急性淋巴細(xì)胞白血病

孩子確診了白血病，家長(zhǎng)可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），簡(jiǎn)稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場(chǎng)所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會(huì)生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個(gè)階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對(duì)急淋進(jìn)行精確的分型，由于科技不斷進(jìn)展，白血病的分型也在不斷補(bǔ)充完善，所以在初治做骨髓檢查時(shí)盡量能長(zhǎng)期保存骨髓標(biāo)本以便未來能進(jìn)一步完善和補(bǔ)充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險(xiǎn)度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L(zhǎng)1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時(shí)通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識(shí)別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時(shí)白細(xì)胞往往不高，對(duì)維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長(zhǎng)，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對(duì)），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會(huì)差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號(hào)染色體內(nèi)部擴(kuò)增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強(qiáng)化療強(qiáng)度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強(qiáng)化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費(fèi)陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對(duì)T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)，一定要及時(shí)治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險(xiǎn)度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時(shí)白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險(xiǎn)度治療強(qiáng)度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時(shí)代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時(shí)代會(huì)有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評(píng)估是個(gè)綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個(gè)性化的、最有效的治療策略。

貝林妥歐目前在急性淋巴細(xì)胞白血病（B系）取得了非常卓越的成績(jī)。不管是成人還是兒童，貝林妥歐已陸續(xù)從復(fù)發(fā)難治變?yōu)槌踉\的一線治療了。上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液科目前有一項(xiàng)貝林妥歐的臨床研究，針對(duì)復(fù)發(fā)難治的急淋患兒免費(fèi)使用貝林妥歐。希望能幫到部分經(jīng)濟(jì)比較困難的患兒貝林妥歐治療兒童復(fù)發(fā)或難治性CD19陽性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病

初診患兒，男，5歲7月。2018年2月因“發(fā)熱、咳嗽伴皮膚出血點(diǎn)”就診，查血白細(xì)胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L，診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病，給予正規(guī)化療?；煹?3天骨髓流式殘留白血病陽性，鞏固治療前流式殘留轉(zhuǎn)陰，后規(guī)律化療至2020年1月。?白血病復(fù)發(fā)，外院治療持續(xù)不緩解且出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥2020年1月患兒出現(xiàn)骨痛、乏力，查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：原幼淋占80.5%，白血病復(fù)發(fā)。給予含硼替佐米、長(zhǎng)春新堿、培門冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次誘導(dǎo)化療，期間出現(xiàn)急性胰腺炎、神經(jīng)損害(四肢癱瘓)、肺炎、高血壓、心肌及肝損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，評(píng)估骨髓未緩解，后續(xù)調(diào)整用藥方案，持續(xù)未緩解。?首次就診我院情況2020年6月3日患兒首次來我院就診。入院時(shí)一般狀況差，消瘦。頭低垂、不能完全豎立。雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，不能站立。口唇可見出血點(diǎn)，上口唇散在點(diǎn)狀潰瘍。查外周血白細(xì)胞1.98×10^9/L、血紅蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依賴輸血）。外周血細(xì)胞形態(tài)：幼淋占70%，外周血流式：可見66.84%白血病細(xì)胞，表達(dá)CD19、CD22、CD38。339種血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查：TP53及NRAS、KRAS基因突變。染色體檢測(cè)：復(fù)雜染色體核型。相關(guān)結(jié)果如下：?????入我院后嘗試多種治療方案仍不緩解由于患兒外周血腫瘤細(xì)胞比例過高（70%），無法采集細(xì)胞行CART治療，故給予其他抗腫瘤治療。先予以CD3/CD19雙特異性抗體治療2天，腫瘤細(xì)胞持續(xù)增加，血白細(xì)胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化療藥、BCL-2抑制劑，以及2次CD22單抗。至6.22日外周血白細(xì)胞數(shù)降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴細(xì)胞比例仍為68%。?挽救性移植及嚴(yán)重并發(fā)癥處理患兒無法行CART細(xì)胞治療，其他治療均不能達(dá)到緩解，和移植科商議后考慮挽救性移植，轉(zhuǎn)入移植科。2020.7.10日行父供子異基因造血干細(xì)胞移植，期間出現(xiàn)肝靜脈閉塞（4級(jí)）合并嚴(yán)重感染(敗血癥、肺部及腸道感染)，予以去纖苷、免疫抑制劑聯(lián)合積極抗感染等治療后轉(zhuǎn)危為安。+1月評(píng)估骨髓未緩解、幼淋占8%，流式表達(dá)CD19、CD22、CD20、CD38（見下圖）。移植后供者CART細(xì)胞治療由于強(qiáng)移后疾病未能緩解，家屬仍要求積極治療，患兒又從移植科轉(zhuǎn)回血液科擬行供者CART細(xì)胞治療。轉(zhuǎn)入時(shí)患者一般情況差，伴發(fā)熱、腹水，疾病進(jìn)展肝脾迅速增大（肝大平臍、脾大肋下2指）。又給予CD38單抗、化療及靶向藥后肝脾縮小。2020.8.21日回輸供者鼠源CD19-CART細(xì)胞，期間出現(xiàn)3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，予以激素及其他對(duì)癥支持治療后體溫降至正常、癥狀緩解。CART后第17天評(píng)估，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、肝臟縮小至肋下1cm。?CART后嚴(yán)重GVHD的治療CART后患者出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅VHD）。皮膚及肝臟為2級(jí)GVHD?；剌敿?xì)胞后第27天開始出現(xiàn)嚴(yán)重腸道GVHD，初始腹瀉為黃色稀水樣便，逐漸變?yōu)辄S綠色稀水樣便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出現(xiàn)便血。轉(zhuǎn)入移植科予以免疫抑制劑、止瀉止血、抗感染及輸血制品等治療后便血停止，腹瀉好轉(zhuǎn)。逐漸減停免疫抑制劑、繼續(xù)抗感染及對(duì)癥支持治療（期間出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒血癥、B19病毒感染），至2021.1月底開始脫離輸血。?病情穩(wěn)定后的維持定期復(fù)查骨髓形態(tài)及流式持續(xù)陰性，但TP53基因定量為0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患兒出現(xiàn)嚴(yán)重排異及感染，無法行CD22-CART鞏固治療。遂給與利妥昔單抗，達(dá)雷妥尤單抗，地西他濱等維持治療。期間患者一般狀況逐漸好轉(zhuǎn)，體力恢復(fù)，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART鞏固治療，過程順利，未再出現(xiàn)嚴(yán)重排異。CD22-CART后予以小劑量阿扎胞苷聯(lián)合維納托克、奧拉帕利及曲美替尼維持治療。?目前為止令人欣慰的結(jié)局患兒目前一般狀況可，頭部、四肢肌力恢復(fù)正常，能自由玩耍。定期復(fù)查骨髓持續(xù)完全緩解狀態(tài)。?個(gè)性化治療方案討論對(duì)于復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病，目前比較好的選擇是行CART細(xì)胞免疫治療，由于單次CART后很多病人會(huì)復(fù)發(fā)，所以可接另一靶點(diǎn)的CD22-CART或造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步鞏固治療，減少?gòu)?fù)發(fā)。此患兒白血病復(fù)發(fā)時(shí)外院予多療程化療持續(xù)不緩解，并且出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。入我院時(shí)外周血白血病比例高，無條件采集外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行CART治療，嘗試抗體、靶向藥物、既往未使用過的化療藥物治療，仍持續(xù)不緩解。我院檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患兒伴TP53基因突變及復(fù)雜染色體核型，可能是持續(xù)不緩解的重要原因。鑒于各種治療均不能使患者達(dá)到緩解，經(jīng)與移植科會(huì)診討論后決定先行異基因造血干細(xì)胞移植，移植后再行供者CART細(xì)胞治療，也告知家屬治療的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)，家屬充分知情并要求積極治療。正是患兒父母的理解和支持，血液科和移植科醫(yī)護(hù)的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。雖然患兒整個(gè)治療過程非常艱難曲折，但結(jié)局鼓舞人心。???綜上，白血病個(gè)性化精準(zhǔn)治療，可以為每位不同情況的患者制定優(yōu)化的治療方案，突破傳統(tǒng)方案的束縛，為仍有治療手段可以嘗試又不放棄的患者/家屬帶來希望。

????前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。≒recursorB-cellacutelymphoblasticleukemia,BCP-ALL）是一種進(jìn)展迅速的白血病，表現(xiàn)為骨髓、外周血和其他器官存在過多B淋巴細(xì)胞母細(xì)胞。按照美國(guó)癌癥研究院2020年的數(shù)據(jù)，美國(guó)每年大約有6150人被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），死亡人數(shù)大約為1520人[1]。得益于高強(qiáng)度化療方案的使用，成人新診斷ALL患者的長(zhǎng)期生存率近30年已經(jīng)提高至30%～50%，但復(fù)發(fā)或難治性（R/R）ALL患者的中位總生存（OS）時(shí)間僅為2～6個(gè)月，3～5年生存率低于10%。成人R/RALL亟需更有效的治療方法[2]。腫瘤的免疫治療旨在利用免疫系統(tǒng)治療腫瘤，雙特異性抗體（BispecificAntibody,BsAb）被設(shè)計(jì)用于識(shí)別和結(jié)合兩種不同的抗原或表位。在過去的幾十年里，BsAb已經(jīng)在腫瘤治療的背景下發(fā)展起來，特別是用于治療血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。到目前為止，已有一百多種不同類型的BsAb[3]。雙特異性T細(xì)胞銜接器（BispeificTcellEngager，BiTE）作為BsAb中較為成熟的技術(shù)平臺(tái)，特異性地與T細(xì)胞表面CD3和腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原結(jié)合，通過募集和激活腫瘤附近的多克隆T細(xì)胞群，而不需要共刺激因子或主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的識(shí)別，對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)地殺傷裂解[4]。貝林妥歐單抗是第一個(gè)在全球范圍內(nèi)被批準(zhǔn)的BiTE分子，靶向B細(xì)胞上的CD19表面抗原[5]。貝林妥歐單抗于2014年12月3日被FDA批準(zhǔn)用于治療成人Ph陰性的R/RBCP-ALL，成為第一個(gè)獲得FDA加速審批上市的BiTE。成熟的BiTE技術(shù)和有效的靶點(diǎn)選擇使適應(yīng)證不斷拓展，在成人R/RBCP-ALL適應(yīng)證后，F(xiàn)DA于2017年7月批準(zhǔn)其將適應(yīng)證擴(kuò)展至包含Ph陽性的成人及兒童R/RBCP-ALL，并于2018年3月加速批準(zhǔn)用于第1次完全緩解（CR1）或CR2伴微小殘留?。∕RD）陽性的成人及兒童BCP-ALL[6]。一、BiTE概述1．BiTE技術(shù)平臺(tái)：隨著BsAb的分子模型和制備技術(shù)不斷發(fā)展，BiTE技術(shù)由于成藥穩(wěn)定性、制備工藝、治療效果等方面的前景，逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)。BiTE抗體結(jié)構(gòu)是由兩個(gè)單鏈可變區(qū)（single-chainvariablefragment,scFv）通過靈活的肽鏈連接而成，一側(cè)結(jié)合域可識(shí)別腫瘤表達(dá)抗原（如CD19、CD33、BCMA等），另一側(cè)通常特異性識(shí)別CD3，即T細(xì)胞受體復(fù)合物的成分之一，從而可以銜接T細(xì)胞和腫瘤靶細(xì)胞，引起T細(xì)胞活化并殺傷腫瘤靶細(xì)胞，因此是針對(duì)各種腫瘤的療法，并且接受再治療仍可能有效。與其他BsAb相比，BiTE具有相對(duì)分子質(zhì)量小、腫瘤穿透作用強(qiáng)、單鏈可變區(qū)之間的連接柔韌性更好等特點(diǎn)[7]。2．BiTE及貝林妥歐單抗的作用機(jī)制：當(dāng)BiTE分子與細(xì)胞毒性T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，T細(xì)胞即開始增殖，通過增加效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量來增強(qiáng)BiTE的治療效力，惡性腫瘤細(xì)胞的裂解即被觸發(fā)。由于這一過程不需要共刺激分子或典型的MHC機(jī)制，BiTE分子可以與任何T細(xì)胞結(jié)合[5]。貝林妥歐單抗（CD19×CD3BiTE）是基于BiTE技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的免疫藥物，是首個(gè)也是目前唯一獲批的用于治療成人及兒童ALL的CD3×CD19雙抗。貝林妥歐單抗作為一種雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3T細(xì)胞銜接分子（鼠源性重組單鏈），與B系細(xì)胞表面的CD19和T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，從而介導(dǎo)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間免疫突觸的形成、上調(diào)細(xì)胞黏附分子、產(chǎn)生細(xì)胞水解蛋白、釋放炎性細(xì)胞因子并促進(jìn)T細(xì)胞增殖，從而定向裂解CD19陽性腫瘤細(xì)胞，可用于B系淋巴細(xì)胞惡性血液腫瘤的治療[8]。3．貝林妥歐單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：成人患者貝林妥歐單抗的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈線性。連續(xù)靜脈輸注后，1d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度（Css），并隨時(shí)間推移保持穩(wěn)定。治療R/RALL時(shí)，在臨床劑量9μg/d或28μg/d時(shí)，平均（SD）Css分別為228（356）pg/ml和616（537）pg/ml。貝林妥歐單抗的終末相平均分布容積（Vz）為4.52L，與血漿容積相似，表明其主要分布在血管。該藥代謝途徑尚不清楚，推測(cè)可能與其他蛋白質(zhì)療法相似，即通過分解代謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。貝林妥歐單抗的平均半衰期為2.11h，平均全身清除率估算為3.11L/h，因此需連續(xù)靜脈給藥28d以維持有效穩(wěn)態(tài)濃度[9]。在既往同時(shí)納入兒童和成人患者的研究中發(fā)現(xiàn)，貝林妥歐單抗的清除率在兒童患者（<18歲）中隨體表面積（bodysurfacearea,BSA）增加而增加，而在成人患者中，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（如體重、BSA、年齡、性別）、疾病類型、基線ALT/AST水平等均與貝林妥歐單抗的清除率無明顯相關(guān)性，并且對(duì)于輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量。因此在低體重患者中采用基于BSA的給藥方案，而成人≥45kg患者給予固定劑量的給藥方案[9,10]。4．貝林妥歐單抗的藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：貝林妥歐單抗的藥效學(xué)反應(yīng)表現(xiàn)為T細(xì)胞活化和再分布、外周血B細(xì)胞減少和一過性的細(xì)胞因子升高。在開始連續(xù)輸注貝林妥歐單抗后，外周CD3+?T細(xì)胞于1～2d內(nèi)下降至極低水平，隨后在7～14d內(nèi)迅速恢復(fù)至基線，這種現(xiàn)象稱為"再分布"。在持續(xù)輸注2～3周后，大部分患者的T細(xì)胞數(shù)量擴(kuò)增至基線的2倍以上，提示貝林妥歐單抗對(duì)T細(xì)胞有擴(kuò)增作用。與T細(xì)胞的改變相反，外周血B細(xì)胞在輸注貝林妥歐單抗后的平均2d內(nèi)即迅速下降至<1個(gè)細(xì)胞/μl，且在整個(gè)治療周期中持續(xù)為無法檢測(cè)到的水平。在治療間歇期的2周未觀察到外周血B細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)。對(duì)細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和TNF-γ進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10和TNF-γ水平升高。在開始本品輸注后2d內(nèi)觀察到細(xì)胞因子升高幅度最大，在24至48h內(nèi)返回至基線。與第1治療周期的前48h相比，后續(xù)治療周期中發(fā)生細(xì)胞因子水平升高的患者更少，且強(qiáng)度更低，因此貝林妥歐單抗的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)多發(fā)生在第1治療周期的7～10d內(nèi)[10,11,12]。二、貝林妥歐單抗治療成人ALL的臨床研究在臨床研究中，貝林妥歐單抗不僅在成人及兒童R/RALL的治療中顯示出了比化療優(yōu)越的療效及安全性，在獲得CR伴MRD陽性患者中同樣表現(xiàn)出了很好的清除MRD療效，顯著提高了患者的CR/CR伴部分血液學(xué)緩解（CRh）率及MRD陰性率，從而降低了疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)了患者的生存期。1．R/RBCP-ALL：（1）Ph陰性R/RBCP-ALL：為驗(yàn)證貝林妥歐單抗在Ph陰性R/RBCP-ALL患者中的療效及安全性，Ⅱ期臨床研究入組了189例成人原發(fā)性難治或首次緩解后1年內(nèi)復(fù)發(fā)、或接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)、或在首次或更多次挽救治療后復(fù)發(fā)或難治的Ph陰性BCP-ALL患者，均接受貝林妥歐單抗單藥治療。2個(gè)周期治療后，43%的患者達(dá)到CR/CRh，其中CR率為33%，40%的CR/CRh患者后續(xù)橋接了HSCT，2%的患者發(fā)生3級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome,CRS），13%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性，入組的患者無一例發(fā)生致命性神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件[13]。在Ⅱ期臨床研究基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步比較貝林妥歐單抗與目前臨床常用治療即多藥化療方案的療效及安全性，開展了一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究（TOWER研究）。研究共入組405例患者，以2∶1比例隨機(jī)分配至貝林妥歐單抗組或標(biāo)準(zhǔn)化療組（研究者選擇以下四種化療方案之一：FLAG方案、大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的方案、大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的方案、氯法拉濱為基礎(chǔ)的方案），所有患者先接受2個(gè)周期誘導(dǎo)治療，達(dá)緩解者繼續(xù)接受3個(gè)周期貝林妥歐單抗鞏固治療及后續(xù)1年的維持治療。兩組中將試驗(yàn)方案作為首次挽救治療（firstsalvage,S1）的患者比例相似（42.1%對(duì)48.5%），且均以高腫瘤負(fù)荷患者為主（原始細(xì)胞≥50%患者比例：74.2%對(duì)77.6%）。后續(xù)根據(jù)研究者判定選擇橋接HSCT或接受其他抗腫瘤治療，貝林妥歐單抗組中位治療周期數(shù)為2，化療組中位接受1個(gè)周期治療。中位隨訪時(shí)間11.8個(gè)月，貝林妥歐單抗組的CR率（CR/CRh/CRi：44%對(duì)5%，P<0.001）、MRD陰性率（76%對(duì)48%）及生存獲益[中位OS期：7.7個(gè)月對(duì)4.0個(gè)月，HR＝0.71，P＝0.01；6個(gè)月無事件生存（EFS）率：31%對(duì)12%，HR＝0.55，P<0.001]均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組[2]。安全性方面在根據(jù)藥物暴露進(jìn)行校正后對(duì)比顯示，貝林妥歐單抗組≥3級(jí)不良事件的發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)化療組（10.73對(duì)45.27事件/患者年，P<0.001）[14]，≥3級(jí)的CRS及神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為4.9%和9.4%，值得注意的是，化療組8.3%的患者出現(xiàn)3級(jí)及以上神經(jīng)毒性事件。鑒于從貝林妥歐單抗組觀察到的顯著獲益，在入組病例死亡數(shù)達(dá)到預(yù)估的75%時(shí)，獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)建議提前結(jié)束了該研究。進(jìn)一步亞組分析顯示，接受研究方案作為S1的167例患者中，貝林妥歐單抗較化療更顯著地改善12周內(nèi)的CR率（CR/CRh/CRi：51%對(duì)36.5%，P＝0.069），并延長(zhǎng)中位OS期（11.1個(gè)月對(duì)5.5個(gè)月，HR＝0.59，P＝0.016），而將試驗(yàn)用藥作為二次及以上挽救治療（S2+）的患者CR/CRh/CRi率為39.5%和14.1%（P<0.001）[15]。針對(duì)后續(xù)接受了allo-HSCT患者的亞組分析顯示，將貝林妥歐單抗作為S1獲得MRD緩解的患者，橋接HSCT至1年時(shí)OS率100%，18個(gè)月OS率80%，提示早期使用貝林妥歐單抗以及后續(xù)橋接HSCT可獲益更多[16]。在中國(guó)發(fā)起的單臂3期研究（316研究）顯示，截至2019年4月的中期報(bào)告分析了90例與TOWER研究一致的R/RBCP-ALL患者，骨髓原始細(xì)胞比例≥50%患者占77.8%，中位接受貝林妥歐單抗治療時(shí)間為49.8d，兩個(gè)治療周期內(nèi)的CR/CRh率為45.6%，其中MRD緩解率為82.9%，中位OS期9.2個(gè)月，中位無復(fù)發(fā)生存（RFS）期4.3個(gè)月，3級(jí)及以上CRS發(fā)生率為6.7%，3級(jí)及以上神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為5.6%，無新的安全性風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生，藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果與全球研究數(shù)據(jù)一致，驗(yàn)證了在中國(guó)人群中的療效及安全性[17]。（2）Ph陽性R/RBCP-ALL：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是Ph陽性ALL患者的有效治療手段，但隨著TKI的廣泛應(yīng)用，TKI難治及復(fù)發(fā)的患者數(shù)量增加，為驗(yàn)證貝林妥歐單抗對(duì)此類患者的療效，開展了一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（ALCANTARA研究），將貝林妥歐單抗單藥用于既往接受過至少一種二代及以上TKI治療后復(fù)發(fā)、難治或無法耐受，或?qū)σ榴R替尼無法耐受或難治的成人Ph陽性BCP-ALL患者，結(jié)果顯示45例患者中在前兩個(gè)治療周期達(dá)到CR/CRh的患者占36%（包括10例伴T315I突變的患者），其中88%的CR/CRh患者進(jìn)一步獲得MRD完全緩解，44%的患者后續(xù)接受了allo-HSCT，只有3例發(fā)生1～2級(jí)CRS，無患者發(fā)生≥3級(jí)CRS，3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率為6.7%，無4～5級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件發(fā)生。顯示了貝林妥歐作為新型免疫治療亦可用于TKI治療無效的Ph陽性BCP-ALL患者[18]。2．MRD清除：MRD是與ALL復(fù)發(fā)顯著相關(guān)的預(yù)測(cè)因子，30%～50%的成人ALL患者在誘導(dǎo)化療達(dá)到CR后，流式細(xì)胞術(shù)或PCR檢測(cè)MRD仍然為陽性，因此BLAST研究即為評(píng)估貝林妥歐單抗用于CR伴MRD≥10-3的成人BCP-ALL患者，觀察清除MRD的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究。研究共入組116例患者，75%的患者基線MRD≥10-2，經(jīng)過1個(gè)周期貝林妥歐單抗治療后88%的患者獲得MRD緩解，其中80%為MRD完全緩解。全部患者的中位OS期為36.5個(gè)月，RFS期為18.9個(gè)月，67%的持續(xù)CR患者后續(xù)橋接了HSCT。CRS總體發(fā)生率為3%（均為3級(jí)及以下），且均發(fā)生于治療的第一周期，3級(jí)及以上神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為13%，不良事件發(fā)生率隨治療周期增加逐漸下降[19]。在延長(zhǎng)隨訪時(shí)間至中位59.8個(gè)月后，經(jīng)貝林妥歐單抗治療獲得MRD完全緩解患者的生存獲益更加突出：中位OS期未達(dá)到。其中，CR1的患者相比于復(fù)發(fā)后治療達(dá)到CR（CR2+）的患者使用貝林妥歐單抗治療中位OS期更長(zhǎng)（未達(dá)到對(duì)38.8個(gè)月），后續(xù)未接受HSCT患者仍獲得中位56.4個(gè)月的長(zhǎng)期生存。提示盡早使用貝林妥歐單抗作為MRD清除治療的生存獲益更佳，并且為無法移植的患者如老年或無合適供者的患者帶來了長(zhǎng)期生存的可能[20]。三、貝林妥歐單抗治療兒童ALL的臨床研究1．兒童關(guān)鍵性Ⅰ/Ⅱ期臨床研究：205研究為在<18歲的R/RBCP-ALL患者中開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，49例患者入組Ⅰ期研究進(jìn)行毒性限制劑量探索，兒童的最大耐受劑量為15μg·m-2·d-1，即第1個(gè)治療周期的前7d劑量為5μg·m-2·d-1，之后均接受15μg·m-2·d-1的貝林妥歐單抗直至治療結(jié)束。其中對(duì)Ⅰ期試驗(yàn)中接受了推薦劑量治療的26例及入組Ⅱ期試驗(yàn)的共70例患者進(jìn)行療效及安全性分析顯示，入組的患者絕大多數(shù)為腫瘤負(fù)荷高（74%為骨髓原始細(xì)胞比例≥50%）、移植后復(fù)發(fā)（57%）及至末次治療間隔<6個(gè)月的患者（71%），兩個(gè)治療周期內(nèi)的CR率為39%，其中74%的患者在第1個(gè)治療周期獲得CR，MRD緩解率為52%，中位生存期為7.5個(gè)月，而在這些腫瘤負(fù)荷較高的患者中3級(jí)及以上CRS（5.7%）和神經(jīng)毒性（4%）發(fā)生率較成人患者更低，提示貝林妥歐單抗在兒童患者中應(yīng)用相對(duì)安全[21]。鑒于貝林妥歐單抗在205研究中顯示的療效及安全性，歐洲研究者在貝林妥歐單抗兒科適應(yīng)證獲批前，開展了一項(xiàng)在兒童BCP-ALL中的擴(kuò)展用藥（同情給藥）研究即RIALTO研究，入組110例R/R及骨髓原始細(xì)胞<5%伴MRD≥10-3（12例）的兒童BCP-ALL患者，在骨髓原始細(xì)胞≥5%的98例患者中，兩個(gè)治療周期內(nèi)的CR率為59%，獲得CR患者的MRD緩解率為79%；而在原始細(xì)胞<5%伴MRD陽性的患者中，在兩個(gè)治療周期內(nèi)MRD緩解率為92%，所有獲得CR的患者中65%后續(xù)接受了HSCT。所有患者的中位OS期為13.1個(gè)月，獲得MRD緩解的患者生存期更長(zhǎng)達(dá)21.3個(gè)月。安全性方面，≥3級(jí)CRS（2.8%）和神經(jīng)毒性事件（5.5%）發(fā)生率與205研究基本一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了貝林妥歐單抗在兒童患者中應(yīng)用的安全性及療效[22]。2．兒童關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究：allo-HSCT是首次復(fù)發(fā)的兒童BCP-ALL的重要治療手段，但中高?；純喝缭缙趶?fù)發(fā)者常因化療相關(guān)不良反應(yīng)（嚴(yán)重感染等）無法接受移植，以及再誘導(dǎo)治療后無法獲得MRD陰性而降低移植預(yù)后，因此為評(píng)估貝林妥歐單抗與化療在首次復(fù)發(fā)的中高危患兒中用于鞏固治療對(duì)預(yù)后的影響，國(guó)外先后發(fā)起了兩項(xiàng)多中心的Ⅲ期臨床研究，近期均公布了研究結(jié)果。215研究是一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期研究，共納入108例年齡>28d且≤18歲的高危首次復(fù)發(fā)的B-ALL患者，經(jīng)誘導(dǎo)化療及兩個(gè)周期鞏固治療達(dá)到形態(tài)學(xué)CR（M1骨髓，原始細(xì)胞<5%）或M2骨髓（5%≤原始細(xì)胞<25%），1∶1隨機(jī)給予貝林妥歐單抗或化療作為第3周期鞏固治療。貝林妥歐單抗組的MRD緩解率顯著高于化療組（90%對(duì)54%），兩組獲得CR2的患者后續(xù)橋接allo-HSCT的比例分別為88.9%和70.4%；貝林妥歐單抗組EFS期顯著長(zhǎng)于化療組，24個(gè)月EFS率分別為66.2%和27.1%（HR＝0.33，P<0.001）；貝林妥歐單抗組復(fù)發(fā)率顯著低于化療組（24.1%對(duì)53.7%，HR＝0.24，95%CI?0.13～0.46），兩組死亡率分別為14.8%和29.6%，OS的HR為0.43（95%CI?0.18～1.01）。安全性方面貝林妥歐單抗優(yōu)于化療，3級(jí)及以上不良事件發(fā)生率分別為57.4%和82.4%，貝林妥歐單抗組3級(jí)及以上CRS（1.9%）及神經(jīng)毒性事件（5.6%）發(fā)生率均較低。鑒于貝林妥歐單抗組顯示出的顯著獲益，該研究被提前終止[23]。另一項(xiàng)由兒童腫瘤協(xié)會(huì)（Children’sOncologyGroup,COG）在歐美155家醫(yī)院中針對(duì)中-高危首次復(fù)發(fā)的B-ALL患者開展的Ⅲ期臨床研究（COGAALL-1331研究），共納入了208例1～30歲受試者，所有患者在接受4周的誘導(dǎo)化療后隨機(jī)分配至貝林妥歐單抗或化療組繼續(xù)接受2個(gè)周期的鞏固治療。在第1個(gè)周期鞏固治療結(jié)束后，貝林妥歐單抗組的MRD陰性率顯著高于化療組（75%對(duì)32%，P<0.001），有更高比例的患者后續(xù)接受了allo-HSCT（70%對(duì)43%，P<0.001）；中位隨訪2.9年，貝林妥歐單抗組與化療組的2年無病生存（DFS）率分別為54.4%和39.0%（HR＝0.7，P＝0.03），2年OS率為71.3%和58.4%（HR＝0.62，P＝0.02）。貝林妥歐單抗組≥3級(jí)不良事件發(fā)生率低于化療組（61%對(duì)83%），累積感染和發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率分別為15%和5%，化療組為65%和58%，且貝林妥歐單抗組所有治療相關(guān)不良事件均可逆，且無不良事件相關(guān)死亡，化療組有5例患者死亡[24]。雖然COGAALL-1331研究DFS未達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值P＝0.004，但由于貝林妥歐單抗組顯示出更長(zhǎng)的DFS、OS時(shí)間，更少的毒性和更深的MRD緩解，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)確信其可為患者帶來獲益，提前終止研究。貝林妥歐單抗在高危首次復(fù)發(fā)兒童B-ALL治療的最佳時(shí)機(jī)仍在向前探索，同時(shí)近期一項(xiàng)評(píng)估貝林妥歐單抗單藥或聯(lián)合納武利尤單抗用于早期復(fù)發(fā)B-ALL再誘導(dǎo)后伴MRD的清除治療研究也正在進(jìn)行[25]。四、其他貝林妥歐單抗在ALL中的臨床探索免疫治療與小分子靶向藥及化療的聯(lián)合探索近年來受到關(guān)注，貝林妥歐單抗在B-ALL領(lǐng)域已有與TKI及化療方案聯(lián)合用于新診斷BCP-ALL的研究結(jié)果。貝林妥歐單抗與TKI聯(lián)合治療新診斷Ph陽性BCP-ALL的療效及安全性在一項(xiàng)Ⅱ期研究中已得到了印證。研究入組了63例24～82歲患者，誘導(dǎo)治療為7d激素預(yù)治療序貫達(dá)沙替尼（140mg×85d）聯(lián)合潑尼松（24d），鞏固治療階段接受達(dá)沙替尼聯(lián)合貝林妥歐單抗至少2個(gè)周期，誘導(dǎo)治療后98%患者獲得血液學(xué)CR，分子學(xué)緩解率29%，經(jīng)鞏固治療后分子學(xué)緩解為60%，第四周期達(dá)81%，p190和p210陽性患者在經(jīng)過2個(gè)周期貝林妥歐單抗治療后的分子學(xué)緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中位隨訪18個(gè)月OS率95%，DFS為88%，38%的患者后續(xù)橋接了allo-HSCT?[26]。另一項(xiàng)2020年ASH會(huì)議上公布的針對(duì)成人新診斷Ph陰性B-ALL的Ⅱ期臨床研究顯示，在接受Hyper-CVAD方案4個(gè)周期化療后序貫4個(gè)治療周期標(biāo)準(zhǔn)劑量的貝林妥歐單抗，維持治療為POMP方案與貝林妥歐單抗交替，28例入組患者100%獲得CR，其中82%在第1個(gè)治療周期時(shí)獲得，MRD陰性率為97%（第1個(gè)周期結(jié)束時(shí)為87%）。中位隨訪22個(gè)月，2年持續(xù)緩解率為79%，2年OS率為86%，橋接allo-HSCT比例達(dá)35%。CRS發(fā)生率為10%，均為2～3級(jí)，神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為41%，僅1例患者因貝林妥歐單抗相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止[27]。兩項(xiàng)研究證實(shí)貝林妥歐單抗與靶向藥或化療聯(lián)合用于新診斷成人B-ALL患者均有較好的療效及安全性。五、貝林妥歐單抗治療B-ALL的臨床應(yīng)用推薦基于以上貝林妥歐單抗在成人及兒童患者中的研究數(shù)據(jù)，各國(guó)指南針對(duì)貝林妥歐單抗在B-ALL中的應(yīng)用做了相關(guān)推薦。1．成人B-ALL：2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）指南[28]指出，成人及老年ALL仍需在現(xiàn)有化療/移植條件下改善治療，B-ALL的抗體治療中貝林妥歐單抗在MRD陽性及R/RALL中均已證實(shí)有效。2021年第1版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[1]中，青少年和年輕成人（AYA）以及成人Ph陰性ALL在誘導(dǎo)治療結(jié)束獲得CR伴MRD陽性的患者，優(yōu)先推薦貝林妥歐單抗治療，Ph陽性患者優(yōu)先推薦貝林妥歐單抗聯(lián)合或不聯(lián)合TKI，后續(xù)考慮橋接allo-HSCT；R/RALL不論P(yáng)h陰性或陽性，均推薦貝林妥歐單抗治療并后續(xù)考慮橋接allo-HSCT，其中Ph陰性為一類優(yōu)先推薦。中國(guó)2021年CSCO指南[29]中同樣推薦誘導(dǎo)治療后CR伴MRD陽性B-ALL患者使用貝林妥歐單抗，R/RPh陰性患者推薦貝林妥歐單抗治療。治療推薦：①對(duì)于復(fù)發(fā)難治患者，越早用貝林妥歐單抗生存獲益越多，推薦首次挽救治療即選擇貝林妥歐單抗，以達(dá)到更快更深的緩解，后續(xù)橋接allo-HSCT可獲得更長(zhǎng)生存。②對(duì)于經(jīng)誘導(dǎo)治療獲得CR伴MRD陽性的患者，不論CR1或CR2，均推薦以貝林妥歐單抗進(jìn)行MRD清除治療，以獲得更持久的緩解和延長(zhǎng)生存。2．兒童B-ALL：2021年第2版NCCN指南[30]中，Ph陰性或Ph-likeB-ALL在誘導(dǎo)治療后鞏固治療階段MRD陽性患者在經(jīng)臨床試驗(yàn)或高強(qiáng)度化療后仍未轉(zhuǎn)陰者推薦貝林妥歐單抗治療，Ph陽性B-ALL誘導(dǎo)治療后高危患者推薦貝林妥歐單抗，后續(xù)橋接allo-HSCT；對(duì)難治復(fù)發(fā)患者，推薦首次復(fù)發(fā)的B-ALL，早期復(fù)發(fā)再次誘導(dǎo)治療后無論MRD狀態(tài)及allo-HSCT后復(fù)發(fā)者，以及難治和多次復(fù)發(fā)患者接受貝林妥歐單抗治療。2018年版中國(guó)兒童ALL診療規(guī)范在分子靶向藥物治療中也指出貝林妥歐單抗為B系A(chǔ)LL患兒帶來了激動(dòng)人心的治療反應(yīng)[31]。治療推薦：難治復(fù)發(fā)患者，越早使用貝林妥歐單抗獲益越多，推薦首次復(fù)發(fā)者的挽救治療和早期復(fù)發(fā)、誘導(dǎo)后MRD陽性即中高?；颊叩撵柟讨委?，后續(xù)橋接allo-HSCT可獲得更長(zhǎng)生存。六、BiTE臨床應(yīng)用的管理1．貝林妥歐單抗推薦用藥方法：貝林妥歐單抗的劑量選擇根據(jù)體重是否超過45kg進(jìn)行劃分，≥45kg的患者接受固定劑量給藥，<45kg的患者根據(jù)BSA計(jì)算劑量。難治及復(fù)發(fā)患者需在第1治療周期的第1～7天從低劑量起始，體重≥45kg者給予固定劑量9μg/d，<45kg者根據(jù)BSA給予5μg·m-2·d-1；第8天起至第28天增加至足劑量即≥45kg者28μg/d，<45kg者15μg·m-2·d-1。用于MRD陽性患者無需劑量爬坡，起始即給予足劑量28μg/d（≥45kg）或15μg·m-2·d-1（<45kg）。如治療期間出現(xiàn)中斷給藥（如因不良事件發(fā)生），未超過7d可繼續(xù)該周期治療直至輸注28d，中斷給藥超過7d則需重新開始新的治療周期[9,10]。上述復(fù)發(fā)或難治ALL關(guān)鍵臨床研究中，貝林妥歐單抗中位治療1～2個(gè)周期，所有獲得CR的患者都在2個(gè)周期內(nèi)實(shí)現(xiàn)，真實(shí)世界的用藥結(jié)局[32,33,34,35,36,37,38,39,40,41]與臨床研究一致。達(dá)到緩解后可根據(jù)患者情況橋接移植或后續(xù)治療。2．早期用藥及注意事項(xiàng)：在開始貝林妥歐單抗治療前對(duì)患者的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評(píng)估以避免嚴(yán)重CRS的發(fā)生，包括骨髓原始細(xì)胞比例≥50%或外周血原始細(xì)胞計(jì)數(shù)>15000/μl。針對(duì)高腫瘤負(fù)荷的患者，在開始貝林妥歐單抗治療前需給予地塞米松進(jìn)行預(yù)先治療（不超過24mg/d），并在每個(gè)治療周期第1次給藥前1h、升高劑量前以及中斷治療4h后重啟輸注時(shí)，預(yù)先給予20mg地塞米松[2,32]。3．療效評(píng)估：因貝林妥歐單抗的治療周期不同于常規(guī)化療的治療周期，在臨床試驗(yàn)中骨髓穿刺的監(jiān)測(cè)時(shí)間為篩選期（治療前）、每個(gè)治療周期結(jié)束時(shí)（第29天±8天）以及長(zhǎng)期隨訪期每3個(gè)月±2周，以評(píng)估細(xì)胞形態(tài)學(xué)緩解及MRD情況[2]。貝林妥歐單抗治療過程中應(yīng)定期根據(jù)相關(guān)疾病指南進(jìn)行療效評(píng)估。通常治療后1～2個(gè)月即可見相關(guān)指標(biāo)的改善。4．免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理：上述研究已證實(shí)貝林妥歐單抗總體安全性可管理，無論是≥3級(jí)不良反應(yīng)還是血液學(xué)不良反應(yīng)均低于化療，而BiTE分子在臨床應(yīng)用中值得關(guān)注的是CRS及神經(jīng)毒性，隨著包括CAR-T、免疫檢查點(diǎn)抑制劑、BiTE等在內(nèi)的免疫治療興起，國(guó)內(nèi)外對(duì)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理也日趨成熟[32]。（1）CRS：CRS的表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、總膽紅素升高以及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等。接受免疫治療后的CRS的表現(xiàn)可能與輸液反應(yīng)、毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）和噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS）的表現(xiàn)重疊[42]，應(yīng)高度關(guān)注。在TOWER研究中，CRS發(fā)生率為14.2%，≥3級(jí)CRS發(fā)生率為4.9%，因CRS導(dǎo)致貝林妥歐單抗治療的中斷率為5%，導(dǎo)致治療終止率為1%。CRS發(fā)生中位時(shí)間為輸注開始后第2天，CRS消退中位時(shí)間為第5天。大多數(shù)CRS是可逆的，在貝林妥歐單抗給藥前通過識(shí)別高?；颊摺⒌厝姿深A(yù)先用藥及逐步增加劑量的給藥方式進(jìn)行預(yù)防，CRS發(fā)生后通過中斷貝林妥歐單抗治療、根據(jù)分級(jí)評(píng)估給予糖皮質(zhì)激素和IL-6受體阻滯劑治療和（或）支持治療，大多數(shù)患者在CRS消退后可繼續(xù)貝林妥歐單抗的治療[2,14]。低級(jí)別（1～2級(jí)）CRS無需暫停貝林妥歐單抗用藥，可在密切監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)及生命體征下給予對(duì)癥治療。對(duì)于嚴(yán)重（≥3級(jí)）CRS，3級(jí)需暫停給藥，4級(jí)永久停藥，要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征并迅速給予積極的治療，根據(jù)臨床指征給予糖皮質(zhì)激素（首選地塞米松）和IL-6受體阻滯劑[42]。（2）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：神經(jīng)系統(tǒng)毒性的主要表現(xiàn)為顱神經(jīng)受累的表現(xiàn)，如頭痛、抽搐、言語障礙、意識(shí)障礙、意識(shí)模糊、定向障礙、協(xié)調(diào)障礙和平衡障礙等。神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生的確切機(jī)制目前尚不清楚，通過中斷免疫治療、給予糖皮質(zhì)激素和（或）支持治療，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性是可逆的[42]。在TOWER研究中，神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為45%，≥3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為9%，因神經(jīng)系統(tǒng)毒性導(dǎo)致貝林妥歐單抗治療中斷率為6%，導(dǎo)致治療終止率為4%。在中國(guó)的Ⅲ期單臂研究（316研究）中，≥3級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為7%。神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生中位時(shí)間為輸注開始第9天，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)事件消退。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的最常見（≥10%）表現(xiàn)為頭痛和震顫；神經(jīng)系統(tǒng)毒性的特征因年齡組而異[2,14]。美國(guó)移植和細(xì)胞治療協(xié)會(huì)（ASTCT）并未針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒性給出處理方法和建議。在貝林妥歐單抗用于成人R/RALL的臨床試驗(yàn)中，所有≥3級(jí)的神經(jīng)系統(tǒng)毒性均立即暫停給藥并進(jìn)行體格檢查、生命體征監(jiān)測(cè)及安全性相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，根據(jù)患者情況給予地塞米松治療，每日劑量至少24mg/d，地塞米松減量時(shí)應(yīng)于4d內(nèi)完成減量直至停藥。支持治療如癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物應(yīng)由?？漆t(yī)師判斷酌情使用[2,42]。七、結(jié)語BiTE技術(shù)是相對(duì)成熟的雙特異性抗體技術(shù)平臺(tái)，目前首個(gè)獲得批準(zhǔn)上市用于臨床治療的BiTE分子為貝林妥歐單抗，為BCP-ALL患者的治療帶來了新選擇。其以B淋巴系腫瘤高表達(dá)的CD19為靶點(diǎn)，利用自身T細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫作用，有效殺傷腫瘤細(xì)胞并清除MRD。在成人及兒童R/RB-ALL及MRD清除的治療中均已顯示出良好的療效，安全性優(yōu)于傳統(tǒng)化療。貝林妥歐單抗與減劑量化療方案、新型TKI以及其他免疫治療聯(lián)合可能具有協(xié)同作用，大量聯(lián)合方案的探索研究也在進(jìn)行中。隨著臨床研究的深入和規(guī)范化應(yīng)用的開展，貝林妥歐單抗必將更好地用于BCP-ALL的治療，使更多患者獲益。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(6)?:448-455.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.06.002

緩解0.2%膿毒血癥患者，男性，24歲2018年11月，診斷為費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病。經(jīng)過化療，達(dá)到形態(tài)緩解。但是多次復(fù)查BCR/ABL融合基因還是陽性，為0.082%,同時(shí)檢測(cè)到V379I突變。由于患者早期殘留病灶不轉(zhuǎn)陰，因此，必須接受異基因造血干細(xì)胞移植。2019年12月16日進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，單倍體相合，供者為哥哥。移植后融合基因轉(zhuǎn)陰，后續(xù)隨訪期間，持續(xù)陰性。對(duì)于費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病，普遍認(rèn)為需要進(jìn)行移植后把靶向藥物維持治療，患者移植后進(jìn)行了達(dá)沙替尼50mg/天維持，患者出現(xiàn)不耐受，包括皮疹、血小板下降，經(jīng)過反復(fù)暫停藥物、嘗試恢復(fù)等調(diào)整，逐漸耐受每天50mg達(dá)沙替尼維持。達(dá)沙替尼維持治療需要服用多久，目前沒有明確的答案。建議至少維持2-3年，即使停藥后，也需要定期監(jiān)測(cè)BCR/ABL融合基因的情況?？梢远ㄆ谕庵苎O(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)殘留病灶陽性，及時(shí)啟動(dòng)治療。

ALL在成人和兒童患者中有較大的區(qū)別。1、成人ALL第一次完全緩解后異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證年齡：＞40歲；診斷時(shí)高白細(xì)胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危細(xì)胞遺傳學(xué)：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，復(fù)雜核型，低亞二倍體/近三倍體；預(yù)后差的亞型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遺傳學(xué)：B-ALL：IKZF1缺失突變；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能緩解：治療4周內(nèi)不緩解的患者；MRD：2個(gè)療程后MRD＞1×10-4，MRD持續(xù)陽性或陰性轉(zhuǎn)陽性者。2、兒童ALL異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證80%-90%的兒童青少年ALL可通過化療達(dá)到治愈，僅10%-20%兒童青少年ALL患者需要進(jìn)行Allo-HSCT。兒童由于化療耐受能力及組織修復(fù)能力都比較強(qiáng)，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相關(guān)死亡率較低，可有效治愈白血病。具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)以及對(duì)化療敏感性差者在達(dá)到第一次完全緩解后就應(yīng)該進(jìn)行移植；復(fù)發(fā)的T-ALL尤其是小于6個(gè)月的早期復(fù)發(fā)者，應(yīng)該盡量達(dá)到第二次完全緩解后再進(jìn)行移植；對(duì)于難治/復(fù)發(fā)的疾病通常不建議挽救性Allo-HSCT?？梢韵韧ㄟ^CAR-T、抗體、靶向藥物等使疾病達(dá)到完全緩解后再進(jìn)行移植。3、ALL移植的時(shí)機(jī)總之，ALL患者應(yīng)在誘導(dǎo)治療達(dá)完全緩解（CR）后強(qiáng)化4個(gè)療程再進(jìn)行移植；難治/復(fù)發(fā)B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗體（CD3/CD19雙抗、CD22抗體藥物偶聯(lián)物）等治療達(dá)到CR后移植；難治/復(fù)發(fā)T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗體（CD38單抗）等達(dá)到CR后移植。

復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞白血病-NCCN醫(yī)脈通--NCCN公布了2022年第1版ALL臨床實(shí)踐指南NCCN指南：復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療?醫(yī)脈通?醫(yī)脈通血液科?2023-04-0819:04?發(fā)表于遼寧

急性淋巴細(xì)胞白血病的分子診斷和危險(xiǎn)度分層2019年文獻(xiàn)---成人2王謙，陳蘇寧，阮長(zhǎng)耿（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科＆江蘇省血液研究所，江蘇蘇州215006）臨床檢驗(yàn)雜志2019年11月第37卷第11期

女性，34歲，確診急性淋巴細(xì)胞白血病，骨髓移植術(shù)后兩年，左側(cè)髖部疼痛一月。患者術(shù)后左側(cè)髖部疼痛緩解，VAS評(píng)分術(shù)前5分，術(shù)后2分，即刻能下床活動(dòng)，術(shù)后予水化堿化后出院，術(shù)后1-2周正常對(duì)接放化療，對(duì)整體治療影響很小。

全國(guó)大佬的集體授課，一定程度上代表了這個(gè)方向和專業(yè)的最高水平，個(gè)人愚見，大家可以掃碼自己聽聽，不懂的地方可以問我。參考文獻(xiàn)有需要的，可以聯(lián)系我，就不上傳了，有部分是外文，可能對(duì)患兒家長(zhǎng)來說有點(diǎn)難度。有幾篇是中文，需要留言。