和5.9%～11%[72-74]。本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效[75,76]。在較大劑量時有一定腎毒性，但每日10 mg劑量對腎功能影響較小[77]，每日10 mg，治療48～96周，約有2%～3%病人血清肌酐較基線值上升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此，對應用阿德福韋酯治療者，應定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。 阿德福韋酯已獲我國SFDA批準用于治療慢性乙型肝炎，其適應證為肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。本藥尤其適合于需長期用藥或已發(fā)生拉米夫定耐藥者。 (三)恩替卡韋（entecavir） 恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究表明，成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA復制，療效優(yōu)于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期臨床研究表明，對發(fā)生YMDD變異者將劑量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA復制[80]。治療1年時的耐藥發(fā)生率為5.8%，且只見于已發(fā)生YMDD變異者[81]。該藥在2005年3月已獲美國FDA批準；在我國已完成Ⅲ期臨床試驗，正在SFDA審批中。 (四)應用核苷(酸)類似物治療時的監(jiān)測和隨訪 治療前檢查：(1) 生化學指標包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白等；(2) 病毒學標志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(3) 根據病情需要，檢測血常規(guī)、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等；(4) 有條件的單位治療前后各行1次肝穿刺檢查。 治療過程中應對相關指標定期監(jiān)測和隨訪，以評價療效和提高依從性：(1) 生化學指標治療開始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個月1次；(2) 病毒學標志治療開始后每3個月檢測1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(3) 根據病情需要，檢測血常規(guī)、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指標。無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，治療1年時HBV DNA仍可檢測到，或HBV DNA下降小于2個log10值者，應改用其他抗病毒藥治療 (可先重疊用藥1～3個月)。但對肝硬化或肝功能失代償患者，不可輕易停藥。 十四、免疫調節(jié)治療 免疫調節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺肽α1副作用小，使用安全，對于有抗病毒適應證，但不能耐受或不愿接受干擾素和核苷類似物治療的患者，有條件可用胸腺肽α1 1.6 mg，每周2次，皮下注射，療程6個月（Ⅱ-3）。 十五、其它抗病毒藥物及中藥治療 苦參素 (氧化苦參堿) 系我國學者從苦豆子中提取，其純度>98%。已制成靜脈和肌肉注射劑及口服制劑。我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝臟生化學指標及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的確切療效尚需進一步擴大病例數，進行嚴格的多中心隨機對照臨床試驗加以驗證。 中醫(yī)中藥治療慢性乙型肝炎在我國應用廣泛，但多數藥物缺乏隨機對照研究，其抗病毒療效尚需進一步確認。 十六、關于聯合治療 1. 不推薦IFNα聯合拉米夫定治療HBeAg陽性或陰性慢性乙型肝炎（Ⅰ）。對IFNα、拉米夫定序貫治療的效果尚需進一步研究（Ⅱ－2）。 2．不推薦拉米夫定聯合阿德福韋酯治療初治患者或未發(fā)生拉米夫定耐藥突變的慢性乙型肝炎（Ⅰ）。 3．有研究報道，拉米夫定和胸腺肽α1的聯合治療可提高持續(xù)應答率，但尚需進一步證實。 4．IFNα或拉米夫定與其他藥物（包括中草藥）聯合治療慢性乙型肝炎的療效也需進一步證實。 十七、抗病毒治療的推薦意見 （一）慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者 對慢性HBV攜帶者，應動員其作肝穿刺檢查，如肝組織學有肝炎病變 (≥G2或/和≥S2)，需用抗病毒治療。如肝炎病變不明顯或不愿做肝穿刺檢查者，建議暫不進行治療。對非活動性HBsAg攜帶者一般不需治療。上述兩類攜帶者均應每3~6個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查，一旦出現ALT≥2×ULN，可用IFNα或核苷（酸）類似物治療(Ⅱ－2)。 (二) HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者 對于HBV DNA 定量≥1×105拷貝/ml，ALT水平2～10×ULN者，或ALT<2×ULN但肝活檢顯示G2和/或S2以上病變者，應開始抗病毒治療?？筛鶕唧w情況和患者的意愿，選用干擾素或核苷 (酸) 類似物治療。 對HBV DNA陽性但低于1×105拷貝/ml者，經監(jiān)測病情3個月，HBV DNA仍未轉陰，且ALT異常，則應抗病毒治療 (Ⅲ)。 1．IFNα 500萬IU (可根據患者的耐受情況適當調整劑量)，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內注射，一般療程為6個月 (Ⅰ)，為提高療效亦可延長療程至1年或更長[52](Ⅱ)。應注意劑量及療程的個體化。如治療6個月無應答者，可改用其他抗病毒藥物。 2．PegIFNα-2a 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年 (Ⅰ)。劑量應根據患者耐受性等因素決定。 3．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治療1年時，如HBV DNA 和ALT復常，HBeAg轉陰但未出現抗-HBe者，建議繼續(xù)用藥，直至HBeAg血清轉換后至少再繼續(xù)用藥6個月。當監(jiān)測2次，每次至少間隔6個月，HBeAg血清轉換并伴有HBV DNA (PCR法) 檢測不出時，可以停藥[85](Ⅱ)。 4．阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服?？蓞⒄绽追蚨ǖ寞煶蘙85] (Ⅱ)。 (三)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104拷貝/ml，ALT水平2～10×ULN者（或ALT<2×ULN，但肝組織學有肝炎病變 (≥G2或/和≥S2)，應進行抗病毒治療。因難以確定治療終點，因此，應治療至血清HBV DNA小于最低檢測限，ALT復常。因其復發(fā)率高，療程宜長，至少為1年 (Ⅰ)。因需要較長期治療，最好選用干擾素或阿德福韋酯等耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。對達不到上述推薦的治療標準者，則應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療 (Ⅲ)。 1．IFNα 500萬IU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉內注射，療程至少1年 (Ⅰ)。 2．PegIFNα-2a 180mg，每周1次，皮下注射，療程至少1年 (Ⅰ)。 3．阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服，療程至少1年。 當監(jiān)測3次 (每次至少間隔6個月) HBV DNA (PCR法) 測不到和ALT正常時可以停藥[87]（Ⅱ）。 4．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。治療后達到HBV DNA測不到且ALT復常者，療程同阿德福韋酯[87] (Ⅱ)。 (四)代償期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA≥105拷貝/ml (HBeAg陰性者為HBV DNA≥104拷貝/ml)，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕耸茄泳徍徒档透喂δ苁Т鷥敽虷CC的發(fā)生。 1．拉米夫定 100 mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用。 2. 阿德福韋酯 10 mg，每日1次口服。無固定療程，需長期應用。 3．IFNα 因其有導致肝功能失代償等并發(fā)癥的可能，應十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據患者的耐受情況逐漸增加到預定的治療劑量（Ⅲ）。 （五）失代償期乙型肝炎肝硬化患者 治療指征為HBV DNA陽性，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕耸峭ㄟ^抑制病毒復制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，但抗病毒治療本身不能改變終末期肝硬化的最終結局。干擾素治療可導致肝衰竭，因此，屬禁忌證 (Ⅱ)。對于病毒復制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，在其知情同意的基礎上，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，但不可隨意停藥。一旦發(fā)生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療拉米夫定變異耐藥的核苷 (酸) 類似物（Ⅱ－2）。 （六）應用化學治療和免疫抑制劑治療的患者對于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑 (特別是腎上腺皮質激素) 治療的HBsAg陽性者，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應在治療前1周開始服用拉米夫定，每日100 mg，化療和免疫抑制劑治療停止后，根據患者病情決定拉米夫定停藥時間（Ⅱ-1, Ⅱ-3）。對拉米夫定耐藥者，可改用阿德福韋酯。核苷 (酸) 類似物停用后可出現復發(fā)，甚至病情惡化，應十分注意。 （七）肝移植患者 對于擬接受肝移植手術的HBV相關疾病患者，應于肝移植術前1～3個月開始服用拉米夫定，每日100 mg口服，術中無肝期加用HBIG，術后長期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU)，并根據抗-HBs水平調整HBIG劑量和用藥間隔(一般抗-HBs谷值濃度至少大于100～150 mIU/ml，術后半年內最好大于500 mIU/ml)。但理想的療程有待進一步確定 (Ⅱ-1)。對于發(fā)生拉米夫定耐藥者可選用阿德福韋酯。 （八）其他特殊情況的處理 1．對IFNα治療無應答患者的處理 對經過規(guī)范IFNα治療無應答患者，再次應用IFNα治療的療效很低 (Ⅱ)?？稍囉肞egIFN或核苷（酸）類似物治療 (Ⅲ)。 2．關于強化治療 是指在治療初始階段每日應用IFNα，連續(xù)2～3周后改為隔日或每周3次。目前對此療法意見不一，因此不予推薦 (Ⅲ)。 3. 應用核苷 (酸) 類似物發(fā)生耐藥突變后的治療 拉米夫定治療期間可發(fā)生耐藥突變，出現“反彈”(breakthrough)， 建議加用其他核苷 (酸) 類似物如阿德福韋酯 (Ⅰ) 并重疊3個月或根據HBV DNA檢測陰性后撤換拉米夫定；也可使用IFNα(建議重疊用藥3個月)。 4． 停用核苷 (酸) 類似物后復發(fā)者的治療 如停藥前無拉米夫定耐藥，可再用拉米夫定治療，或其他核苷 (酸) 類似物如阿德福韋酯治療； 如無禁忌證，亦可用IFNα治療（Ⅲ）。 (九)兒童患者 12歲以上慢性乙型肝炎患兒，IFNα治療的適應證、療效及安全性與成人相似[53]，劑量為3～6 MIU/m2，最大劑量不超過10 MIU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基礎上，也可按成人的劑量和療程服用拉米夫定治療（Ⅰ）。 十八、抗炎保肝治療 肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進展的重要因素，因而如能有效抑制肝組織炎癥，有可能減少肝細胞破壞、延緩肝纖維化的發(fā)展。甘草酸制劑和水飛薊素類等制劑活性成分比較明確，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，臨床應用可改善肝臟生物化學指標 (Ⅱ-2，Ⅱ－3)。聯苯雙酯和雙環(huán)醇等也可降低ALT、AST水平?？寡妆８沃委熤皇蔷C合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT升高者或肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物，以免加重肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良效應。 十九、抗纖維化治療 有研究表明，經干擾素或拉米夫定治療后，肝組織病理學可見纖維化甚至肝硬化有所減輕，因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎。 根據中醫(yī)學理論，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀證范疇，因此，對慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化的治療，多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。據報道，國內多家單位所擬定的多個抗肝纖維化中藥方劑均有一定療效。今后應根據循證醫(yī)學原理，按照新藥臨床研究規(guī)范 (GCP) 進行大樣本、隨機、雙盲臨床試驗，并重視肝組織學檢查結果，以進一步確認各種中藥方劑的抗肝纖維化療效。 二十、治療藥物的選擇和流程 目前國內外公認有效的抗HBV藥物主要包括干擾素類和核苷 (酸) 類似物，各有其優(yōu)缺點。前者的優(yōu)點是療程相對固定，HBeAg血清轉換率較高，療效相對持久，耐藥變異較少；其缺點是需要注射給藥，不良反應較明顯，不適于肝功能失代償者。后者的優(yōu)點是口服給藥，抑制病毒作用強，不良反應少而輕微，可用于肝功能失代償者，其缺點是療程相對不固定，HBeAg血清轉換率低，療效不夠持久，長期應用可產生耐藥變異，停藥后可出現病情惡化等。臨床醫(yī)生應根據自己的專業(yè)知識和臨床經驗，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎上，在本《指南》的原則框架下確定個體化的治療方案 (見流程圖)。 二十一、患者隨訪 治療結束后，不論有無治療應答，停藥后半年內至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時)、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3～6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中如有病情變化，應縮短隨訪間隔。 對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個月進行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP)及B超檢查。對于ALT正常但HBV DNA陽性者，建議每3個月檢測一次HBV DNA和ALT，每6個月進行AFP和B超檢查；如有可能，應作肝穿刺檢查。 對于慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特別是HCC高?；颊?(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高)，應每3～6個月檢測AFP和腹部B超 (必要時作CT或MRI)，以早期發(fā)現HCC。對肝硬化患者還應每1～2年進行胃鏡檢查或上消化道X線造影，以觀察有無食管胃底靜脈曲張及其進展情況。

患肝病，尤其是嚴重肝病時，血液白蛋白含量會逐漸降低，球蛋白升高，白蛋白與球蛋白比例倒置。白蛋白由肝細胞合成，因此白蛋白下降提示肝臟合成能力下降，但水腫、合成白蛋白的原料攝入不足、發(fā)熱感染使白蛋白分解增多、腎病使白蛋白丟失等也可以引起白蛋白下降。 白蛋白低于30g/升時，會出現腹水、浮腫，需要輸入白蛋白、利尿來治療。一般靜脈輸入的白蛋白一半能在體內存在3周左右，但臨床上很多患者輸入白蛋白后不過一周甚至兩三天就又下降了，是怎么回事呢？怎樣才能使白蛋白保持穩(wěn)定，不依賴外來輸入而促進肝臟自己合成白蛋白呢？這雖然實現起來很難，但是一定會有辦法能起到作用。 1、積極治療原發(fā)病。如果是乙肝病毒引起的，應該積極控制病毒，如若是酒精性的，一定要嚴格戒酒。如果是肝周圍血管堵塞，應該通過介入治療把血管打通。如果是免疫性的，也要控制原發(fā)病。 2、給肝臟補充合成白蛋白的原料。以富含蛋白質和氨基酸的食物為主，如肉湯、雞湯、酸奶、脫脂奶粉、復合蛋白顆粒等。一般在一日三餐的基礎上，采取上午、下午、晚上額外加餐的辦法，量的多少以能消化吸收、不腹脹、沒有肝性腦病為準。 3、促進肝細胞再生與蛋白合成。研究表明，足量的腺苷、葉酸、氨基酸等可以促進肝細胞的再生。 4、給予足夠的能量。研究表明，如果每日進食太少，熱卡不足，不細胞合成蛋白會減少，就是輸進去的蛋白也會迅速轉化為葡萄糖分解掉。所以有的患者輸入白蛋白后很快下降，就是因為熱卡不足，白蛋白轉化為葡萄糖被分解了。 5、輸白蛋白。白蛋白的主要作用是增加血液膠體滲透壓，預防或減輕血管內的液體外滲到血管外及腹腔內，幫助足量浮腫和腹水、胸水。但白蛋白是血液制品，不僅價格昂貴，且頻繁應用也存在一些安全隱患。 總之，肝病出現低蛋白血癥的治療策略為：病因治療是關鍵，營養(yǎng)支持是基礎，靜脈輸入白蛋白是補充，三者需要有機結合起來。