急性白血病

聲明：此文旨在向血液腫瘤患者及家屬普及疾病相關(guān)知識(shí)，僅供參考，不用于任何商業(yè)廣告目的，且不能替代醫(yī)生檢查和治療，請(qǐng)大家遵從醫(yī)囑，積極配合治療，有任何情況，請(qǐng)及時(shí)聯(lián)系醫(yī)生。文章內(nèi)容未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，引用請(qǐng)注明出處。

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導(dǎo)讀：可測(cè)量殘留?。∕RD）檢測(cè)在急性髓系白血?。ˋML）的預(yù)后評(píng)估、危險(xiǎn)度分組和治療決策中扮演重要角色。目前，評(píng)估MRD陰性/陽(yáng)性的閾值多定為0.1%，檢測(cè)手段主要有流式細(xì)胞術(shù)（Flowcytometry）和分子學(xué)生物學(xué)（Molecularbiology）兩大類。在分子學(xué)檢測(cè)方面，ELN2021版指南推薦：實(shí)時(shí)熒光定量PCR（qRT-PCR）或數(shù)字PCR（dPCR）定量監(jiān)測(cè)PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合基因或NPM1TypeA突變是AML分子學(xué)MRD監(jiān)測(cè)的首選手段。然而，約40%~50%AML患者無(wú)上述四種特異性分子Marker，WT1mRNA過(guò)表達(dá)（overexpression）檢測(cè)或許是這類AML分子學(xué)MRD監(jiān)測(cè)的一種選擇。在臨床實(shí)踐中，如何理解WT1mRNA定量結(jié)果？WT1mRNA過(guò)表達(dá)的閾值是多少？WT1mRNA定量值的增高一定代表復(fù)發(fā)嗎？WT1mRNA和其它分子Marker（如PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變等）定量檢測(cè)有何區(qū)別？WT1基因位于染色體11p13，編碼一種轉(zhuǎn)錄因子蛋白，在細(xì)胞發(fā)育和存活中發(fā)揮重要作用，其首先在Wilms’tumor（腎母細(xì)胞瘤）中被發(fā)現(xiàn)，故以此命名。造血系統(tǒng)中，WT1基因主要在CD34+造血干/祖細(xì)胞（即幼稚細(xì)胞）中表達(dá)，在正常骨髓或外周血中可檢測(cè)到微量WT1mRNA。在AML或進(jìn)展期MDS中，幼稚細(xì)胞顯著增多，故WT1mRNA定量值異常增高（即WT1過(guò)表達(dá)）。利用這一特性，可監(jiān)測(cè)WT1mRNA定量值波動(dòng)來(lái)預(yù)測(cè)AML復(fù)發(fā)等。WT1mRNA定量檢測(cè)方法：在AML中，WT1基因突變可發(fā)生于編碼區(qū)全長(zhǎng)，易叢集于exon7和exon9，以無(wú)義突變和移碼突變?yōu)橹?。WT1突變可導(dǎo)致WT1mRNA和定量引物或探針無(wú)法順利結(jié)合，導(dǎo)致WT1定量檢測(cè)假陰性結(jié)果。為便于不同實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比對(duì)和降低假陰性率，2009年ELN分析比對(duì)9種不同檢測(cè)方案后，公布WT1mRNA定量檢測(cè)的最佳方案，qRT-PCR引物和探針設(shè)計(jì)如下（VanDijk,etal）：正向引物5'-CGCTATTCGCAATCAGGGTTA-3'，反向引物5'-GGGCGTGTGACCGTAGCT-3'，探針5'-FAM-AGCACGGTCACCTTCGACGGGA-TAMRA-3'。WT1mRNA過(guò)表達(dá)閾值：WT1mRNA在正常骨髓或外周血中較低水平表達(dá)，在AML或進(jìn)展期MDS中過(guò)表達(dá)（overexpression）。WT1過(guò)表達(dá)的閾值（threshold）是多少呢？即WT1mRNA定量大于何值預(yù)示復(fù)發(fā)可能？不同實(shí)驗(yàn)室或AML治療不同階段，這一閾值可能不同。目前，被普遍認(rèn)可的WT1過(guò)表達(dá)閾值是ELN2009標(biāo)準(zhǔn)：骨髓標(biāo)本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血標(biāo)本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。WT1mRNA監(jiān)測(cè)在AML中預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)或危險(xiǎn)度分組：在初診AML中，WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性率約70%~90%。AML使用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker時(shí)，應(yīng)在初診時(shí)進(jìn)行WT1mRNA定量檢測(cè)，初診WT1mRNA未過(guò)表達(dá)的AML不可采用此方法監(jiān)測(cè)MRD。2009年，CilloniD等將治療前WT1mRNA＞200%的AML根據(jù)誘導(dǎo)緩解后WT1mRNA降低程度分為≥2log組（即100倍）和＜2log組，結(jié)果表明：＜2log組AML患者5年累積復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增高（75%vs40%，P=0.004）。2013年，NomdedéuJF,etal（Leukemia2013）回顧性分析584例原發(fā)AML病例數(shù)據(jù)，評(píng)估骨髓中WT1mRNA表達(dá)水平和AML危險(xiǎn)度分組（riskstratification）的關(guān)系，結(jié)果表明：①在AML初診時(shí)，以WT1mRNA定量50.65%為閾值，可將AML分為預(yù)后不同的兩組，總生存率（OS）44%vs36%（P=0.023）、無(wú)白血病生存率（LFS）47%vs36%（P=0.038）、累積復(fù)發(fā)率（CIR）37%vs47%（P=0.043）。②在AML誘導(dǎo)治療后（post-induction），以WT1mRNA定量水平不同，分為預(yù)后不同的三組：Group0（＜0.175%）OS59%，LFS59%，CIR26%；Group1（0.176%~1.705%）OS48%，LFS41%，CIR45%；Group2（＞41.705%）OS23%，LFS19%，CIR68%。③在AML強(qiáng)化治療后（post-intensification），以WT1mRNA定量水平不同，分為預(yù)后不同的三組：GroupA（＞1%）OS30%，LFS24%，CIR72%；GroupB（0.1%~1%）OS59%，LFS46%，CIR45%；GroupC（＜0.1%）OS72%，LFS65%，CIR25%。WT1mRNA檢測(cè)在MDS中應(yīng)用：MDS是一組異質(zhì)性較強(qiáng)的疾病，不同亞型MDS中幼稚細(xì)胞占比區(qū)別較大，WT1表達(dá)情況也不同。在MDS中，WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性率50%，更易見(jiàn)于進(jìn)展期或高危組MDS。2019年，Rautenbergetal.（BloodCancerJournal.2019）等分析94例MDS初診外周血WT1mRNA表達(dá)數(shù)據(jù)，研究其在MDS中的應(yīng)用價(jià)值，以外周血WT1mRNA定量0.5%為閾值，結(jié)果表明：①57%MDS患者發(fā)生WT1mRNA過(guò)表達(dá)，高危組MDS或進(jìn)展期MDS（如MDS-IB1/2）更易發(fā)生。②WT1mRNA過(guò)表達(dá)組MDS患者有更差的PFS、OS和LFS。全文小結(jié)：1.WT1基因主要在CD34+造血干/祖細(xì)胞（即幼稚細(xì)胞）中表達(dá)，在正常骨髓或外周血中可檢測(cè)到低水平WT1mRNA。在AML和進(jìn)展期或高危組MDS中，幼稚細(xì)胞會(huì)異常增多，導(dǎo)致WT1mRNA過(guò)表達(dá)，利用這一特性，可用于監(jiān)測(cè)MRD、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)和危險(xiǎn)度分組等。2.WT1過(guò)表達(dá)閾值尚未統(tǒng)一，目前多采用ELN2009標(biāo)準(zhǔn)：骨髓標(biāo)本中，WT1mRNA＞250WT1copies/104ABLcopies（2.5%）；外周血標(biāo)本中，WT1mRNA＞50WT1copies/104ABLcopies（0.5%）。3.AML使用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker時(shí)，應(yīng)在初診時(shí)進(jìn)行WT1mRNA定量檢測(cè)，初診WT1mRNA未過(guò)表達(dá)（約10%~30%）的AML不可采用此方法，且使用外周血標(biāo)本動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)更佳。4.采用WT1mRNA作為MRD監(jiān)測(cè)Marker僅是備選方案，優(yōu)先級(jí)低于PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變。5.WT1mRNA定量監(jiān)測(cè)MRD時(shí)，有較高的假陰性和假陽(yáng)性，即WT1mRNA過(guò)表達(dá)陽(yáng)性不代表一定復(fù)發(fā)，陰性也不代表一定緩解，應(yīng)結(jié)合其它手段綜合分析。6.監(jiān)測(cè)MRD時(shí)，PML::RARα、RUNX1::RUNXT1、CBFβ::MYH11融合或NPM1突變等Marker代表的是確定性，即它們和白血病細(xì)胞有較高的一致性。然而，WT1mRNA定量代表的是可能性，即它的過(guò)表達(dá)，預(yù)示存在白血病細(xì)胞的可能，當(dāng)然WT1mRNA定量值越高，這種可能性越強(qiáng)。（選自本人微信公眾號(hào)HematoHub）

NUP98基因定位于染色體11p15，編碼兩種經(jīng)剪切后分子質(zhì)量分別為98000和96000的核孔復(fù)合體成分蛋白，在控制細(xì)胞內(nèi)外的分子轉(zhuǎn)運(yùn)和髓系造血細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中起著重要作用。NUP98相關(guān)的融合基因（NUP98?FGs）可見(jiàn)于多種白血病，1996年Nakamura首先在伴有t(7;11)(p15;p15)的AML中克隆了NUP98-HOXA9融合基因，隨著分子生物學(xué)研究進(jìn)展，目前NUP98伙伴基因已鑒定有30余種。2019陸道培醫(yī)院王彤教授在中華醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表文章，顯示80例兒童AML,8例NUP98-NSD1陽(yáng)性，伴FLT3-ITD5例(62.5%)，3例化療NR，5例CR，但1-19月復(fù)發(fā)。2018年四川大學(xué)學(xué)報(bào)發(fā)表國(guó)內(nèi)學(xué)者文章，197例成人AML（2014.7-2017.3），16例（8.1%）存在NUP98基因重排，NUP98-HOXA912例，NDS12例，DDX10/TOP1各1例，均未移植。中位OS為13月（3-50），LFS為5月（0-42）。伴FLT3-ITD31.25%（5/16）,死亡率80%（4/5）。由此可看，對(duì)于NUP98陽(yáng)性的AML單純的化療復(fù)發(fā)率極高，很難達(dá)到長(zhǎng)期無(wú)病生存。我院顏述教授結(jié)了我院異基因造血干細(xì)胞移植治療NUP98相關(guān)融合基因陽(yáng)性的急性白血病患者生存結(jié)果，并被EBMT錄用為摘要。患者為2018.7-2020.7移植病例，21例NUP98基因（+）AML，平均年齡21歲，男16例，女5例，兒童10例（<18y）,成人11例.12例（57.1%）伴FLT3-ITD突變，6例（28.5%）WT1表達(dá)，僅3例不伴有其他基因改變。17例NUP98-NSD1，3例NUP98-HOXA9，1例NUP98-HOXD13。中位隨訪時(shí)間13（3-29）個(gè)月，兩年的OS75±9%。結(jié)合國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)結(jié)果，伴NUP98家族基因的急性白血病，預(yù)后差，單純依靠化療難以治愈，尤其同時(shí)合并FLT3-ITD突變組，而異基因造血干細(xì)胞移植更能改善NUP98融合基因AML患者預(yù)后。?

胰腺炎是消化內(nèi)科日常工作中經(jīng)常會(huì)打交道的疾病，可這一次的病人，卻完全顛覆了我們既往的認(rèn)知！這是個(gè)轉(zhuǎn)科過(guò)來(lái)的病人?；颊咔嗄昴行裕殕T，急性起病，因?yàn)轭^痛半月，加重10小時(shí)就診于神經(jīng)內(nèi)科。半月前，患者乘車后突然出現(xiàn)劇烈頭痛，同時(shí)伴有上腹部疼痛，口服非甾體抗炎藥后疼痛可緩解，停藥后疼痛再發(fā)。因頭痛加重來(lái)我院神經(jīng)內(nèi)科就診?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)查體均為陰性，上腹部有壓痛，按頭痛待查收住神經(jīng)內(nèi)科。入院后完善血常規(guī)提示血紅蛋白65g/L，白細(xì)胞正常，血小板增高，血淀粉酶不高，其他實(shí)驗(yàn)室檢查均不能提供什么線索，于是神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生繼續(xù)完善了頭顱的CT、MRI檢查，還是查不出原因，又做了腰穿檢查，結(jié)果也均為陰性。患者頭痛、腹痛的癥狀無(wú)明顯改善，會(huì)是什么病呢？頭痛的線索追不到原因，改個(gè)思路，繼續(xù)追蹤腹痛的線索，于是管床醫(yī)生又再次復(fù)查了淀粉酶，結(jié)果從入院的32.2U/L升至441.7U/L，這很可能是急性胰腺炎！趕緊給患者加用了生長(zhǎng)抑素和奧美拉唑，雖然腹痛的癥狀有所好轉(zhuǎn)，可血紅蛋白卻呈現(xiàn)了下降的趨勢(shì)。患者有胰腺炎，加上貧血加重，因?yàn)閾?dān)心有消化道出血，于是請(qǐng)了我們的醫(yī)生會(huì)診，這患者確實(shí)有胰腺炎，還有貧血，不能除外消化道出血，于是我們就把患者轉(zhuǎn)了過(guò)來(lái)。這個(gè)患者該怎樣診斷呢？按照“套路”查疾病。有關(guān)貧血：老爺們貧血必有妖孽，女性排除了生理狀況，也有妖孽！貧血，需要這樣考慮：1.造血原料不足，包括沒(méi)錢吃飯，咽不下去或者是消化吸收障礙；2.失血，包括顯性失血，嘔血、咯血、便血、尿血、陰道出血等，可以遵循出血的指向去查找病因，如果沒(méi)有顯性出血，需要考慮隱性失血，中老年人優(yōu)先考慮惡性腫瘤，需要按照胃腸道、肝膽胰脾腎、輸尿管膀胱前列腺、女性的子宮附件，以及肺部檢查，如果沒(méi)有惡性腫瘤，需要警惕感染性消耗性疾病，農(nóng)民還需要警惕鉤蟲(chóng)??；3.排除了1和2，需要注意是否有造血機(jī)能障礙，包括各種貧血、白血病、淋巴結(jié)和骨髓瘤。經(jīng)過(guò)再次詳細(xì)詢問(wèn)病史，體格檢查，梳理得到的資料，我們認(rèn)為患者不存在造血原材料不足的情況，腫瘤標(biāo)志物檢查也正常，為了明確有沒(méi)有惡性腫瘤的可能，我們第一時(shí)間為患者安排了全腹部+盆腔的增強(qiáng)CT檢查，發(fā)現(xiàn)胰腺周圍確實(shí)有滲出，這符合胰腺炎的特征，腹部CT未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，接著著手安排內(nèi)鏡檢查，患者血紅蛋白偏低，胃腸鏡檢查風(fēng)險(xiǎn)大，我們緊急申請(qǐng)輸血并在轉(zhuǎn)科第二天就完善了胃腸鏡檢查，胃腸道沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的出血。按照我們的套路，不得不考慮患者是不是血液系統(tǒng)的疾病，這時(shí)候最需要的是骨穿檢查。骨穿的結(jié)果證實(shí)了我們的猜測(cè)。這個(gè)患者竟然是急性白血病！診斷明確后，我們第一時(shí)間聯(lián)系了血液科醫(yī)生，為患者辦理了轉(zhuǎn)科。從轉(zhuǎn)過(guò)來(lái)，到確診，我們用了不到三天的時(shí)間?；剡^(guò)頭來(lái)再看這個(gè)患者曲折的診斷治療過(guò)程，一個(gè)頭痛、胰腺炎的病人怎么最后診斷為急性白血病了？查閱文獻(xiàn)，我們知道白血病的典型表現(xiàn)是骨髓血液原始和幼稚細(xì)胞增生，正常造血功能受抑導(dǎo)致的全血細(xì)胞的減少，但若白血病細(xì)胞發(fā)生髓外浸潤(rùn)，則以單獨(dú)的器官損傷或突出的局部表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，導(dǎo)致早期表現(xiàn)的多樣性，尤其是初診的急性髓系白血病患者，約40%的患者均可出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)，常見(jiàn)的器官有牙齦、肺、肝脾、胃腸道等，但極少出現(xiàn)以急性胰腺炎為首發(fā)癥狀的白血病。當(dāng)白血病以胰腺炎為最初表現(xiàn)時(shí)，常常導(dǎo)致按急性胰腺炎進(jìn)行抑酸、抑制胰酶分泌、抗感染的治療，但是往往效果不佳，或者隨著病情加重出現(xiàn)胰腺炎難以解釋的血液系統(tǒng)表現(xiàn)時(shí)才會(huì)考慮血液系統(tǒng)疾病，因?yàn)檠诱`診斷可能導(dǎo)致白血病病情惡化，影響預(yù)后。這個(gè)患者太難診斷，他不光是以頭痛，胰腺炎為首發(fā)癥狀，而且周圍血白細(xì)胞正常，也就是我們通常說(shuō)的外周血正常的白血病，常規(guī)檢查很難讓人想到他是白血?。c幸的是我們有套路！避免了我們頭痛醫(yī)頭腳痛醫(yī)腳，我們對(duì)待每一個(gè)患者，每一次看診都必須按“套路出牌”，這次我們合理利用貧血診療的套路，第一時(shí)間就為這個(gè)患者明確了診斷，使他能夠及時(shí)獲得合理的治療，真心希望這個(gè)患者能戰(zhàn)勝病魔，早日康復(fù)！

一、診斷篇：如何確診AML？1.血常規(guī)檢查（第一道篩查）通俗理解：抽血查“血細(xì)胞數(shù)量”。AML患者的血常規(guī)常顯示：白細(xì)胞異常增高或降低（正常4000-10000/μL）。紅細(xì)胞和血小板減少（導(dǎo)致貧血、易出血）。家屬疑問(wèn)：血常規(guī)異常就是白血病嗎？答：不一定！需進(jìn)一步做骨髓穿刺確認(rèn)。2.骨髓穿刺（確診核心步驟）過(guò)程：用細(xì)針從髂骨抽取少量骨髓液（局麻下操作，疼痛感類似打針）。關(guān)鍵檢查：形態(tài)學(xué)：顯微鏡下觀察，若“原始幼稚細(xì)胞≥20%”可確診AML。流式細(xì)胞術(shù)：通過(guò)標(biāo)記蛋白區(qū)分癌細(xì)胞類型（如AMLvs淋巴細(xì)胞白血病）?；蚝腿旧w檢測(cè)：查是否有特定突變（如FLT3、NPM1等），指導(dǎo)治療和預(yù)后。3.為何要做基因檢測(cè)？分型：AML有數(shù)十種亞型，基因變異決定“惡性程度”和“治療方案”。預(yù)后：如攜帶TP53突變提示療效差，需更積極治療（如移植）。二、治療篇：AML怎么治？風(fēng)險(xiǎn)和收益如何？治療原則：快速消滅白血病細(xì)胞，分階段治療（誘導(dǎo)緩解→鞏固→維持/移植）。1.誘導(dǎo)緩解治療（第一階段：全力“清零”癌細(xì)胞）方案：高強(qiáng)度化療（俗稱“7+3”方案）。高齡或虛弱患者會(huì)調(diào)整方案和具體用藥。作用：清除骨髓中95%以上的白血病細(xì)胞，恢復(fù)正常造血。風(fēng)險(xiǎn)與應(yīng)對(duì)：骨髓抑制：化療后1-2周，血細(xì)胞降至最低（易感染、出血）。應(yīng)對(duì)：考慮住層流病房、輸血小板、用升白針、預(yù)防性抗生素。臟器損傷：心臟、肝臟毒性，需定期監(jiān)測(cè)。必要性：不治療，AML患者生存期僅數(shù)周至數(shù)月；化療后70%-80%可達(dá)緩解。2.鞏固治療（第二階段：防止復(fù)發(fā)，乘勝追擊）方案：化療鞏固：2-4個(gè)療程（如大劑量阿糖胞苷）。靶向治療（如有特定基因突變）：FLT3突變→用“吉瑞替尼”；IDH1/2突變→用“艾伏尼布”。造血干細(xì)胞移植（高?；驈?fù)發(fā)患者）。選擇依據(jù)：年齡、基因風(fēng)險(xiǎn)、身體狀態(tài)（如＞60歲可能降低化療強(qiáng)度）。3.造血干細(xì)胞移植（高風(fēng)險(xiǎn)但可能治愈）適用人群：高危基因型（如TP53突變）、化療后未緩解或復(fù)發(fā)者。過(guò)程：預(yù)處理：超大劑量化療/放療，徹底清除殘留癌細(xì)胞（但會(huì)摧毀自身骨髓）?；剌敻杉?xì)胞：來(lái)自配型成功的供者（異體移植）或自身（自體，AML較少用）。風(fēng)險(xiǎn)：排異反應(yīng)（GVHD）：供體細(xì)胞攻擊患者器官（如皮膚、肝臟、腸道）。感染：免疫重建需數(shù)月，期間易發(fā)生嚴(yán)重感染。必要性：對(duì)高危患者，移植可將5年生存率從＜10%提升至30%-50%。三、常見(jiàn)困惑解答1.治療副作用這么大，能否不治療？明確回答：AML進(jìn)展極快，不治療生存期極短（中位生存僅2個(gè)月）?；熾m痛苦，但現(xiàn)代支持治療（輸血、抗感染）已顯著降低風(fēng)險(xiǎn)。2.靶向藥和化療哪個(gè)好？聯(lián)合使用：靶向藥（如維奈克拉）常與低劑量化療聯(lián)用，尤其適合老年體弱患者。3.CAR-T細(xì)胞治療有用嗎？現(xiàn)狀：AML的CAR-T仍在臨床試驗(yàn)階段，療效不如在淋巴白血病中顯著，可關(guān)注臨床入組機(jī)會(huì)。4.治療后為何還會(huì)復(fù)發(fā)？原因：殘留的“白血病干細(xì)胞”未被清除，或癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。復(fù)發(fā)后需換方案或盡快移植。四、總結(jié)：風(fēng)險(xiǎn)與希望并存必要性：AML治療風(fēng)險(xiǎn)高，但放棄治療幾乎等于放棄生存機(jī)會(huì)?？尚行裕?0歲以下患者通過(guò)化療+移植，5年生存率可達(dá)40%-50%；老年患者通過(guò)低強(qiáng)度治療（如阿扎胞苷+維奈克拉），中位生存期可延長(zhǎng)至1-2年。關(guān)鍵建議：確診后盡快到血液專科醫(yī)院治療。治療期間嚴(yán)格預(yù)防感染（戴口罩、避免生食）?；驒z測(cè)結(jié)果指導(dǎo)個(gè)體化治療，勿盲目比較他人方案。希望提示：隨著靶向藥、免疫療法的突破，AML正在從“絕癥”轉(zhuǎn)為“可控制甚至治愈”的疾病。積極治療，未來(lái)可期！注：具體方案需由血液科醫(yī)生根據(jù)患者情況制定，本文僅供參考。

摘要修訂要點(diǎn)：·在復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血?。ˋML）的治療原則中不再以年齡作為首要分層因素，而是以能否耐受強(qiáng)化療作為首要分層因素?！ぴ趶?qiáng)化療方案中新增靶向藥物聯(lián)合強(qiáng)化療相關(guān)方案?！ば略鰪?fù)發(fā)難治性AML診療流程圖。一、復(fù)發(fā)、難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)1．復(fù)發(fā)性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：AML完全緩解（CR）后外周血再次出現(xiàn)白血病細(xì)胞或骨髓中原始細(xì)胞≥5%（除外鞏固化療后骨髓再生等其他原因）或髓外出現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤(rùn)。2．難治性AML診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方案治療兩個(gè)療程無(wú)效的初治病例；CR后經(jīng)過(guò)鞏固強(qiáng)化治療，12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者；在12個(gè)月后復(fù)發(fā)且經(jīng)過(guò)常規(guī)化療無(wú)效者；兩次或兩次以上復(fù)發(fā)者；髓外白血病持續(xù)存在者。二、復(fù)發(fā)、難治性AML預(yù)后評(píng)估AML復(fù)發(fā)后生存率低的相關(guān)因素包括持續(xù)緩解時(shí)間較短（6~12個(gè)月）、診斷時(shí)檢出預(yù)后不良核型或不良基因、年齡較大（>45歲）、既往造血干細(xì)胞移植治療史?[?1?]。此外，體能狀態(tài)差、共病存在等也與預(yù)后不良相關(guān)。對(duì)于復(fù)發(fā)難治性AML患者應(yīng)該再次進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)異常的評(píng)估（如染色體分析、靶向外顯子測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組測(cè)序等），以明確是否存在或新出現(xiàn)某些特殊染色體異常、基因突變或融合基因，為再次治療方案選擇提供幫助。三、復(fù)發(fā)、難治性AML治療原則復(fù)發(fā)難治性AML異質(zhì)性強(qiáng)，預(yù)后極差，5年生存率約10%。符合條件的復(fù)發(fā)難治性AML患者應(yīng)首選參加臨床試驗(yàn)，其他治療選擇主要包括靶向治療或化療后序貫異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。靶向治療是近年來(lái)AML領(lǐng)域的熱點(diǎn)，不斷上市的靶向藥物為一些復(fù)發(fā)難治性AML患者帶來(lái)再次緩解的機(jī)會(huì)，對(duì)于此類患者應(yīng)積極尋找可靶向的突變基因。對(duì)于原發(fā)耐藥或者早期復(fù)發(fā)且無(wú)法緩解的患者，也可直接采取allo-HSCT作為挽救治療措施。免疫治療（主要包括CAR-T細(xì)胞治療和雙靶點(diǎn)抗體治療）獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尚不充分，仍處于試驗(yàn)階段。在選擇試驗(yàn)及治療方案時(shí)，應(yīng)充分考慮患者遺傳學(xué)異常特點(diǎn)、復(fù)發(fā)時(shí)間、個(gè)體因素（如年齡、體能狀態(tài)、合并癥、既往治療方案）等特點(diǎn)以及患方的治療意愿。復(fù)發(fā)難治性AML的診療流程見(jiàn)?圖1?。圖1.復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療流程圖1．適合強(qiáng)化療的患者：患者一般狀態(tài)好，耐受性佳。（1）早期復(fù)發(fā)者（緩解后12個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)者）：①臨床試驗(yàn)；②靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合化療；③挽救化療；④直接進(jìn)行allo-HSCT。（2）晚期復(fù)發(fā)者（緩解后12個(gè)月以上復(fù)發(fā)者）：①重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)化療方案或在原有誘導(dǎo)化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物，再次緩解后建議行allo-HSCT；②臨床試驗(yàn)；③靶向藥物治療；④挽救化療。（3）難治性患者按照早期復(fù)發(fā)者方案處理。2．不適合強(qiáng)化療的患者：患者年齡≥75歲或因體能狀態(tài)、合并癥等因素不適合強(qiáng)誘導(dǎo)化療患者。（1）早期復(fù)發(fā)者：①臨床試驗(yàn)；②靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合低強(qiáng)度治療；③最佳支持治療；④挽救化療，緩解后如體能狀態(tài)好轉(zhuǎn)可以考慮allo-HSCT。（2）晚期復(fù)發(fā)者：①臨床試驗(yàn)；②重復(fù)初始有效的誘導(dǎo)方案或在原有誘導(dǎo)方案基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物；③靶向藥物治療或者靶向藥物聯(lián)合低強(qiáng)度治療；④最佳支持治療（用于不能耐受或者不愿意進(jìn)一步治療的患者）。（3）難治性患者按照早期復(fù)發(fā)者方案處理。四、復(fù)發(fā)、難治性AML的治療方案在前述治療原則的基礎(chǔ)上，本指南延續(xù)上一版治療指南，突出新的靶向治療藥物的重要地位，并基于新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合患者耐受情況，推薦針對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML患者的治療方案。需要注意的是，以下方案涉及藥物均為國(guó)內(nèi)已上市藥物，對(duì)于國(guó)內(nèi)未上市藥物的相關(guān)方案暫未列入其中。1．靶向藥物±去甲基化藥物：如患者檢測(cè)有FLT3突變或者IDH1突變，可使用針對(duì)特異性靶點(diǎn)的靶向藥物（如吉瑞替尼、索拉非尼、艾伏尼布等）。維奈克拉為BCL-2抑制劑，可廣泛用于AML患者。（1）靶向FLT3突變陽(yáng)性：①FLT3-ITD：吉瑞替尼（Gilteritinib）?[?2?,?3?]：Ⅰ型口服FLT3抑制劑，治療劑量為120mg/d；聯(lián)合阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天（證據(jù)等級(jí)1a）。索拉菲尼（Sorafenib）：Ⅱ型口服FLT3抑制劑，治療效量為400mg，每日2次；聯(lián)合阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天（證據(jù)等級(jí)2a）。②FLT3-TKD：吉瑞替尼：治療劑量120mg/d（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）靶向IDH1突變陽(yáng)性：艾伏尼布（Ivosidenib）?[?4?]：治療劑量為500mg/d；可聯(lián)合去甲基化藥物，去甲基化藥物劑量及用法同上（證據(jù)等級(jí)2a）（僅針對(duì)IDH1突變的患者）。（3）BCL-2抑制劑：①維奈克拉（Venetoclax）+去甲基化藥物：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天開(kāi)始400mg，直至第28天；合并使用唑類藥物時(shí)需調(diào)整劑量；去甲基化藥物劑量及用法同上。②維奈克拉+其他靶向藥物±去甲基化藥物：目前不同的兩藥/三藥聯(lián)合的靶向治療方案在不斷的探索研究中，并且取得了良好的療效，如維奈克拉+吉瑞替尼?[?5?]（對(duì)于FLT3突變患者）、維奈克拉+阿扎胞苷+吉瑞替尼?[?6?]（對(duì)于FLT3突變患者）、維奈克拉+艾伏尼布±阿扎胞苷?[?7?]（對(duì)于IDH1突變患者）等。2．強(qiáng)化療方案：既往強(qiáng)化療方案主要包含以嘌呤類似物（如氟達(dá)拉濱、克拉屈濱）為主的方案，緩解率為30%~45%，中位生存期8~9個(gè)月。近兩年在化療基礎(chǔ)上聯(lián)用靶向藥物在復(fù)發(fā)難治性AML患者中顯示了較高的緩解率，可達(dá)40%~70%，成為臨床實(shí)踐的重要選擇。（1）化療藥物聯(lián)合靶向藥物：①維奈克拉+FLAG-IDA方案?[?8?]：維奈克拉400mg/d，14d；氟達(dá)拉濱（Fludarabine）30mg/m?2，第2~6天；阿糖胞苷（Ara-C）1.5~2.0g/m?2，第2~6天；去甲氧柔紅霉素（Idarubicin,IDA）6mg/m?2，第4~5天；G-CSF5μg/kg，第1~7天。②維奈克拉+阿扎胞苷+高三尖杉酯堿（Homoharringtonine,HHT）?[?9?]：維奈克拉100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~14天；阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天；HHT1mg/m?2，第1~7天。此外，如維奈克拉+克拉屈濱+低劑量Ara-C（LDAC）?[?10?]、維奈克拉+阿扎胞苷+西達(dá)本胺?[?11?]、維奈克拉+阿扎胞苷+LDAC?[?12?]等多種聯(lián)合方案也在小隊(duì)列復(fù)發(fā)難治性AML患者的臨床探索中顯示良好的療效，等待后續(xù)更大隊(duì)列的療效驗(yàn)證。而維奈克拉+DA?[?13?]、維奈克拉+CLIA?[?14?]等維奈克拉與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合方案在初治AML患者中顯示良好的療效，在復(fù)發(fā)難治性AML中的療效等待后續(xù)的驗(yàn)證。（2）傳統(tǒng)化療方案：①HAA（HAD）：HHT2mg/m?2，第1~7天（或HHT4mg/m?2，分2次給藥，第1~3天）；Ara-C100~200mg/m?2，第1~7天；阿柔比星（Aclarubicin，Acla）20mg/d，第1~7天[或柔紅霉素（Daunorubicin,DNR）45mg/m?2?第1~3天]。②中大劑量Ara-C±蒽環(huán)類藥物：Ara-C1~3g/m?2，每12h1次，第1、3、5天；聯(lián)合DNR45mg/m?2?或IDA10mg/m?2，第2、4、6天。或Ara-C（既往沒(méi)有用過(guò)大劑量Ara-C的患者可以選擇）3g/m?2，每12h1次，第1~3天。③CLAG±IDA/米托蒽醌（Mitox）方案：克拉屈濱5mg/m?2，第1~5天；Ara-C1~2g/m?2，克拉屈濱用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m?2，第0~5天（WBC>20×10?9/L暫停）；IDA10~12mg/m?2，第1~3天，或Mitox10~12mg/m?2，第1~3天。④FLAG±IDA：氟達(dá)拉濱30mg/m?2，第1~5天；Ara-C1~2g/m?2，氟達(dá)拉濱用后4h使用，第1~5天，靜脈滴注3h；G-CSF300μg/m?2，第0~5天；IDA10~12mg/m?2，第1~3天。⑤EA±Mitox：依托泊苷100mg/m?2，第1~5天；Ara-C100~150mg/m?2，第1~7天；Mitox10mg/m?2，第1~5天。⑥CAG：G-CSF300μg/m?2，每12h1次，第0~14天；Acla20mg/d，第1~4天；Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~14天。3．非強(qiáng)化療方案：①維奈克拉+去甲基化藥物：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天開(kāi)始每天400mg直至第28天；阿扎胞苷75mg/m?2，皮下注射，第1~7天或者地西他濱20mg/m?2，皮下注射，第1~5天，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者患者不可耐受（證據(jù)等級(jí)2a）。②維奈克拉+LDAC：維奈克拉第1天100mg，第2天200mg，第3天400mg，第4天開(kāi)始每天600mg直至第28天；Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~10天，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或者患者不可耐受（證據(jù)等級(jí)2a）。③去甲基化藥物（HMA）：阿扎胞苷75mg/m?2，第1~7天，28d為1個(gè)療程，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)；或地西他濱20mg/m?2，第1~5天，28d為1個(gè)療程，直至患者出現(xiàn)疾病惡化或嚴(yán)重不良反應(yīng)（證據(jù)等級(jí)2a）。④LDAC：Ara-C10mg/m?2，皮下注射，每12h1次，第1~14天（證據(jù)等級(jí)2b）。4．a(chǎn)llo-HSCT：復(fù)發(fā)難治性AML患者獲得緩解后如條件許可應(yīng)盡早進(jìn)行allo-HSCT。對(duì)于某些患者，尤其是原發(fā)耐藥或早期復(fù)發(fā)且無(wú)法緩解的患者，也可以直接采取allo-HSCT作為挽救治療措施（證據(jù)等級(jí)2b）。5．免疫治療：主要包括CAR-T細(xì)胞治療和雙靶點(diǎn)抗體治療。目前AML的CAR-T細(xì)胞治療已有多種作用靶點(diǎn)報(bào)道，如CD33、CD123、CLL-1、CD70等，但尚無(wú)大規(guī)模數(shù)據(jù)結(jié)果報(bào)道，且相關(guān)產(chǎn)品均在試驗(yàn)中。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.中國(guó)復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療指南（2023年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2023,44(09)：713-716.展開(kāi)閱讀

摘要修訂要點(diǎn)：·初診急性髓系白血?。ˋML）增加BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突變的分子學(xué)檢測(cè)?！ML患者危險(xiǎn)度在預(yù)后良好組中CEBPA雙突變更新為CEBPAbZIP框內(nèi)突變，預(yù)后不良組中增加了BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2基因突變及t（8；16）（p11;p13）/KAT6A::CREBBP和11p15/NUP98基因易位?！ぴ黾盈熜гu(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?！ML治療由以年齡為分層主要標(biāo)準(zhǔn)，更新為綜合多種因素評(píng)估能夠耐受化療為分層主要標(biāo)準(zhǔn)?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML中，增加了化療聯(lián)合靶向藥物作為初始誘導(dǎo)治療方案?！た蓹z測(cè)殘留病（MRD）指導(dǎo)分層治療中給出了MRD分層的監(jiān)測(cè)方法、時(shí)間點(diǎn)及閾值?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML鞏固治療中，有FLT3突變的中高危組患者可以在鞏固治療中聯(lián)合FLT3抑制劑?！ぴ诳梢阅褪芑烝ML維持治療中，強(qiáng)調(diào)中高危組患者可用去甲基化藥物進(jìn)行維持治療。·不耐受強(qiáng)化療AML治療方案增加IDH1和FLT3突變AML可以應(yīng)用IDH1或FLT3抑制劑的治療方案。第一部分　初診患者入院檢查及診斷一、病史采集及重要體征·年齡·此前有無(wú)血液病病史，主要指骨髓增生異常綜合征（MDS）、骨髓增殖性腫瘤（MPN）等·是否為治療相關(guān)性（包括腫瘤放療、化療）·有無(wú)重要臟器功能不全（主要指心、肝、腎功能等）·有無(wú)髓外浸潤(rùn)[主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）、皮膚浸潤(rùn)、髓系肉瘤]·有無(wú)白血病或者腫瘤家族史，有無(wú)遺傳代謝性疾病病史二、實(shí)驗(yàn)室檢查·血常規(guī)、血生化、出凝血檢查·骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)（包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)）·免疫分型·細(xì)胞遺傳學(xué)（染色體核型），必要時(shí)熒光原位雜交（FISH）·分子學(xué)檢測(cè)PML::RARα、RUNX1::RUNX1T1、CBFβ::MYH11、KMT2A重排、BCR::ABL1、C-KIT、FLT3-ITD、NPM1、CEBPA、TP53、RUNX1、ASXL1、BCOR、EZH2、SF3B1、SRSF2、STAG2、U2AF1、ZRSR2、IDH1、IDH2、DNMT3a基因突變，這些檢查是AML分型、危險(xiǎn)度分層及指導(dǎo)治療方案的基礎(chǔ)?[?1?,?2?,?3?,?4?,?5?]（證據(jù)等級(jí)1a）。·對(duì)于有CEBPA、RUNX1、DDX41、GATA2等基因突變的患者，建議進(jìn)行同一基因的胚系突變檢查以除外胚系易感急性髓系白血?。ˋML）·有意愿行異基因造血干細(xì)胞移植的患者行HLA配型三、診斷及分類AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2016造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，外周血或骨髓原始細(xì)胞≥20%是診斷AML的必要條件。但當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常t（8;21）（q22；q22）、inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）以及t（15;17）（q24;q21）時(shí)，即使原始細(xì)胞<20%，也應(yīng)診斷為AML?[?2?]。2022年WHO更新了造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（WHO2022）?[?6?]，同時(shí)國(guó)際上一個(gè)由臨床、病理及遺傳學(xué)方面專家組成的小組發(fā)布了國(guó)際共識(shí)分類（InternationalConsensusClassification，ICC）?[?7?]。本指南制定專家組注意到這些國(guó)際上新的標(biāo)準(zhǔn)建議，兩個(gè)最新的國(guó)際分類有關(guān)AML的診斷標(biāo)準(zhǔn)有部分不同，國(guó)內(nèi)外專家都期待國(guó)際上能夠統(tǒng)一造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，我們?nèi)孕枰M(jìn)一步評(píng)估這些新的標(biāo)準(zhǔn)。因此，在這一版國(guó)內(nèi)AML指南中，我們?nèi)圆捎肳HO2016造血和淋巴組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)。四、AML的預(yù)后和分層因素1．AML不良預(yù)后因素：·年齡≥60歲·有MDS或MPN病史·治療相關(guān)性/繼發(fā)性AML·高白細(xì)胞（WBC≥100×10?9/L）·合并CNSL·合并髓外浸潤(rùn)（除外肝、脾、淋巴結(jié)受累）2．細(xì)胞遺傳學(xué)/分子遺傳學(xué)指標(biāo)危險(xiǎn)度分級(jí)：目前國(guó)內(nèi)主要是根據(jù)初診時(shí)AML細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的改變進(jìn)行AML遺傳學(xué)預(yù)后分組，具體分組見(jiàn)?表1?[?3?,?4?,?5?,?8?,?9?]。表1.急性髓系白血病（AML）患者的預(yù)后危險(xiǎn)度第二部分　AML（非急性早幼粒細(xì)胞白血?。┗颊叩闹委熕蠥ML患者，在能夠參加臨床研究的情況下，均建議首選參加臨床研究。缺乏臨床研究者，可以參照下述建議進(jìn)行治療。AML的治療以化療、造血干細(xì)胞移植及聯(lián)合新近出現(xiàn)的靶向治療為主要治療方法，目前強(qiáng)化療仍然是可以耐受化療AML患者的推薦治療方案。AML患者化療的耐受性要根據(jù)年齡、體力狀態(tài)、共病等多種因素進(jìn)行綜合評(píng)估，且在治療過(guò)程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，調(diào)整治療策略。對(duì)于不耐受化療患者的評(píng)估，指南推薦參照Ferrara2013標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，具體篩選標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)?表2?。初診不能耐受強(qiáng)烈治療的患者經(jīng)過(guò)低強(qiáng)度誘導(dǎo)治療達(dá)完全緩解后，如果可以耐受強(qiáng)化療，應(yīng)按照可以耐受強(qiáng)化療患者的治療方案選擇。表2.急性髓系白血病不適合進(jìn)行強(qiáng)化療標(biāo)準(zhǔn)一、可以耐受強(qiáng)化療AML（一）誘導(dǎo)治療1．常規(guī)的誘導(dǎo)治療方案：標(biāo)準(zhǔn)劑量阿糖胞苷（Ara-C）100~200mg·m?-2·d?-1×7d聯(lián)合去甲氧柔紅霉素（IDA）12mg·m?-2·d?-1×3d或柔紅霉素（DNR）60~90mg·m?-2·d?-1×3d?[?10?,?11?,?12?]（證據(jù)等級(jí)1a）。2．含中劑量Ara-C的誘導(dǎo)治療方案：高三尖杉酯堿（HHT）2mg·m?-2·d?-1×7d，DNR40mg·m?-2·d?-1×3d，Ara-C前4d為100mg·m?-2·d?-1，第5、6、7天為1g·m?-2·12h?-1?[?13?,?14?]（證據(jù)等級(jí)1a）。3．其他化療方案：IA、DA、MA及HA+蒽環(huán)類藥物組成的方案，如HAA（HA+阿克拉霉素）、HAD（HA+DNR）等?[?15?]。HHT（或三尖杉酯堿）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C的方案（HA）。化療藥物推薦使用劑量：標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C100~200mg·m?-2·d?-1×7d。IDA10~12mg·m?-2·d?-1×3d、DNR45~90mg·m?-2·d?-1×3d、米托蒽醌（Mitox）6~10mg·m?-2·d?-1×3d、阿克拉霉素（Acla）20mg/d×7d、HHT2~2.5mg·m?-2·d?-1×7d（或4mg·m?-2·d?-1×3d）。臨床工作中可以參照上述方案，具體藥物劑量可根據(jù)患者情況調(diào)整。對(duì)于有嚴(yán)重合并癥患者，參照老年不耐受強(qiáng)烈化療患者的治療方案。4．聯(lián)合靶向藥物的治療方案：研究顯示在化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物可以提高緩解率及MRD轉(zhuǎn)陰比例?[?16?,?17?,?18?]，因此，可以酌情考慮在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合靶向藥物，中高危組聯(lián)合維奈克拉（1~2周）；高危組接受標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化誘導(dǎo)治療緩解率低于低中危組，亦可采用維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物誘導(dǎo)治療；FLT3突變患者可以聯(lián)合FLT3抑制劑；IDH突變患者可以聯(lián)合IDH抑制劑（證據(jù)等級(jí)2b）。（二）誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)誘導(dǎo)治療后恢復(fù)期（?；熀蟮?1~28天左右）復(fù)查骨髓以評(píng)價(jià)療效，根據(jù)骨髓情況決定下一步的治療方案。對(duì)于接受標(biāo)準(zhǔn)劑量，特別是低強(qiáng)度誘導(dǎo)治療的患者，可以在誘導(dǎo)治療過(guò)程骨髓抑制期（?；熀蟮?~14天）復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓原始細(xì)胞殘留情況，調(diào)整治療方案。1．標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)：（1）?；熀蟮?~14天復(fù)查骨髓：①存在明顯的殘留白血病細(xì)胞（≥10%），可以考慮雙誘導(dǎo)治療，建議方案：·標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+蒽環(huán)或蒽醌類等藥物（IDA或DNR、Mitox等）·含G-CSF的預(yù)激方案（如CAG方案：G-CSF+Ara-C+Acla）·等待觀察（尤其是處于骨髓增生低下時(shí)）②殘留白血病細(xì)胞<10%，但無(wú)增生低下，可給予雙誘導(dǎo)治療，采用標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C+IDA或DNR、Mitox等；或等待恢復(fù)。③增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)。（2）?；熀蟮?1~28天（骨髓恢復(fù)）復(fù)查骨髓、血象：①完全緩解，進(jìn)入緩解后治療。②增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)。③骨髓已恢復(fù)，未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)的，按治療失敗對(duì)待。2．含中大劑量Ara-C方案的誘導(dǎo)治療后監(jiān)測(cè)：?；熀蟮?1~28天（骨髓恢復(fù)）復(fù)查骨髓、血象。（1）完全緩解，進(jìn)入緩解后治療。（2）增生低下，殘留白血病細(xì)胞<10%時(shí)，等待恢復(fù)。（3）骨髓已恢復(fù)，未達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)的，按治療失敗對(duì)待。（三）療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，中性粒細(xì)胞≥1×10?9/L，PLT≥100×10?9/L。完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)（CRh）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，中性粒細(xì)胞≥0.5×10?9/L，PLT≥50×10?9/L。完全緩解伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CRi）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，中性粒細(xì)胞<1×10?9/L，或PLT<100×10?9/L。如果同時(shí)使用CRh和CRi，CRi只包括不符合CRh的患者。骨髓無(wú)白血病狀態(tài)（MLFS）：骨髓原始細(xì)胞小于5%，外周血原始細(xì)胞及髓外病灶消失，對(duì)血象恢復(fù)沒(méi)有要求。部分緩解：中性粒細(xì)胞≥1×10?9/L，PLT≥100×10?9/L，骨髓原始細(xì)胞百分比下降≥50%，并且原始細(xì)胞比例為5%~25%。（四）完全緩解后治療的選擇按對(duì)化療的耐受性、遺傳學(xué)預(yù)后危險(xiǎn)度及可檢測(cè)殘留?。∕easurableresidualdisease,MRD）相結(jié)合分層治療，MRD既往稱微小殘留?。∕inimalresidualdisease,MRD）。伴有FLT3突變的中高危組患者可以在鞏固治療中聯(lián)合FLT3抑制劑。對(duì)化療的耐受性應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，緩解后應(yīng)再次綜合年齡、體力狀態(tài)、共病等多種因素評(píng)估其耐受性。對(duì)強(qiáng)化療耐受好、從化療中獲益大的患者可以積極進(jìn)行大劑量化療；對(duì)強(qiáng)化療耐受好、從化療中獲益不大的高危組患者可以積極進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植；對(duì)強(qiáng)化療耐受差、從化療中獲益不大的患者可以選擇新的靶向及免疫治療策略。MRD可以采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)、定量PCR等方法進(jìn)行檢測(cè)。在進(jìn)行危險(xiǎn)度分層時(shí)，除按照治療前遺傳學(xué)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行危險(xiǎn)度分層外，可根據(jù)治療后MRD檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行動(dòng)態(tài)危險(xiǎn)度分層調(diào)整。對(duì)于MRD持續(xù)陽(yáng)性，或MRD由陰性轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，尤其是鞏固治療完成后MRD陽(yáng)性的患者，雖然遺傳學(xué)分層屬于預(yù)后中低危組，仍然建議進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植。核心結(jié)合因子（CBF）白血病2個(gè)療程化療后，融合基因下降<3個(gè)log，建議行異基因造血干細(xì)胞移植，無(wú)初診融合基因表達(dá)數(shù)據(jù)時(shí)，以>0.1%為閾值?[?8?,?19?]。應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行MRD檢測(cè)時(shí)，初診預(yù)后低危組2個(gè)療程化療后，MRD陽(yáng)性患者，建議行異基因造血干細(xì)胞移植；預(yù)后中等組1個(gè)療程化療后，MRD陽(yáng)性患者，建議行異基因造血干細(xì)胞移植。1．預(yù)后良好組：（1）多療程的大劑量Ara-C：大劑量Ara-C（3g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量），3~4個(gè)療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]?（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）其他緩解后治療方案：①中大劑量Ara-C（1~2g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類、氟達(dá)拉濱等聯(lián)合應(yīng)用，2~3個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期≥4個(gè)療程?[?13?,?14?,?15?,?22?]（證據(jù)等級(jí)1b）。②2~3個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植?[?23?,?24?,?25?,?26?]（證據(jù)等級(jí)1b）。③標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期≥6個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3~4個(gè)療程后行（或不行）自體造血干細(xì)胞移植?[?26?,?27?]（證據(jù)等級(jí)2b）。2．預(yù)后中等組：（1）異基因造血干細(xì)胞移植。尋找供者期間行1~2個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療?[?28?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）多療程的中大劑量Ara-C。中大劑量Ara-C（1.5~3g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量），3~4個(gè)療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]?（證據(jù)等級(jí)1a）。（3）2~3個(gè)療程中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的鞏固治療后行自體造血干細(xì)胞移植?[?23?,?24?,?25?,?29?]（證據(jù)等級(jí)1b）。（4）其他鞏固治療方案：①中大劑量Ara-C（1~2g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量）為基礎(chǔ)的方案：與蒽環(huán)/蒽醌類等藥物聯(lián)合應(yīng)用，2~3個(gè)療程后行標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，總的緩解后化療周期≥4個(gè)療程?[?13?,?14?,?15?,?22?]（證據(jù)等級(jí)1b）。②標(biāo)準(zhǔn)劑量化療（Ara-C聯(lián)合蒽環(huán)/蒽醌類、HHT、鬼臼類等），總的緩解后化療周期≥6個(gè)療程或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固3~4個(gè)療程后行（或不行）自體造血干細(xì)胞移植?[?27?,?29?]（證據(jù)等級(jí)2b）。3．預(yù)后不良組：（1）盡早行異基因造血干細(xì)胞移植。尋找供者期間行1~2個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療?[?28?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）無(wú)條件移植者予中大劑量Ara-C（1.5~3g·m?-2·12h?-1，6個(gè)劑量），3~4個(gè)療程，單藥應(yīng)用?[?20?,?21?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（3）其他鞏固治療方案：①2~3個(gè)療程的中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的化療，或標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固，繼而行自體造血干細(xì)胞移植?[?23?,?24?,?25?]（證據(jù)等級(jí)1b）。②標(biāo)準(zhǔn)劑量化療鞏固（≥6個(gè)療程）?[?27?]（證據(jù)等級(jí)1a）。③維奈克拉聯(lián)合去甲基化藥物（如阿扎胞苷或地西他濱）或者去甲基化藥物單藥治療，直至疾病進(jìn)展?[?30?,?31?,?32?,?33?,?34?]（證據(jù)等級(jí)2b）。4．未進(jìn)行染色體核型及相關(guān)基因等檢查、無(wú)法進(jìn)行危險(xiǎn)度分層者：參考預(yù)后中等細(xì)胞遺傳學(xué)或分子異常組患者治療。若診斷時(shí)WBC≥100×10?9/L，則按預(yù)后不良組治療（證據(jù)等級(jí)5）。（五）維持治療1．經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)和鞏固治療后，中高危組患者可用去甲基化藥物（如阿扎胞苷或地西他濱）進(jìn)行維持治療，直至疾病進(jìn)展?[?35?,?36?]（證據(jù)等級(jí)1b）。2．異基因造血干細(xì)胞移植后，視復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及造血重建狀態(tài)，F(xiàn)LT3-ITD陽(yáng)性患者可以選擇FLT3抑制劑維持，其他患者可以選擇去甲基化藥物維持治療?[?37?,?38?]（證據(jù)等級(jí)1b）。二、不耐受強(qiáng)化療AML（一）誘導(dǎo)治療1．低強(qiáng)度治療方案：（1）維奈克拉（100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d）或地西他濱（20mg·m?-2·d?-1，5d），每28d1個(gè)周期?[?33?,?34?]（證據(jù)等級(jí)1a）。（2）阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d）或地西他濱（20mg·m?-2·d?-1，5d）?[?30?,?31?,?32?]。（3）阿扎胞苷或地西他濱聯(lián)合小劑量化療；小劑量化療±G-CSF（如小劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案CAG、CHG、CMG等，C-阿糖胞苷、A-阿克拉霉素、H-高三尖杉酯堿、M-米托蒽醌）?[?39?,?40?]（證據(jù)等級(jí)2b）。2．IDH1突變AML：除前述治療方案，可以選擇艾伏尼布（500mg，第1~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d），每28d1個(gè)周期（證據(jù)等級(jí)1a）或艾伏尼布單藥治療?[?41?]（證據(jù)等級(jí)2b）。3．FLT3突變AML：除前述治療方案，可以選擇吉瑞替尼（120mg，第1~28天）聯(lián)合維奈克拉（100mg第1天，200mg第2天，400mg第3~28天），每28d1個(gè)周期，或吉瑞替尼（120mg，第1~28天）聯(lián)合阿扎胞苷（75mg·m?-2·d?-1，7d），每28d1個(gè)周期?[?42?,?43?]（證據(jù)等級(jí)2b）。4．支持治療。（二）完全緩解后的治療選擇1．繼續(xù)前期的低強(qiáng)度治療方案。2．對(duì)于預(yù)后良好患者，達(dá)到完全緩解后，能夠耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，可以按照可耐受強(qiáng)化療AML部分提供的方案進(jìn)行治療，包括減劑量/減毒性預(yù)處理方案的造血干細(xì)胞移植。三、AML患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的預(yù)防和治療AML患者CNSL的發(fā)生率遠(yuǎn)低于急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），一般不到3%。參考NCCN的意見(jiàn)，在診斷時(shí)對(duì)無(wú)癥狀的患者不建議常規(guī)行腰椎穿刺（腰穿）檢查。有頭痛、精神癥狀、感覺(jué)異常的患者應(yīng)先行影像學(xué)檢查（CT/MRI），排除神經(jīng)系統(tǒng)出血或占位。這些癥狀也可能由于白細(xì)胞淤滯引起，可通過(guò)白細(xì)胞分離去除等降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)的措施解決。若體征持續(xù)存在、無(wú)顱內(nèi)出血的證據(jù)，可在糾正出凝血紊亂和血小板支持下行腰穿。腦脊液中發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者，應(yīng)在全身化療的同時(shí)鞘內(nèi)注射（鞘注）Ara-C（40~50mg/次）和（或）甲氨蝶呤（MTX，5~15mg/次）+地塞米松（5~10mg/次）。若癥狀持續(xù)存在，腦脊液無(wú)異常，應(yīng)復(fù)查放射學(xué)檢查及腦脊液。（一）診斷時(shí)有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首先應(yīng)進(jìn)行CT/MRI檢查，除外顱內(nèi)出血或占位。1．沒(méi)有發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊者，進(jìn)行腰穿及腦脊液檢查。（1）腦脊液正常者：觀察。如果癥狀持續(xù)存在，可以再次腰穿檢查。（2）腦脊液發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者：鞘注化療藥物（2次/周）直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。2．發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)/脊髓腫塊或顱壓增高者：建議先行放射治療；然后鞘注藥物（2次/周）直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。（二）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CR?1后腰穿篩查腦脊液發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞者2次/周鞘注化療藥物直至腦脊液正常，以后每周1次×4~6周。若患者接受大劑量Ara-C治療，應(yīng)于治療完成后復(fù)查腦脊液（證實(shí)腦脊液正常）；也可以配合腰穿、鞘注，至腦脊液恢復(fù)正常。（三）無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，CR?1后腰穿篩查腦脊液正常者已達(dá)完全緩解的患者，建議行腰穿及預(yù)防性鞘注，進(jìn)行CNSL的篩查。無(wú)CNSL患者建議進(jìn)行4次鞘注治療。特別是對(duì)治療前WBC≥40×10?9/L或單核細(xì)胞白血?。∕?4和M?5）、FLT3-ITD、t（8;21）/RUNX1::RUNX1T1、inv（16）及治療過(guò)程中有顱內(nèi)出血患者。四、特別說(shuō)明在AML的整個(gè)治療過(guò)程中應(yīng)特別注意化療藥物的心臟毒性問(wèn)題，注意監(jiān)測(cè)心功能（包括心電圖、心肌酶、超聲心動(dòng)圖等）。DNR的最大累積劑量550mg/m?2。對(duì)于具有活動(dòng)性或隱匿性心血管疾病、目前或既往接受過(guò)縱隔/心臟周圍區(qū)域放療、既往使用其他蒽環(huán)類或蒽二酮類藥物治療、同時(shí)使用其他抑制心肌收縮功能藥物或具有心臟毒性藥物（如曲妥珠單抗）的患者，累積劑量一般不超過(guò)400mg/m?2。IDA的最大累積劑量290mg/m?2，Mitox的最大累積劑量160mg/m?2。計(jì)算累積劑量時(shí)還應(yīng)考慮整個(gè)治療周期的持續(xù)時(shí)間、同類藥物（如不同的蒽環(huán)類藥物）的使用情況。引自：中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.成人急性髓系白血?。ǚ羌毙栽缬琢＜?xì)胞白血?。┲袊?guó)診療指南（2023年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2023,44(09)：705-712.展開(kāi)閱讀

急性白血?。ˋcuteLeukemia）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，主要分為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和急性髓性白血病（AML）。在經(jīng)過(guò)初始治療后，鞏固治療對(duì)于提高患者的生存率和降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。1.急性白血病的初始治療急性白血病的初始化療目的是快速殺死體內(nèi)的癌細(xì)胞，達(dá)到緩解病情。然而，單純的初始治療可能無(wú)法完全清除所有的白血病細(xì)胞，尤其是潛在的殘留病灶（MRD）。2.療效評(píng)估與殘余病變雖然初始治療可以顯著減少白血病細(xì)胞數(shù)量（極大地消滅敵人的有生力量），但通常會(huì)有少量的腫瘤細(xì)胞殘留（MRD）。這些殘留的細(xì)胞會(huì)在未來(lái)的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)復(fù)蘇，導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此，通過(guò)鞏固治療加強(qiáng)這種療效至關(guān)重要。殘留的病灶或者治療后的殘余白血病細(xì)胞越少，越不易復(fù)發(fā)！3.鞏固治療的目的清除殘余病變：鞏固治療可以進(jìn)一步減少體內(nèi)殘留的白血病細(xì)胞（MRD），降低復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。提高生存率：通過(guò)鞏固治療，可以顯著提高患者的長(zhǎng)時(shí)間生存率?；謴?fù)正常造血功能：鞏固治療可以幫助患者恢復(fù)正常的造血功能，從而改善生活質(zhì)量。善于利用鞏固治療的間隙，做好充分的休整，但時(shí)間一般不要過(guò)長(zhǎng)，10-15天左右為宜，以免殘留白血病獲得喘息的時(shí)間，死灰復(fù)燃！4.鞏固治療的方式強(qiáng)化療：使用不同的化療藥物以清除殘留的白血病細(xì)胞。以絕對(duì)優(yōu)勢(shì)火力盡可能徹底消滅殘余白血病細(xì)胞！干細(xì)胞移植：對(duì)于某些高風(fēng)險(xiǎn)患者，可以選擇進(jìn)行干細(xì)胞移植以實(shí)現(xiàn)更好的效果。5.結(jié)語(yǔ)總之，急性白血病患者在初始治療后進(jìn)行鞏固治療是非常必要的，它可以有效降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。這種治療過(guò)程需要專業(yè)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行評(píng)估和制定方案，患者應(yīng)積極配合治療，并保持良好的生活習(xí)慣，以助于恢復(fù)和健康。

近日，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院（下簡(jiǎn)稱“廣州八院”）血液內(nèi)科成功為一位艾滋病合并急性白血病的患者進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植術(shù)，是華南地區(qū)首例艾滋病合并急性白血病的自體造血干細(xì)胞移植，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域空白。艾滋病合并急性白血病的治療常常束手無(wú)策。這是一個(gè)醫(yī)學(xué)難題，也是一個(gè)社會(huì)難題。艾滋病患者本身免疫功能差，合并急性白血病后造成雙重免疫缺陷，相比普通人群，移植過(guò)程中感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，預(yù)后更差，治療難度加大。因此，過(guò)去有很多艾滋病合并血液腫瘤的患者都被放棄，十分痛心。為了解決艾滋病合并急性白血病患者的治療難題，廣州八院血液內(nèi)科陳玲珍主任帶領(lǐng)科室醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)，攻堅(jiān)克難，下足“繡花”功夫，在診療和移植過(guò)程中嚴(yán)密觀察病情，進(jìn)行嚴(yán)格的感染預(yù)防和抗感染管理以及移植并發(fā)癥的管理，整個(gè)移植過(guò)程患者沒(méi)有出現(xiàn)感染并發(fā)癥，移植過(guò)程出乎意料的順利，移植+9天粒細(xì)胞植入，移植+12天血小板植入，移植+13天順利出倉(cāng)。陳玲珍主任帶領(lǐng)科室醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)用心用情用智,?做免疫缺陷人群合并血液腫瘤患者有力的“醫(yī)靠”，用責(zé)任和擔(dān)當(dāng)守護(hù)患者健康。廣州八院血液內(nèi)科陳玲珍主任帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)多年來(lái)致力于免疫缺陷人群合并血液腫瘤（淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等）的救治，尤其是淋巴瘤領(lǐng)域取得了令人矚目的成就，得到同行和患者的高度認(rèn)可，并開(kāi)展了相關(guān)學(xué)術(shù)研究和技術(shù)分享，力求將相關(guān)醫(yī)療成果“惠及全國(guó)患者”。