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多發(fā)性骨髓瘤的最新治療方法（2017年） (原創(chuàng)) 好大夫在線 Yvette C. Terrie, BS Pharm, RPh US Pharmacist. 2016;41(10):HS-2-HS-7. 摘要 多發(fā)性骨髓瘤（MM）占所有腫瘤的1％，占所有惡性血液腫瘤的10％。 MM的男性發(fā)病率比女性稍高，而且非洲裔美國(guó)人的發(fā)病率為白人的兩倍。MM的中位發(fā)病年齡為65歲。雖然MM是不可治愈的疾病，但仍有多種治療方法可供選擇。在過(guò)去的25年中，隨著人們對(duì)MM生物學(xué)行為的深入了解，對(duì)MM的治療也取得了很大進(jìn)展。近15年來(lái)，批準(zhǔn)用于治療MM的藥物顯著改善了MM患者的預(yù)后。2015年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了用于治療MM的四種新藥 ，它們分別是：泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，主要用于治療復(fù)發(fā)性MM，以提高患者的生存期。 前言 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是影響骨髓造血功能的惡性漿細(xì)胞腫瘤，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞和骨髓造血功能衰竭[1] 。MM特征性的臨床表現(xiàn)包括：骨質(zhì)的溶骨性損傷或骨質(zhì)疏松癥導(dǎo)致的骨痛，骨骼破壞，貧血，腎功能不全，高鈣血癥，免疫功能低下和易發(fā)生感染[1-3]。隨著疾病的進(jìn)展，惡性漿細(xì)胞在骨髓中聚集，造成骨痛和骨折，并影響正常的造血細(xì)胞的生成[4-6] 。MM占所有惡性腫瘤的1％，占所有惡性血液腫瘤的10％[1,7,8]。據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)估計(jì)，2016年，新發(fā)MM病例將為30,330例，死亡病例為12,650例[9,10] 。MM的男性發(fā)病率比女性稍高，而且非洲裔美國(guó)人的發(fā)病率為白人的兩倍。MM的中位發(fā)病年齡為65歲，2％的MM病例發(fā)生在40歲以下人群中[11-13]。 發(fā)病原因和危險(xiǎn)因素 雖然MM的確切病因還不清楚，但研究表明，MM可能與以下因素相關(guān)，包括遺傳背景、職業(yè)、環(huán)境因素、意義未明的單克隆丙種球蛋白增多癥（MGUS）、放射線暴露、感染和慢性炎癥［6,14-16]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，農(nóng)業(yè)和石油化工行業(yè)人員的患病風(fēng)險(xiǎn)大大增加[6]。有研究表明，接觸除草劑、殺蟲(chóng)劑、塑料、重金屬和石油產(chǎn)品可能與MM的進(jìn)展有關(guān)。EPILYMPH是一項(xiàng)大型研究，其結(jié)果于2012年發(fā)表，提示MM與從事農(nóng)業(yè)、印刷和清潔材料制造工作之間存在相關(guān)性[18]。然而，大多數(shù)診斷為MM的患者并沒(méi)有以上危險(xiǎn)因素[6,9,17] ，可能還與患者的運(yùn)氣有關(guān)。 癥狀 MM的癥狀往往因人而異。在MM的早期階段，大多數(shù)患者無(wú)癥狀。約20％的患者在診斷時(shí)僅存在輕度癥狀或無(wú)癥狀[19,20]，最常見(jiàn)的癥狀是疲勞和骨痛[7,8 ，21]。在過(guò)去十年中，MGUS和冒煙性MM的診斷是基于缺乏器官或組織損傷的癥狀，包括高鈣血癥，腎功能不全，貧血和溶骨性損害（CRAB）[7,8， 22] 。2014年10月，國(guó)際骨髓瘤工作組發(fā)更新了MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，增加了除了有典型的CRAB特征外，增加了三個(gè)MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：骨髓惡性漿細(xì)胞的百分比≥60％，血清游離輕鏈比≥ 100和骨質(zhì)破壞直徑大于≥5mm 的病灶＞1[7,8,22]。75％的患者可出現(xiàn)貧血，表現(xiàn)為疲勞[21]。80％的患者可檢測(cè)到溶骨性骨骼病變，其他常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括高鈣血癥和血清肌酐水平升高[21,23,24] 。另外，約30％的MM患者是在常規(guī)血液篩查和其他與健康無(wú)關(guān)的偶然事件中發(fā)現(xiàn)的[9] 最新治療進(jìn)展 在過(guò)去25年中，通過(guò)深入了解MM的生物學(xué)，MM的治療已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。目前，雖然MM仍無(wú)法治愈，但它仍是高度的可治性。最新的治療進(jìn)展包括新藥的開(kāi)發(fā)和上市，以及不同的治療方法探索，提高了患者的完全緩解和總體生存率[24]。MM的治療策略包括誘導(dǎo)治療、鞏固和維持治療。[24]誘導(dǎo)治療階段的目的在于盡可能減少腫瘤的負(fù)荷，以消除MM癥狀[24]。鞏固治療的目的是進(jìn)一步減少腫瘤細(xì)胞在體內(nèi)的殘留，維持治療為長(zhǎng)期的治療，目的是控制住殘留病變，并最終達(dá)治愈的目的[24]。免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）、蛋白酶體抑制劑（PSI）和最近批準(zhǔn)的其他新型藥物是治療MM主要藥物，許多臨床試驗(yàn)仍在研究更新和更有效的靶向藥物[24] 。IMiD是一組化合物，在功能和結(jié)構(gòu)上與沙利度胺有關(guān)[25]，它們具有抗腫瘤和增強(qiáng)免疫的特性，其作用包括抑制血管生成、抑制炎性細(xì)胞因子釋放、刺激細(xì)胞免疫功能、抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在過(guò)去15年中，隨著硼替佐米、沙利度胺和來(lái)那度胺的批準(zhǔn)應(yīng)用，MM患者的總體生存率得到了顯著的改善[26,27]。其他新藥包括：2013年批準(zhǔn)的另一種口服的IMiD --Pomalyst（pomalidomide）和2012年批準(zhǔn)的另一種口服PSl--Kyprolis（carfilzomib）。然而，這些治療方法仍然不能治愈MM ，幾乎所有的MM患者最終將復(fù)發(fā)并需要得到進(jìn)一步的治療[28]。2015年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了四種藥物 - 泛柔比星，ixazomib，elotuzumab和daratumumab，用于治療復(fù)發(fā)／難治性MM，為進(jìn)一步改善患者預(yù)后提供了新希望。 首先，在2015年11月，F(xiàn)DA同時(shí)批準(zhǔn)了兩種用于MM治療的注射劑Darzalex （daratumumab）為人CD38單克隆抗體，Empliciti（elotuzumab）為信號(hào)淋巴細(xì)胞激活分子家族成員7（SLAMF7）抗體[28]。隨后，還批準(zhǔn)了另一種PSl，即Ninlaro （ixazomib），目前PSI 共有三種，他們分別是Velcade（硼替佐米）、Kyprolis和Ninlaro（ixazomib）[28]。最后，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了第一種口服組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑Farydak（panobinostat）[29]，用于MM的治療。 MM的治療策略很多，但每個(gè)患者的治療方案都必須遵守個(gè)體化原則。[30]治療方案包括化療、放射、自體干細(xì)胞移植、免疫抑制和輔助治療。 MM的輔助治療可能包括骨痛區(qū)域放射治療，包括即將發(fā)生的病理性骨折或已經(jīng)發(fā)生的病理性骨折的放射治療。[9]二膦酸鹽可用作對(duì)骨骼事件（即高鈣血癥、脊髓壓迫、病理性骨折、手術(shù)和放射）的預(yù)防性治療，包括初級(jí)和次級(jí)預(yù)防性治療 [9]。雙膦酸鹽可有效治療骨痛，降低MM復(fù)發(fā)率[9,31-33]。其他輔助治療包括促紅細(xì)胞生成素的應(yīng)用、皮質(zhì)類固醇應(yīng)用、手術(shù)的干預(yù)和血漿置換術(shù)的應(yīng)用[9] 。MM沒(méi)有一種標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，通常需需根據(jù)患者的年齡、一般健康狀況、實(shí)驗(yàn)室和細(xì)胞遺傳學(xué)檢查結(jié)果、癥狀和疾病程度來(lái)選擇治療方案[30,34]。 帕比司他（PANOBINOSTAT） 在2015年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕比司他用于MM的治療，帕比司他是一種口服HDAC抑制劑，主要用于復(fù)發(fā)／難治性MM 的治療[29] 。特別是以前接受至少兩種治療方案的MM患者，包括硼替佐米和IMiD。帕比司他一般與硼替佐米和地塞米松（DXM）聯(lián)合使用[35,36]?；趹?yīng)用帕比司他后，MM的無(wú)進(jìn)展生存期明顯（PFS）延長(zhǎng)，加速了FDA審批過(guò)程[36]。研究發(fā)現(xiàn)MM細(xì)胞脫乙酰酶的過(guò)度表達(dá)與不良預(yù)后明顯相關(guān)。因此，新藥帕比司他用于治療MM的前景令人鼓舞[37]。單獨(dú)口服20毫克的帕比司他后，能迅速吸收，最大吸收高峰時(shí)間為2小時(shí)。[36] CYP450酶和非CYP酶都可能在帕比司他代謝中發(fā)揮重要作用，但CYP2D6和CYP2C19的作用較小[36,37] 。帕比司他的主要代謝途徑有氧化、還原、水解和葡糖醛酸化過(guò)程［36］， 帕比司他的半衰期約為30小時(shí)[36,37]。 lll期PANORAMA1臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑加硼替佐米和DXM相比（中位數(shù)，8.1個(gè)月），帕比司他加硼替佐米和DXM方案，顯著延長(zhǎng)了復(fù)發(fā)/難治性MM患者的PFS[38]（中位數(shù)，12.0個(gè)月，P

急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）是一種特殊類型的急性髓系白血病,發(fā)病癥狀以自發(fā)的皮膚、黏膜出血最常見(jiàn)，如皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、鼻衄、牙齦出血、月經(jīng)過(guò)多等。 嚴(yán)重者可伴內(nèi)臟出血，以消化道及泌尿道出血較常見(jiàn)，如并發(fā)顱內(nèi)出血，可出現(xiàn)頭痛、嘔吐、雙側(cè)瞳孔不對(duì)稱，甚至昏迷、死亡。40%患者以出血為早期表現(xiàn)，主要與PLT減少和凝血功能異常有關(guān)。 白血病細(xì)胞抑制骨髓巨核細(xì)胞系，導(dǎo)致血小板生成減少，還影響血小板功能。白血病細(xì)胞胞質(zhì)顆粒具有組織因子活性及纖溶激活物活性，胞質(zhì)中的溶酶體也含有抗凝物質(zhì)，在化療后細(xì)胞破潰，顆粒及溶酶體釋放至循環(huán)即可引起彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、纖溶亢進(jìn)及凝血障礙。 此外，高白細(xì)胞血癥時(shí)大量白血病細(xì)胞在小血管內(nèi)淤滯及浸潤(rùn)血管壁，使血管內(nèi)皮損傷易破潰而出血；并存的感染、高熱可加重出血傾向，化療藥物損傷肝臟，致凝血因子生成減少，也是部分患者出血的原因。 血象檢查白血病減少或者增加,血小板減少。 骨髓檢查有下列特點(diǎn)：①增生明顯活躍至極度活躍；②粒系增生以異常早幼粒細(xì)胞為主（常＞30%），Auer小體可呈柴束狀；③細(xì)胞化學(xué)染色：POX多100%陽(yáng)性；④根據(jù)胞漿中顆粒的粗細(xì)分為M3a（粗顆粒）、M3b（細(xì)顆粒）及M3v/m（微顆粒）；⑤細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)檢查有t（15；17）及PML-RARα融合基因，極少數(shù)患者可出現(xiàn)變異型染色體易位。t（15；17）（q22；q21）該易位迄今僅見(jiàn)于早幼粒細(xì)胞白血病（AML-M3）。約85%的AML-M3患者包括多顆粒型和微顆粒型均可檢出t（15；17）易位，因而是該型白血病高度特異性的細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)志。 免疫學(xué)檢查常顯示CD13+和CD33+，而CD34和HLA-DR抗原常呈陰性。分子生物學(xué)研究揭示原位于17q上的維甲酸受體α基因易位到15q上和位于該處的早幼粒細(xì)胞白血病（PML）基因融合，形成PML-RARα融合基因。 對(duì)于臨床上疑為AML-M3而常規(guī)核型分析為陰性結(jié)果的AML病例應(yīng)采用更為敏感可靠的方法，如RT-PCR或雙色FISH技術(shù)來(lái)確診。實(shí)時(shí)定量PCR檢測(cè)PML-RARα融合基因可用于APL患者完全緩解（CR）后微小殘留病變（MRD）的檢測(cè)，對(duì)監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)、判斷預(yù)后和確定停藥時(shí)機(jī)均有重要的意義。 臨床上凡具有t（15；17）易位或PML-RARα融合基因的AML-M3病例應(yīng)用全反式維甲酸（ATRA）治療有效。體外研究表明As2O3（三氧化二砷）能夠誘導(dǎo)NB4細(xì)胞株（一種具有典型APL特征的細(xì)胞株）和對(duì)全反式維甲酸耐藥的APL細(xì)胞株發(fā)生凋亡。 實(shí)驗(yàn)顯示As2O3這種作用是通過(guò)降解PML/RARα蛋白以及在mRNA和蛋白質(zhì)水平上下調(diào)抑制基因BCL-2的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。As2O3與全反式維甲酸（ATRA）和其它化療藥物無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象，As2O3對(duì)ATRA耐藥細(xì)胞（AR-2，NBR-1及NB4-360）仍有誘導(dǎo)凋亡作用；對(duì)于無(wú)論有或者無(wú)PML-RARα異常的多種腫瘤細(xì)胞系也均有抑制生長(zhǎng)及誘導(dǎo)凋亡作用，這表明As2O3對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用并不依賴維甲酸的調(diào)節(jié)途徑。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。╟entral nervous system leukemia，CNSL）多見(jiàn)于初診時(shí)高白血病細(xì)胞患者，常發(fā)生在緩解期，少數(shù)以CNSL為首發(fā)表現(xiàn)。 臨床癥狀有：頭痛、惡心、嘔吐、頸項(xiàng)強(qiáng)直、抽搐及昏迷等。脊髓浸潤(rùn)可發(fā)生截癱，神經(jīng)根浸潤(rùn)可產(chǎn)生各種麻痹癥狀。另有部分患者無(wú)任何臨床癥狀，常于預(yù)防性鞘內(nèi)注射藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)顱壓升高、腦脊液異常而診斷。 由于化療藥物難以透過(guò)血-腦屏障（blood-brain barrier），隱藏于CNS的白血病細(xì)胞不能有效殺滅，從而導(dǎo)致髓外復(fù)發(fā)。 參考《NCCN指南》的意見(jiàn)，不建議在診斷時(shí)即對(duì)無(wú)癥狀的患者行腰穿檢查。一般在糾正出凝血紊亂和血小板支持，疾病緩解后行腰穿。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療的同時(shí)鞘內(nèi)注射Ara-C和MTX。 腰穿陽(yáng)性、診斷時(shí)有癥狀：①無(wú)局部神經(jīng)損傷，2次/周鞘內(nèi)注射化療藥物直至腦脊液正常，以后每周1次共4～6周；②局部神經(jīng)損傷和/或放射線檢查發(fā)現(xiàn)引起神經(jīng)病變的，主張放射治療；若采用鞘內(nèi)注射，則2次/周鞘內(nèi)注射化療藥物直至腦脊液正常，以后每周1次共4～6周。 基于上述疾病的特點(diǎn)，M3患者早期因出血導(dǎo)致死亡發(fā)生率達(dá)10%,因此早期及早發(fā)現(xiàn)本病，減少活動(dòng)，盡量臥床休息，軟食，多食蔬菜，盡量不喝奶制品和辛辣食品，保持大便通暢，避免用力解大便，不通暢的可以使用開(kāi)塞露或者口服軟化大便的藥物。 患者有3-4周的出血危險(xiǎn)期，30天后大部分患者會(huì)得到完全緩解，之后還需要鞏固化療（3次以上）和維持治療，維A酸和砷劑（三氧化二砷或者復(fù)方黃黛片）至少1年。 患者在整個(gè)治療過(guò)程中需要定期的骨髓檢查，PML-RARα融合基因定量檢測(cè)（前半年每月一次，后面每三個(gè)月一次），如果融合基因出現(xiàn)陽(yáng)性有分子水平復(fù)發(fā)可能，需要及時(shí)治療。 腰穿至少做6次，腰穿出現(xiàn)陽(yáng)性，2次/周鞘內(nèi)注射化療藥物直至腦脊液正常，以后每周1次共4～6周。頑固性陽(yáng)性的需要行顱腦放療和高劑量藥物的化療。 文章來(lái)源：仇惠英醫(yī)生，版權(quán)所有，禁止任何商業(yè)轉(zhuǎn)載。

中國(guó)臺(tái)灣衛(wèi)生福利部門召開(kāi)新聞發(fā)布會(huì)，正式發(fā)布了有關(guān)細(xì)胞治療的《特定醫(yī)療技術(shù)檢查檢驗(yàn)醫(yī)療儀器施行或使用管理辦法修正條文》，同時(shí)宣布自明日（2018年9月6日）起正式實(shí)施。相對(duì)于之前公布的草案，最大的改變是大幅增加了自體免疫細(xì)胞治療癌癥的適應(yīng)癥范圍，原規(guī)范限于實(shí)體瘤的癌癥晚期患者，經(jīng)過(guò)意見(jiàn)征集，決定放寬至包含血液惡性腫瘤、第一期至第三期實(shí)體瘤病人經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效皆可以適用。 6項(xiàng)細(xì)胞治療項(xiàng)目分別為，自體周邊血干細(xì)胞移植、自體免疫細(xì)胞治療（包括CIK、NK、DC、DC-CIK、TIL、gamma-delta T之a(chǎn)daptive T細(xì)胞輸入療法）、自體脂肪干細(xì)胞移植、自體纖維母細(xì)胞移植、自體間充質(zhì)干細(xì)胞移植、自體軟骨細(xì)胞移植術(shù)。 “醫(yī)事司”司長(zhǎng)石崇良表示，特管辦法于今年6月預(yù)告，首要針對(duì)癌癥病患的自體免疫細(xì)胞治療，另自體外周血干細(xì)胞移植可用于血液惡性腫瘤、慢性缺血性腦中風(fēng)、嚴(yán)重下肢缺血癥。 石崇良指出，先前八仙塵爆發(fā)生大量嚴(yán)重大面積燒燙傷患者，曾經(jīng)遭遇植皮困難等情況，當(dāng)時(shí)日本方面提供培養(yǎng)自體細(xì)胞作為修補(bǔ)的技術(shù)，此次特管辦法也進(jìn)行了開(kāi)放，包含：自體脂肪干細(xì)胞移植可用于慢性未癒合的困難傷口、大面積燒傷、皮下或軟組織缺損；自體纖維母細(xì)胞移植用于皮膚缺陷（皺紋、凹洞及疤痕修補(bǔ)）；自體骨髓間質(zhì)干細(xì)胞可用于退化性關(guān)節(jié)炎及膝關(guān)節(jié)軟骨缺損、慢性缺血性腦中風(fēng)、脊髓損傷。 而因應(yīng)臺(tái)灣社會(huì)老化，很多退化性關(guān)節(jié)炎或者相關(guān)組織受損的情況，本次也開(kāi)放自體軟骨細(xì)胞移植用于膝關(guān)節(jié)軟骨缺損。 除了特管辦法之外，“衛(wèi)福部食藥署”表示，已完成研擬「再生醫(yī)療制劑管理?xiàng)l例草案」，并已進(jìn)入相關(guān)部門審議階段，目標(biāo)縮短再生醫(yī)療製劑上市期程并加強(qiáng)安全監(jiān)控。