急性淋巴細(xì)胞白血病

聲明：此文旨在向血液腫瘤患者及家屬普及疾病相關(guān)知識，僅供參考，不用于任何商業(yè)廣告目的，且不能替代醫(yī)生檢查和治療，請大家遵從醫(yī)囑，積極配合治療，有任何情況，請及時聯(lián)系醫(yī)生。文章內(nèi)容未經(jīng)允許禁止轉(zhuǎn)載，引用請注明出處。

摘要成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是成人最常見的急性白血病之一，目前國際上有比較統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案。我國自2013年至今發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南，對該病種診斷治療水平提升有重要意義。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL（前體淋巴細(xì)胞腫瘤——淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤）的分類進(jìn)行了更新，提出了一些新概念；近年來免疫治療快速發(fā)展，在一定程度上提高了成人ALL的療效，且抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）產(chǎn)品陸續(xù)在國內(nèi)上市，臨床實踐日益豐富。為促進(jìn)成人ALL臨床診療的規(guī)范，本指南參考國內(nèi)外最新指南和文獻(xiàn)，薈萃國內(nèi)外最新研究成果，為成人ALL的診斷、治療、療效監(jiān)測提供參考意見。成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是成人最常見的急性白血病之一，占成人急性白血病的20%～30%，目前國際上有比較統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)和不同研究組報道的系統(tǒng)治療方案，完全緩解（CR）率可達(dá)70%～90%，3～5年無病生存（DFS）率達(dá)30%～60%。美國國家癌癥綜合網(wǎng)（NCCN）于2012年首次公布了成人ALL的診斷治療指南，并逐年更新；我國分別于2013年、2016年及2021年發(fā)表了三版中國成人ALL診斷與治療的專家共識/指南?[?1?]，得到了國內(nèi)同行的認(rèn)可。2022年WHO造血與淋巴組織腫瘤分類對ALL（前體淋巴細(xì)胞腫瘤——淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤）的分類進(jìn)行了更新，提出了一些新概念；近年來免疫治療快速發(fā)展，在一定程度上提高了成人ALL的療效，且抗體、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）產(chǎn)品陸續(xù)在國內(nèi)上市，臨床實踐日益豐富?[?2?,?3?]?；诖耍袊扇薃LL診治指南進(jìn)行再次更新。Burkitt淋巴瘤/白血?。˙L）臨床上常以骨髓血液受累起病，細(xì)胞增殖速度快、侵襲性高，表現(xiàn)為急性白血病的特點；治療方案多優(yōu)先采用聯(lián)合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）的短療程、短間隔治療。但鑒于WHO造血及淋巴組織腫瘤分類已將其歸入成熟B細(xì)胞腫瘤，中國2021年ALL指南沒有再納入這一疾?。梢詤⒁夿urkitt淋巴瘤/白血病相關(guān)指南）。第一部分　ALL的診斷分型一、概述ALL診斷應(yīng)采用MICM（細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)）診斷模式?[?4?]，診斷分型采用WHO2022（第5版）標(biāo)準(zhǔn)。最基本的檢查應(yīng)包括細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫表型，以保證ALL與急性髓系白血?。ˋML）等的鑒別，初診時應(yīng)行骨髓穿刺+骨髓活檢；骨髓中原始/幼稚淋巴細(xì)胞比例≥20%才可以診斷ALL（少數(shù)患者因發(fā)熱、使用糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致原始細(xì)胞比例不足20%，需要結(jié)合病史和其他檢查鑒別診斷）。骨髓干抽者可考慮采用外周血和骨髓活檢（應(yīng)進(jìn)行免疫組化檢查）進(jìn)行必要的檢查。為準(zhǔn)確判斷腫瘤負(fù)荷，可酌情考慮相關(guān)的影像學(xué)檢查（B超、CT等）。免疫分型應(yīng)采用多參數(shù)流式細(xì)胞術(shù)，最低診斷分型可以參考?xì)W洲白血病免疫分型協(xié)作組（EGIL）標(biāo)準(zhǔn)（?表1?）。同時應(yīng)除外系列不清的急性白血病（尤其是混合表型急性白血?。?，混合表型急性白血病的系列確定建議參照WHO2008/2016造血及淋巴組織腫瘤分類的標(biāo)準(zhǔn)（?表2?），可以同時參考EGIL標(biāo)準(zhǔn)（?表3?），早期T前體淋巴母細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）免疫表型診斷積分可參考?表4?。為保證診斷分型的準(zhǔn)確性、預(yù)后判斷合理可靠，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行遺傳學(xué)檢查，包括染色體核型分析及必要的熒光原位雜交（FISH）檢查，如KMT2A、CRLF2、JAK2等基因重排和TP53基因缺失。開展相關(guān)的分子學(xué)檢測（融合基因篩查、BCR::ABL1樣ALL的篩查，有條件的單位可考慮開展轉(zhuǎn)錄組測序），以滿足ALL精準(zhǔn)分型；建議開展二代測序技術(shù)（NGS）檢測基因突變和基因拷貝數(shù)變異（如IKZF1和CDKN2A/B缺失等），為患者診斷分型、預(yù)后判斷、靶向治療提供依據(jù)[5,6,7,8,9,10]。預(yù)后分組可參考NCCN2023臨床危險度分組和細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后分組標(biāo)準(zhǔn)（表5、表6）。ALL診斷確立后，應(yīng)根據(jù)患者的具體分型、預(yù)后分組，采用規(guī)范化的分層治療策略，以取得最佳治療效果。二、WHO2022（第5版）關(guān)于前體淋巴細(xì)胞腫瘤分類?[?3?]1．B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（B-ALL/LBL）：（1）B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）伴重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤：·伴BCR::ABL1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴KMT2A重排的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴ETV6::RUNX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴高超二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴亞二倍體的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴IGH::IL3融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::PBX1融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·伴TCF3::HLF融合基因的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?5?,?6?]·伴iAMP21的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·BCR::ABL1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤·ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?7?]（3）建議分類：伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤2．T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/LBL）：根據(jù)抗原表達(dá)劃分為不同的階段：pro-T、pre-T、皮質(zhì)-T、髓質(zhì)-T。（1）T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤，非特指型（NOS）（2）早期T前體淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（EarlyT-cellprecursorlymphoblasticleukemia/lymphoma，ETP-ALL/LBL）。注：臨床一般采用"急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）"替代"淋巴母細(xì)胞白血病"。KMT2A＝MLL，ETV6::RUNX1＝TEL::AML1，TCF3::PBX1＝E2A::PBX1。三、幾種特殊類型ALL的特點1．BCR::ABL1樣ALL/LBL（BCR::ABL1-likeALL/LBL）?[?9?]?：（1）與BCR::ABL1陽性（Ph陽性）ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜。（2）共同特征是涉及其他酪氨酸激酶基因的易位、CRLF2易位。還包括EPOR（EPO受體）截短重排、激活等少見情況。CRLF2易位患者常與JAK基因突變有關(guān)。（3）涉及酪氨酸激酶基因的易位可以累及ABL1（伙伴基因并非BCR）、ABL2、PDGFRA、PDGFRB、NTRK3、TYK2、CSF1R、JAK2等，形成多種融合基因。（4）IKZF1和CDKN2A/B缺失發(fā)生率較高。BCR::ABL1樣ALL的篩查流程建議見?圖1?。2．ETP-ALL/LBL：（1）CD7陽性，CD1a和CD8陰性。（2）cCD3陽性（膜CD3陽性罕見），CD2和（或）CD4可以陽性。CD5一般陰性，或陽性率<75%。（3）髓系/干細(xì)胞抗原CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65一個或多個陽性；MPO陰性（免疫表型積分見?表4?）。（4）常伴有髓系白血病相關(guān)基因突變：FLT3、NRAS/KRAS、DNMT3A、IDH1和IDH2等。（5）T-ALL常見的異常，如NOTCH1、CDKN1/2A突變不常見。3．ETV6::RUNX1樣B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤?[?7?]?：與ETV6::RUNX1陽性ALL患者具有相似的基因表達(dá)譜,但是通過FISH、RT-PCR、RNA-seq等檢測均未發(fā)現(xiàn)ETV6::RUNX1融合基因，這類患者通常同時存在ETV6（形成其他融合基因或缺失）和IKZF1異常，ETV6異常結(jié)合IKZF1異常可以引起與經(jīng)典ETV6::RUNX1融合基因陽性患者相同的轉(zhuǎn)錄異常。4．伴其他確定基因異常的B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤：包括未來有可能成為新分類但目前證據(jù)尚不足的基因異常，如伴DUX4重排、MEF2D重排、ZNF384重排、NUTM1重排、IG::MYC融合基因、PAX5改變（重排、基因內(nèi)擴增或突變）或PAX5p.P80R等異常。第二部分　成人ALL的治療患者一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始治療，應(yīng)根據(jù)疾病分型、遺傳學(xué)特征、臨床預(yù)后因素及患者耐受性采用合適的治療方案、策略。ALL的治療分為誘導(dǎo)治療（部分病例需要預(yù)治療）、緩解后的鞏固強化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血病[主要是中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）]的預(yù)防和治療。一、Ph?--ALL的治療（一）誘導(dǎo)治療1．治療原則：年輕成人和青少年患者（<40歲，AYA）：①臨床試驗；②兒童特點聯(lián)合化療方案（優(yōu)先選擇）；③多藥聯(lián)合化療方案。成年患者（≥40歲）：①<60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥聯(lián)合化療；②≥60歲的患者，可以入組臨床試驗，或采用多藥化療誘導(dǎo)治療，或糖皮質(zhì)激素±長春堿類為基礎(chǔ)的姑息治療。鼓勵開展有科學(xué)依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗。2．治療方案：一般以4周方案為基礎(chǔ)。年輕成人和非老年ALL至少應(yīng)予長春新堿（VCR）或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物[如柔紅霉素（DNR）、去甲氧柔紅霉素（IDA）、阿霉素、米托蒽醌等]、糖皮質(zhì)激素（如潑尼松、地塞米松等）為基礎(chǔ)的方案（如VDP、VIP）誘導(dǎo)治療。CD20表達(dá)陽性的患者可聯(lián)合CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）。推薦采用VDP聯(lián)合門冬酰胺酶（ASP：大腸桿菌或歐文菌來源，或培門冬酰胺酶）[可再聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）]組成的VD（C）LP方案，鼓勵開展臨床研究。也可以采用Hyper-CVAD方案。蒽環(huán)/蒽醌類藥物：可以連續(xù)應(yīng)用（連續(xù)2～3d，第1、3周；或僅第1周用藥）；也可以每周用藥1次（每周的第1天）。用藥參考劑量：DNR30～45mg·m?-2·d?-1、IDA6～10mg·m?-2·d?-1、米托蒽醌6～10mg·m?-2·d?-1。3．注意事項：（1）預(yù)治療：WBC≥30×10?9/L，或者肝、脾、淋巴結(jié)腫大明顯；或有發(fā)生腫瘤溶解特征（生化、電解質(zhì)檢查等結(jié)果）的患者進(jìn)行預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)治療方案：糖皮質(zhì)激素（如潑尼松或地塞米松等，按潑尼松1mg·kg?-1·d?-1口服或靜脈用，連續(xù)3～5d）。可以聯(lián)合應(yīng)用CTX（200mg·m?-2·d?-1，靜脈滴注，連續(xù)3～5d）。（2）單次應(yīng)用CTX劑量較大時（超過1g）可以予美司鈉解救。（3）誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓情況（增生程度、原始細(xì)胞比例等）、血常規(guī)及并發(fā)癥情況調(diào)整第3周的治療（是否需要繼續(xù)用DNR和CTX）。一般于誘導(dǎo)治療第28（＋7）天評估療效，包括骨髓形態(tài)學(xué)和可測量殘留?。╩inimal/measurableresidualdisease，MRD）水平，未能達(dá)CR/血細(xì)胞未完全恢復(fù)的CR（CRi）的患者進(jìn)入挽救治療。（4）盡早開始腰椎穿刺（腰穿）、鞘內(nèi)注射（鞘注），預(yù)防CNSL（可在血小板計數(shù)安全水平、外周血沒有原始細(xì)胞時進(jìn)行）。（5）60歲以上的老年患者根據(jù)體能狀態(tài)評估可以采用長春堿類+糖皮質(zhì)激素，或長春堿類+糖皮質(zhì)激素+巰嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）組成的POMP低強度治療方案。也可以應(yīng)用miniHCVD方案或長春堿類+蒽環(huán)類藥+CTX+ASP+糖皮質(zhì)激素等藥物的多藥化療方案（中高強度治療），酌情調(diào)整藥物劑量。體能狀態(tài)較差、伴嚴(yán)重感染（不適合常規(guī)治療）的非老年患者也可以采用低強度治療方案，情況好轉(zhuǎn)后再調(diào)整治療。（二）CR后的治療1．治療原則：①MRD持續(xù)陽性或上升的患者，CD19/CD3雙特異性抗體（Blinatumomab，貝林妥歐單抗）清除殘留后行異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。②MRD陰性或不詳?shù)幕颊?，可繼續(xù)多藥聯(lián)合化療±CD19/CD3雙特異性抗體鞏固治療，伴預(yù)后不良臨床特征或遺傳學(xué)異常的患者行allo-HSCT。鼓勵開展有科學(xué)依據(jù)的探索性前瞻性臨床試驗（如CAR-T細(xì)胞治療或抗體藥物偶聯(lián)物清除MRD，鞏固治療采用化療、免疫治療、分子靶向治療等多種治療手段組合等）。2．治療方案：緩解后強烈的鞏固化療和（或）抗體免疫治療可清除殘存的白血病細(xì)胞、提高療效，但是鞏固治療方案在不同的研究組、不同的人群并不相同。一般應(yīng)給予多療程的治療，藥物組合包括誘導(dǎo)治療使用的藥物（如長春堿類藥物、蒽環(huán)類藥物、糖皮質(zhì)激素等）、MTX、阿糖胞苷（Ara-C）、6-MP、ASP等。緩解后治療可以包括1～2個療程再誘導(dǎo)方案（如VDLP方案），MTX和Ara-C為基礎(chǔ)的方案各2～4個療程；條件允許的患者可包括多個療程CD19/CD3雙特異性抗體（可給予4～5個療程，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程）。兒童樣化療方案強調(diào)整個治療過程參考兒童ALL方案的設(shè)計，強調(diào)非骨髓抑制性藥物的應(yīng)用（包括糖皮質(zhì)激素、長春堿類、ASP）。（1）一般應(yīng)含有MTX方案：主要為大劑量MTX（HD-MTX）1～5g/m?2（T-ALL可以5g/m?2）。應(yīng)用HD-MTX時應(yīng)進(jìn)行血清MTX濃度監(jiān)測，甲酰四氫葉酸鈣的解救治療，至血清MTX濃度<0.1μmol/L（或低于0.25μmol/L，或根據(jù)本單位的界值決定）時結(jié)合臨床癥狀停止解救（不能及時獲取MTX濃度時，應(yīng)關(guān)注血清肌酐的變化和黏膜損傷情況）。（2）含有Ara-C為基礎(chǔ)的方案。Ara-C可以為標(biāo)準(zhǔn)劑量、分段應(yīng)用（如CTX、Ara-C、6-MP為基礎(chǔ)的CAM方案），或中大劑量Ara-C為基礎(chǔ)的方案。（3）繼續(xù)應(yīng)用ASP，與其他藥物（如MTX、Ara-C等）組成聯(lián)合方案。（4）緩解后6個月左右參考誘導(dǎo)治療方案（VDLP）予再誘導(dǎo)強化一次。（5）HSCT：考慮allo-HSCT的患者應(yīng)在一定的鞏固強化治療后盡快移植。無合適供者的預(yù)后不良組患者（尤其是MRD持續(xù)陰性者）、預(yù)后良好組患者（MRD陰性者）可以考慮在充分的鞏固強化治療后進(jìn)行自體造血干細(xì)胞移植（auto-HSCT），auto-HSCT后應(yīng)繼續(xù)予一定的維持治療。無移植條件的患者、持續(xù)屬于預(yù)后良好組的患者可以按計劃鞏固強化治療。（6）老年患者可以適當(dāng)調(diào)整治療強度（如降低Ara-C、MTX、ASP等的用量）。3．注意事項：為減少復(fù)發(fā)、提高生存率，誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開始緩解后的鞏固強化治療（誘導(dǎo)緩解治療和緩解后治療不要有過長的間歇期）。應(yīng)根據(jù)患者的危險度分組情況和MRD水平（詳見MRD監(jiān)測部分）判斷是否需要行allo-HSCT，并需積極尋找供者。（三）維持治療ALL患者強調(diào)維持治療，基本方案：6-MP60～75mg/m?2每日1次，MTX15～20mg/m?2每周1次。注意事項：①6-MP晚上用藥效果較好?？梢杂昧蝤B嘌呤（6-TG）替代6-MP。維持治療期間應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)和肝功能，調(diào)整用藥劑量。②維持治療既可以在完成鞏固強化治療之后單獨連續(xù)使用,也可與強化鞏固方案交替序貫進(jìn)行。③自取得CR后總的治療周期至少2年。（四）特殊類型ALL的治療1．ETP-ALL的治療：目前的經(jīng)驗證明采用ALL的傳統(tǒng)誘導(dǎo)治療方案（如VDCLP等）治療ETP-ALL的CR率低、緩解質(zhì)量差（MRD難以轉(zhuǎn)陰）；單純化療的長生存率低。鼓勵參加臨床試驗，取得CR后盡快行allo-HSCT?[?11?,?12?,?13?,?14?]。2．BCR::ABL1樣ALL的治療：BCR::ABL1樣ALL的重要特點是存在涉及BCR::ABL1外的其他酪氨酸激酶易位（形成多種融合基因）、CRLF2易位和（或）JAK-STAT信號通路基因突變?？梢愿鶕?jù)不同的分子學(xué)特點聯(lián)合相應(yīng)的靶向藥物治療，如涉及ABL系列融合基因的患者可以聯(lián)合達(dá)沙替尼等酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療。用藥方法可以參考Ph?+-ALL中TKI的使用方法?[?15?]。BCR::ABL1樣ALL預(yù)后較差，應(yīng)及早行allo-HSCT。Ph?--ALL推薦參考治療方案1．年輕成人和青少年（AYA）患者（<40歲）（1）優(yōu)先推薦方案：·CALGB10403方案?[?16?]·DFCI00-01為基礎(chǔ)的DFCIALL方案?[?17?]·IH-2014方案?[?18?]·PDT-ALL-2016方案?[?19?,?20?]（2）一般推薦方案：·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案（MDACC）?[?22?,?23?]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]2．成年患者（≥40歲，<60歲）（1）優(yōu)先推薦方案：·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]（2）一般推薦方案：·IH-2014方案?[?18?]·CALGB8811方案?[?25?,?26?]·GRAALL-2005方案?[?21?]·Hyper-CVAD方案（MDACC）?[?22?,?23?]·MRCUKALLXII/ECOGE2993方案?[?27?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物（Inotuzumabozogamicin,奧加依托珠單抗）±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?]3．老年患者（≥60歲）（1）低強度方案：·長春堿類+潑尼松?[?31?]·長春堿類+潑尼松+6-MP+MTX（POMP方案）?[?32?]（2）中等強度方案：·GRAALL方案?[?33?]·改良的DFCI老年ALL方案?[?34?]·Mini-HCVD方案+CD22抗體偶聯(lián)藥物±CD19/CD3雙特異性抗體?[?28?,?29?,?30?]（3）高強度方案：·Hyper-CVAD方案（Ara-C劑量減為1g/m?2）±CD19/CD3雙特異性抗體?[?35?]·CALGB9111方案?[?36?]·ECOG1910方案（包含CD19/CD3雙特異性抗體，CD20陽性使用利妥昔單抗）?[?24?]二、Ph?+-ALL的治療（一）成年患者（年齡<60歲＝Ph?+-ALL的治療?[?29?,?30?,?31?,?32?,?33?,?34?]1．誘導(dǎo)治療：（1）治療原則：①臨床試驗。②多藥化療+TKI治療。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類。（2）治療方案：誘導(dǎo)化療和Ph?—ALL一樣，建議：①予VCR或長春地辛、蒽環(huán)/蒽醌類藥物、糖皮質(zhì)激素為基礎(chǔ)的方案（如VDP）誘導(dǎo)治療，可以聯(lián)合CTX（組成VDCP方案）；②Hyper-CVAD方案；③鼓勵進(jìn)行臨床研究。一旦融合基因篩查（PCR方法）或染色體核型/FISH證實為Ph/BCR::ABL1陽性ALL（應(yīng)明確轉(zhuǎn)錄本類型——P210、P190或少見類型轉(zhuǎn)錄本）則進(jìn)入Ph?＋-ALL治療流程，可以不再應(yīng)用ASP。自確診之日起即加用（或根據(jù)方案設(shè)計盡早開始）TKI；優(yōu)先推薦TKI持續(xù)應(yīng)用的用藥方式。對粒細(xì)胞缺乏（尤其是中性粒細(xì)胞絕對值<0.2×10?9/L＝持續(xù)時間較長（超過1周）、出現(xiàn)感染發(fā)熱等嚴(yán)重并發(fā)癥時，可以臨時停用化療和TKI，以減少患者嚴(yán)重感染風(fēng)險。（3）注意事項：誘導(dǎo)治療第14天復(fù)查骨髓，根據(jù)骨髓（造血恢復(fù)和原始細(xì)胞比例）和血常規(guī)調(diào)整第3周的治療。誘導(dǎo)治療第28（＋7）天評估療效，復(fù)查骨髓形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)（診斷時有異常者）、BCR::ABL1融合基因定量及流式MRD。有HSCT條件者，行HLA配型、積極尋找供者。誘導(dǎo)治療也可以在保證TKI用藥的前提下適當(dāng)降低化療強度（如采用長春堿類藥物、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合TKI的方案），以保證患者安全。盡早開始腰穿、鞘注。2．CR后的治療：Ph?+-ALL的緩解后治療原則上參考一般Ph?—ALL的治療（但可以不再使用ASP），應(yīng)保證TKI的用藥（TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束）；無條件應(yīng)用TKI或多種TKI不耐受的患者按一般Ph?—ALL的方案治療。成年患者（年齡<60歲＝Ph?+-ALL的緩解后化療強度應(yīng)有一定的保證（基本同Ph?—ALL）。（1）有合適供者的患者建議選擇allo-HSCT，合并其他不良預(yù)后因素者優(yōu)先選擇allo-HSCT（如出現(xiàn)ABL1激酶突變、流式細(xì)胞術(shù)MRD持續(xù)陽性或融合基因定量持續(xù)達(dá)不到主要分子學(xué)緩解、MRD指標(biāo)呈上升趨勢）。移植后繼續(xù)用TKI維持治療（使用時間為1～2年）。（2）BCR::ABL1融合基因轉(zhuǎn)陰性者（尤其是3個月內(nèi)轉(zhuǎn)陰性者），可以考慮auto-HSCT，移植后予TKI維持治療。（3）MRD陽性的Ph?+-ALL患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞后行allo-HSCT?[?37?]，也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。無合適供者的患者，按計劃繼續(xù)CD19/CD3雙特異性抗體+TKI和(或)多藥化療+TKI治療。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。（4）治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測BCR::ABL1融合基因水平（推薦定量檢測）和流式MRD，MRD出現(xiàn)波動者應(yīng)及時進(jìn)行allo-HSCT。（5）CNSL的預(yù)防治療參考Ph?—ALL患者。3．維持治療：（1）可以應(yīng)用TKI治療者，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素，或6-MP和MTX；或干擾素），至CR后至少2年，其后可用TKI維持治療。（2）不能堅持TKI治療者，采用干擾素（可以聯(lián)合VCR、糖皮質(zhì)激素）維持治療，300萬U/次，隔日1次，緩解后至少治療2年。或參考Ph?—ALL進(jìn)行維持治療。（二）老年P(guān)h?+-ALL（年齡≥60歲）的治療老年P(guān)h?+-ALL的治療原則以TKI為基礎(chǔ)，化療參考老年P(guān)h?—ALL。TKI優(yōu)先推薦持續(xù)應(yīng)用，至維持治療結(jié)束?[?35?,?36?]。1．誘導(dǎo)治療：①臨床試驗。②TKI+多藥化療，如VDP，miniHCVD等方案。③TKI+糖皮質(zhì)激素±長春堿類2．CR后的治療：繼續(xù)TKI+糖皮質(zhì)激素，或TKI+化療鞏固（可以參考上述方案的緩解后治療），MRD陽性的患者可以采用CD19/CD3雙特異性抗體±TKI清除殘留病細(xì)胞?[?37?]，也可以進(jìn)行探索性研究。MRD陰性患者也可以在鞏固治療中采用TKI+CD19/CD3雙特異性抗體?[?38?]。有移植意愿、合適供者的患者（尤其是伴有其他預(yù)后不良因素者）可以選擇allo-HSCT。條件允許的患者可給予4～5個療程CD19/CD3雙特異性抗體，如果橋接HSCT，可給予1～2個療程。3．維持治療：基本和年輕患者相同，采用TKI為基礎(chǔ)的維持治療。三、CNSL的診斷、預(yù)防和治療CNSL是急性白血?。ㄓ绕涫茿LL）復(fù)發(fā)的主要根源之一，嚴(yán)重影響ALL的療效。診斷時有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者應(yīng)先進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查（CT或MRI檢查），排除出血或占位后再考慮腰穿，無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者按計劃進(jìn)行CNSL的預(yù)防。有條件的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)盡可能采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行腦脊液檢測?[?39?,?40?,?41?]。（一）CNSL狀態(tài)分類CNS-1：白細(xì)胞分類無原始淋巴細(xì)胞（不考慮腦脊液白細(xì)胞計數(shù)）。CNS-2：腦脊液白細(xì)胞計數(shù)<5個/μl，可見原始淋巴細(xì)胞。CNS-3：腦脊液白細(xì)胞計數(shù)≥5個/μl，可見原始淋巴細(xì)胞。（二）CNSL診斷標(biāo)準(zhǔn)目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。1985年討論關(guān)于ALL預(yù)后差的危險因素時，提出CNSL下列診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液白細(xì)胞計數(shù)≥0.005×10?9/L（5個/μl），離心標(biāo)本證明細(xì)胞為原始細(xì)胞者，即可診斷CNSL。流式細(xì)胞術(shù)檢測腦脊液在CNSL中的診斷意義尚無一致意見，但出現(xiàn)陽性應(yīng)按CNSL對待?[?42?]。（三）CNSL的預(yù)防任何類型的成人ALL均應(yīng)強調(diào)CNSL的早期預(yù)防。預(yù)防措施包括：①鞘內(nèi)化療；②放射治療；③大劑量全身化療；④多種措施聯(lián)合應(yīng)用。1．鞘內(nèi)化療：鞘內(nèi)化療是預(yù)防CNSL的主要措施。誘導(dǎo)治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在血細(xì)胞計數(shù)安全水平后行腰穿、鞘注。鞘內(nèi)注射主要用藥包括：地塞米松、MTX、Ara-C。常用劑量為MTX10～15mg/次、Ara-C30～50mg/次、地塞米松5～10mg/次三聯(lián)（或兩聯(lián)）用藥。鞏固強化治療中也應(yīng)進(jìn)行積極的CNSL預(yù)防，主要是腰穿、鞘注（鞘注總次數(shù)一般應(yīng)達(dá)12次以上，擬行HSCT的患者一般在HSCT前應(yīng)完成4～6次），鞘注頻率一般不超過2次/周。2．預(yù)防性顱腦放療：目前已較少采用預(yù)防性顱腦放療。18歲以上的高危組患者或40歲以上（不考慮HSCT）的患者可考慮預(yù)防性顱腦放療，放療一般在緩解后的鞏固化療期或維持治療時進(jìn)行。預(yù)防性照射部位一般為單純顱腦，總劑量1800～2000cGy，分次完成。（四）CNSL的治療確診CNSL的ALL患者，尤其是癥狀和體征明顯者，建議先行腰穿、鞘注，每周2次，直至腦脊液正常；以后每周1次×4～6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細(xì)胞計數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)后再行放療（頭顱+脊髓放療）。建議頭顱放療劑量2000～2400cGy、脊髓放療劑量1800～2000cGy，分次完成。進(jìn)行過預(yù)防性頭顱放療的患者原則上不進(jìn)行二次放療。四、難治復(fù)發(fā)ALL的治療（一）難治復(fù)發(fā)Ph?—ALL難治復(fù)發(fā)Ph?—ALL的治療目前無統(tǒng)一意見，可以選擇的方案如下。1．臨床試驗：如新藥臨床試驗，各種靶點的CAR-T細(xì)胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點或雙靶點CAR-T細(xì)胞治療B-ALL，靶向CD7、CD5的CAR-T細(xì)胞治療T-ALL等）及研究者發(fā)起的臨床研究（CD38單抗治療CD38陽性的ALL、西達(dá)本胺為基礎(chǔ)的T-ALL方案，BCL-2抑制劑的應(yīng)用等）?[?44?,?45?,?46?,?47?,?48?,?49?]。2．難治復(fù)發(fā)B-ALL可以根據(jù)流式抗原表達(dá)考慮CD19CAR-T細(xì)胞（InaticabtageneAutoleucel，納基奧侖賽）?[?43?]、CD22抗體偶聯(lián)藥物?[?44?]或CD19/CD3雙特異性抗體?[?45?]為基礎(chǔ)的挽救治療。3．如不能參加臨床試驗或接受免疫治療，可進(jìn)行多藥聯(lián)合化療（具體見推薦方案）。（二）難治復(fù)發(fā)Ph?+-ALL1．臨床試驗：如新藥臨床試驗，各種靶點的CAR-T細(xì)胞治療（如靶向CD19、CD22、CD20的單靶點或雙靶點CAR-T細(xì)胞等）及研究者發(fā)起的臨床研究（如BCL-2抑制劑為基礎(chǔ)的方案等）等。2．規(guī)范應(yīng)用TKI為基礎(chǔ)的治療中復(fù)發(fā)、難治的患者：以ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果、前期用藥情況為依據(jù)，選擇適合的TKI藥物。可以繼續(xù)聯(lián)合化療（參考初診患者的誘導(dǎo)治療方案）。3．可以根據(jù)流式抗原表達(dá)及ABL1激酶區(qū)突變結(jié)果考慮CD19/CD3雙特異性抗體±TKI、CD22抗體偶聯(lián)藥物±TKI、CD19CAR-T細(xì)胞治療為基礎(chǔ)的挽救治療。4．如不能參加臨床試驗或接受免疫治療，且無敏感TKI選擇的患者可以采用復(fù)發(fā)難治Ph?—ALL的治療方案。無論是Ph?—ALL、還是Ph?+-ALL，在挽救治療的同時即應(yīng)考慮HSCT，及時尋找供者，達(dá)到再次緩解后進(jìn)行allo-HSCT。推薦化療方案：1．MopAD方案?[?46?]2．AugmentedHyper-CVAD?[?47?]3．氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案：FLAG-IDA?[?48?]、FLAM?[?49?]4．復(fù)發(fā)難治T-ALL可考慮奈拉濱聯(lián)合依托泊苷、CTX?[?50?]第三部分　ALL治療反應(yīng)定義、監(jiān)測和隨訪一、ALL治療反應(yīng)的定義（一）骨髓和外周血療效標(biāo)準(zhǔn)1．CR：①外周血無原始細(xì)胞，無髓外白血?。虎诠撬枞翟煅謴?fù)，原始細(xì)胞<5%；③中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）≥1.0×10?9/L；④PLT≥100×10?9/L。2．CR伴部分血液學(xué)恢復(fù)（CRh）：PLT≥50×10?9/L且ANC≥0.5×10?9/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。3．CR伴不完全血液學(xué)恢復(fù)（CRi）：PLT<100×10?9/L且ANC≥1.0×10?9/L，或者PLT≥100×10?9/L且ANC<1.0×10?9/L。其他應(yīng)滿足CR的標(biāo)準(zhǔn)。4．形態(tài)學(xué)無白血病狀態(tài)（MLFS）：①原始細(xì)胞<5%，且無髓外白血?。虎赑LT<50×10?9/L且ANC<0.5×10?9/L；③骨髓細(xì)胞成分≥10%，骨髓標(biāo)本取材合格且至少計數(shù)200個細(xì)胞。5．再生障礙性骨髓：骨髓細(xì)胞成分<10%和（或）無法計數(shù)200個細(xì)胞，其他符合MLFS標(biāo)準(zhǔn)。6．難治性疾?。赫T導(dǎo)治療結(jié)束（一般指4周方案或Hyper-CVAD方案）未能取得CR/CRi/CRh。7．疾病進(jìn)展（PD）：外周血出現(xiàn)白血病細(xì)胞，或外周血或骨髓原始細(xì)胞絕對數(shù)增加25%以上，或出現(xiàn)髓外疾病。8．疾病復(fù)發(fā)：已取得CR的患者外周血或骨髓又出現(xiàn)原始細(xì)胞（比例≥5%），或出現(xiàn)髓外疾病。（二）CNSL的治療反應(yīng)1．CNS緩解：CNS-2或CNS-3患者達(dá)到CNS-1狀態(tài)。2．CNS復(fù)發(fā)：新出現(xiàn)的CNS-2或CNS-3狀態(tài)或出現(xiàn)CNSL的臨床癥狀（如面神經(jīng)麻痹、腦/眼受累，或下丘腦綜合征的表現(xiàn)）。（三）髓外疾病的治療反應(yīng)髓外疾病的療效判斷依靠頸部/胸部/腹部/盆腔CT和（或）PET-CT。CR：CT檢查淋巴瘤性腫塊完全消失；或腫塊大小仍有殘留但PET陰性。部分緩解（PR）：淋巴瘤性腫塊最大垂直直徑（SPD）乘積之和縮小>50%，治療前PET陽性的患者，治療后至少一個前期累及部位PET陽性。疾病進(jìn)展（PD）：淋巴瘤性腫塊SPD增加>25%，治療前PET陽性的患者，治療后至少一個前期累及部位PET陽性。未緩解（NR）：不滿足PR或PD標(biāo)準(zhǔn)。復(fù)發(fā)：取得CR的患者又出現(xiàn)淋巴瘤性腫塊。二、MRD的監(jiān)測和完成治療后的隨訪1．ALL整個治療期間應(yīng)強調(diào)規(guī)范的MRD監(jiān)測，并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行動態(tài)的危險度分層和治療方案調(diào)整?[?51?,?52?]。（1）早期：誘導(dǎo)治療期間（第14天）和（或）結(jié)束時（第28天左右）。（2）緩解后定期監(jiān)測：應(yīng)至少保證治療3個月（第12～16周）、6個月（第24～28周）及鞏固治療結(jié)束時的MRD監(jiān)測。MRD監(jiān)測可用于預(yù)后評估和危險度、治療策略的調(diào)整；緩解后MRD水平持續(xù)較高或治療過程中MRD由陰性轉(zhuǎn)為陽性的患者具有較高的復(fù)發(fā)危險（危險度上調(diào)），緩解后治療應(yīng)進(jìn)行調(diào)整（如allo-HSCT）。2．MRD的監(jiān)測方法：（1）經(jīng)典的MRD檢測技術(shù)：①IgH、TCR定量PCR檢測（DNA水平）；②4～6色流式細(xì)胞術(shù)MRD檢測；③融合基因轉(zhuǎn)錄本的實時定量PCR（如BCR::ABL1）。（2）新的高通量MRD檢測技術(shù)：①基于EuroFlow≥8色二代流式細(xì)胞術(shù)檢測MRD；②IgH、TCR高通量測序。3．Ph?+-ALL疾病反復(fù)時應(yīng)注意進(jìn)行ABL1激酶區(qū)突變的分析。4．完成鞏固強化治療后的隨訪檢查：（1）第1年每1～2個月1次，檢查項目包括體格檢查、血常規(guī)、肝功能（尤其是服用6-MP的患者）。（2）第2年每3～6個月1次，檢查項目同第1年。（3）第3年及以后每6～12個月1次或根據(jù)病情需要。如持續(xù)緩解狀態(tài)一般至診斷后5年可以停止復(fù)查。每個復(fù)查隨訪的時間點均應(yīng)包括骨髓形態(tài)學(xué)和MRD（流式細(xì)胞術(shù)MRD和/或特異融合基因定量）的檢測。引自：中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組.中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2024年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2024,45(05)：417-429.

摘要T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一類具有高度侵襲性的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，占成人急性淋巴細(xì)胞白血病的20%~25%?[1]。早期前體T細(xì)胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴細(xì)胞白血病（ETP-ALL）是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[2]。與其他T-ALL相比，ETP-ALL具有獨特的免疫表型以及特殊的分子生物學(xué)特征?[2-5]。為了進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識，規(guī)范診斷和治療，中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組和中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會組織國內(nèi)血液學(xué)相關(guān)專家制定了此共識。T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）是一類具有高度侵襲性的淋巴細(xì)胞惡性增殖性疾病，占成人急性淋巴細(xì)胞白血病的20%~25%?[?1?]。早期前體T細(xì)胞（EarlyTcellprecursor，ETP）急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）是近年來提出的T-ALL的一類特殊亞型?[?2?]。與其他T-ALL相比，ETP-ALL具有獨特的免疫表型以及特殊的分子生物學(xué)特征?[?2?,?3?,?4?,?5?]。為了進(jìn)一步提高對該疾病的認(rèn)識，規(guī)范診斷和治療，中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組和中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會組織國內(nèi)血液學(xué)相關(guān)專家制定了此共識。一、概述ETP細(xì)胞是造血祖細(xì)胞由骨髓進(jìn)入胸腺后定植在胸腺中的最早的祖細(xì)胞?[?6?]，具有分化為T細(xì)胞和NK細(xì)胞的潛能?[?7?]。2008年，Nature雜志同期發(fā)表了2篇研究論文提出ETP具有髓系分化的潛能?[?8?,?9?]。2009年，美國St.Jude兒童醫(yī)院的研究人員在T-ALL患兒中發(fā)現(xiàn)12.6%的患者白血病細(xì)胞具有ETP細(xì)胞的特征，這類患者具有獨特的免疫表型，基因表達(dá)譜不同于T-ALL，長期生存率顯著低于其他T-ALL患者，由此，他們將這類特殊的T-ALL命名為ETP-ALL?[?2?]。2016年ETP-ALL獲得WHO正式命名。ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型，占成人T-ALL的12.6%~47.6%?[?2?,?10?,?11?,?12?,?13?]，男性多于女性，中位發(fā)病年齡29~40歲?[?10?,?13?,?14?,?15?]。國內(nèi)報道的ETP-ALL占成人T-ALL的比例為17.3%~47.6%?[?14?,?16?]，略高于國外的12.6%~32%?[?10?,?13?,?17?]，可能與種族差異有關(guān)。與經(jīng)典T-ALL相比，ETP-ALL患者發(fā)病年齡較大，發(fā)病時白細(xì)胞計數(shù)較低?[?10?,?14?]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤發(fā)生率較傳統(tǒng)T-ALL高（16%對3%）?[?13?]。二、ETP-ALL的基因表達(dá)特點ETP-ALL起源于胸腺中的ETP細(xì)胞。ETP細(xì)胞不僅具有分化為T細(xì)胞和NK細(xì)胞的潛能?[?7?]，同時具有髓系分化潛能?[?8?,?9?]。ETP-ALL基因表達(dá)譜也與經(jīng)典T-ALL存在顯著差異，除了T-ALL中常見的突變?nèi)鏓TV6、NOTCH1、DNM2外?[?18?]，髓系白血病相關(guān)基因突變?nèi)鏔LT3、DNMT3A、RUNX1等在ETP-ALL中發(fā)生率更高?[?3?,?4?,?18?]。?表1?詳細(xì)匯總了ETP-ALL基因表達(dá)譜的特點。相較于其他類型的T-ALL，ETP-ALL主要存在以下分子遺傳學(xué)特點：①細(xì)胞因子受體/RAS信號通路相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見（如NRAS、KRAS、FLT3、IL7R、JAK3、JAK1、SH2B3、BRAF）?[?3?,?10?]；②造血細(xì)胞發(fā)育相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見（如GATA3、ETV6、RUNX1、IKZF1、EP300等）?[?4?,?10?]；③組蛋白修飾相關(guān)基因突變較典型T-ALL多見（如EZH2、EED、SUZ12、SETD2、EP300等）?[?4?,?10?]；④DNA甲基化相關(guān)基因突變?nèi)鏒NMT3A、IDH1、IDH2、TET2、TET3、WT1等較典型T-ALL多見?[?10?,?18?]。表1.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）中分子生物學(xué)改變特點[3,4,10,17,18]三、ETP-ALL的診斷及鑒別診斷（一）ETP-ALL的診斷ETP-ALL的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)?[?5?]：在診斷為T-ALL的基礎(chǔ)上，原始細(xì)胞免疫分型需滿足以下條件：①CD7陽性，CD1a和CD8陰性。②CD5陰性或陽性率<75%。③至少一項髓系/干細(xì)胞抗原標(biāo)志陽性，包括CD34、CD117、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b或CD65；MPO陰性。④典型的ETP-ALL可表達(dá)CD2和胞質(zhì)CD3，可表達(dá)CD4，但不作為診斷要求?[?5?]。日常診療工作中，為了更好地識別ETP-ALL，也可參照ETP-ALL診斷積分系統(tǒng)?[?19?]（?表2?）。11項免疫標(biāo)志包括：CD1a、sCD3（胞膜CD3）、CD5、CD8、CD10、CD13、CD33、CD34、CD117、TdT和MPO。其中MPO表達(dá)≥3%為MPO陽性，CD5表達(dá)≥75%為CD5陽性，其余標(biāo)志均以表達(dá)≥20%判斷為陽性。分?jǐn)?shù)相加，積分≥8分診斷為ETP-ALL，積分<8分為其他類型T-ALL。表2.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ETP-ALL）診斷積分系統(tǒng)[19]（二）ETP-ALL的鑒別診斷1．T/髓混合細(xì)胞白血?。篢/髓混合細(xì)胞白血病與ETP-ALL均可表達(dá)T-ALL標(biāo)志及髓系標(biāo)志，因此容易混淆。根據(jù)WHO2016淋巴和造血組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)?[?5?]，T/髓混合細(xì)胞白血病的診斷需同時滿足髓系及T細(xì)胞系的要求，其中髓系要求MPO陽性或單核細(xì)胞分化（至少具備以下中兩條：NSE、CD11c、CD14、CD64、溶菌酶），T細(xì)胞系要求CD3表達(dá)（胞質(zhì)或表面）。ETP-ALL可滿足T細(xì)胞系的要求，但不符合前述髓系要求，可作為二者的鑒別。2．NearETP-ALL：nearETP-ALL同樣表現(xiàn)為CD7陽性，CD1a和CD8陰性，MPO陰性，同時表達(dá)髓系或干細(xì)胞抗原標(biāo)志，但nearETP-ALL強表達(dá)CD5，而ETP-ALL弱表達(dá)CD5或CD5陰性，是二者主要區(qū)別?[?20?]。NearETP-ALL雖然與ETP-ALL免疫表型相似，但臨床特點與非ETP-ALL更相似，主要表現(xiàn)為常規(guī)化療方案下nearETP-ALL預(yù)后與非ETP-ALL相似，優(yōu)于ETP-ALL，另外，首次完全緩解（CR?1）后異基因造血干細(xì)胞移植可顯著改善ETP-ALL患者預(yù)后，而nearETP-ALL及非ETP-ALL患者無顯著獲益?[?21?]。3．典型T-ALL：ETP-ALL是T-ALL的一類特殊亞型，具有特殊的免疫表型，臨床工作中與其他非ETP-ALL的鑒別尤為重要。ETP-ALL與典型T-ALL，包括Pro-T-ALL、Pre-T-ALL、皮質(zhì)（胸腺）T-ALL、髓質(zhì)（成熟）T-ALL的免疫表型比較見?表3?。根據(jù)?表3?所示，ETP-ALL與皮質(zhì)T-ALL、髓質(zhì)T-ALL容易鑒別。皮質(zhì)T-ALL同時表達(dá)CD4和CD8，且CD1a陽性，而ETP-ALLCD8陰性、CD1a陰性，可與ETP-ALL鑒別。髓質(zhì)T-ALL膜表面CD3（sCD3）陽性，可與ETP-ALL鑒別。而對于Pro-T-ALL和Pre-T-ALL，兩種T-ALL亞型均符合CD1a陰性、CD8陰性、CD7陽性，因此新提出的ETP-ALL亞型包含于該兩類傳統(tǒng)T-ALL分類之中。最終是否診斷為ETP-ALL還需進(jìn)一步根據(jù)CD5表達(dá)水平以及是否表達(dá)髓系/干細(xì)胞抗原標(biāo)志而確定。表3.不同T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（T-ALL）亞型的免疫分型?[?5?,?21?]四、ETP-ALL的治療患者一經(jīng)確診應(yīng)盡快開始治療。ETP-ALL的治療分為誘導(dǎo)治療（部分病例需要預(yù)治療）、緩解后的鞏固強化治療、維持治療等幾個階段及髓外白血?。ㄖ袠邢到y(tǒng)白血病）的預(yù)防和治療。（一）誘導(dǎo)治療1．治療原則：①首選臨床試驗；②多藥聯(lián)合化療方案。2．治療方案：參加臨床試驗者依照試驗方案進(jìn)行，不適合或無法參加臨床試驗者誘導(dǎo)治療以聯(lián)合化療為主?[?22?]，化療方案參照目前Ph染色體陰性的B-ALL。多藥聯(lián)合化療推薦方案：（1）中國成人急性淋巴細(xì)胞白血病協(xié)作組（CALLG）——CALLG2008治療方案?[?23?]。（2）Hyper-CVAD方案（MDACC）：KantarjianH.Cancer,2004,101:2788-2801?[?24?]。（3）GRAALL-2005方案：HuguetF.JClinOncol,2018,36:2514-2523?[?25?]。（4）CALGB8811方案：LarsonRA.Blood,1995,85（8）:2025-2037?[?26?]。ETP-ALL對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，預(yù)治療不推薦糖皮質(zhì)激素，建議白細(xì)胞去除術(shù)或小劑量阿糖胞苷預(yù)治療。以上常規(guī)誘導(dǎo)治療方案緩解率不高，緩解深度不夠，1個療程化療后微小殘留病（MRD）陽性率高?[?2?,?10?,?13?,?27?]。因此ETP-ALL誘導(dǎo)治療方案仍在不斷探索和完善中。對于初發(fā)ETP-ALL患者，強烈推薦參加臨床試驗，臨床試驗方案總結(jié)見?表4?。表4.早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。‥TP-ALL）新型治療藥物/方案匯總[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42]3．注意事項：（1）預(yù)處理：對于WBC≥30×10?9/L或肝、脾、淋巴結(jié)明顯腫大者，建議進(jìn)行預(yù)治療，以防止腫瘤溶解綜合征的發(fā)生。預(yù)處理方案：ETP-ALL患者對糖皮質(zhì)激素治療不敏感，建議采用小劑量阿糖胞苷或羥基脲進(jìn)行預(yù)處理?；虿捎冒准?xì)胞去除術(shù)。（2）盡早開始腰椎穿刺進(jìn)行鞘內(nèi)注射（鞘注）治療，預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。–NSL）的發(fā)生，建議在血小板計數(shù)達(dá)安全水平、外周血沒有原始細(xì)胞時進(jìn)行。（二）CR后的治療1．治療原則：青少年患者和年齡<60歲的成人患者，建議CR后進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，如果無移植條件，繼續(xù)多藥聯(lián)合化療；≥60歲體能狀態(tài)好的患者可考慮減低劑量預(yù)處理或常規(guī)預(yù)處理的異基因造血干細(xì)胞移植；不適合強烈治療者（高齡、體能狀態(tài)較差、嚴(yán)重臟器合并癥等）可考慮低強度聯(lián)合化療鞏固。2．治療方案：（1）異基因造血干細(xì)胞移植可顯著改善ETP-ALL患者的長期生存?[?10?,?15?]，建議在CR?1期就進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植?[?28?,?29?]。（2）如果無移植條件或等待移植的患者，緩解后鞏固治療可清除殘存的白血病細(xì)胞，提高療效。緩解后治療方案推薦如下：a.對于誘導(dǎo)治療參加臨床試驗的患者，可按照臨床試驗序貫方案進(jìn)行；b.對于誘導(dǎo)治療采用CALLG2008治療方案、Hyper-CVAD方案（MDACC）、GRAALL-2005方案、CALGB8811方案等序貫方案的患者，可采用原序貫方案中的鞏固治療方案；c.推薦含阿糖胞苷的鞏固治療方案。3．注意事項：（1）為減少復(fù)發(fā)、提高生存率，誘導(dǎo)治療結(jié)束后應(yīng)盡快開始緩解后的鞏固強化治療，間歇期不宜過長。（2）ETP-ALL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤發(fā)生率較高，已達(dá)CR的患者均建議行腰椎穿刺、鞘注化療。腦脊液中如發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞，應(yīng)每周2次鞘注化療直至腦脊液正常，以后每周1次持續(xù)4~6周。對于沒有CNSL的患者建議進(jìn)行4次鞘注化療預(yù)防。鞘注治療藥物同B-ALL。（三）維持治療對于無條件進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植的患者強調(diào)維持治療，目前ETP-ALL的維持治療尚無統(tǒng)一方案，可參考Ph染色體陰性的B-ALL維持治療方案。（四）復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的治療復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的治療目前無統(tǒng)一意見，首先推薦臨床試驗，臨床試驗方案及化療方案推薦如下：1．維奈克拉+HAG方案（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，注冊號ChiCTR2100048966）：維奈克拉+高三尖杉酯堿+小劑量阿糖胞苷+G-CSF。2．蘆可替尼+LVP方案（四川大學(xué)，注冊號NCT03613428）：蘆可替尼+門冬酰胺酶+長春地辛+地塞米松。3．可選擇未用過的強化方案，如未接受過Hyper-CVAD方案的復(fù)發(fā)難治患者可以選擇該方案，也可選擇含克拉曲濱或氟達(dá)拉濱的強化方案。對于無法耐受以上強化療方案的患者，也可根據(jù)患者具體情況采用FLT3抑制劑，CD38單抗等單藥或聯(lián)合化療的治療方案，復(fù)發(fā)難治ETP-ALL的臨床試驗方案總結(jié)見?表4?。另外，無論復(fù)發(fā)還是難治的ETP-ALL患者，在挽救治療開始即應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植，及時尋找供者，一旦緩解盡快實施異基因造血干細(xì)胞移植。五、預(yù)后按照傳統(tǒng)化療方案，ETP-ALL的緩解率低，預(yù)后較差，無事件生存（EFS）時間及總生存（OS）時間均短于非ETP-ALL患者?[?2?,?13?]。其原因主要是ETP-ALL對常規(guī)化療方案中糖皮質(zhì)激素及化療藥物耐藥發(fā)生率明顯高于非ETP-ALL（63.8%對36.8%；87.0%對33.7%）?[?10?]，從而導(dǎo)致緩解質(zhì)量差，MRD陽性率也高于非ETP-ALL（71.4%對20.9%）?[?10?,?13?]，容易發(fā)生難治或者復(fù)發(fā)。但是，如能增加化療強度，并根據(jù)MRD及時調(diào)整治療，達(dá)到CR/CRi后盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植則可扭轉(zhuǎn)ETP-ALL患者的較差預(yù)后，長期生存也能達(dá)到非ETP-ALL患者的水平?[?10?,?43?,?44?]。六、總結(jié)ETP-ALL是近年來新提出的一類T-ALL亞型，具有特殊的免疫表型和獨特的基因表達(dá)譜，主要表現(xiàn)為髓系相關(guān)基因突變發(fā)生率更高。ETP-ALL對常規(guī)ALL的一線誘導(dǎo)化療方案療效不佳，臨床試驗應(yīng)作為首選的治療方案，ETP-ALL患者獲得CR后應(yīng)盡早進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，可以顯著改善患者的生存預(yù)后。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時代的到來，聯(lián)合新的靶向藥物治療是未來能進(jìn)一步改善ETP-ALL患者生存的新方向。引自：中國抗癌協(xié)會血液病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會,中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會淋巴瘤學(xué)組,中國女醫(yī)師協(xié)會血液學(xué)專業(yè)委員會.中國成人早期前體T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療專家共識（2023年版）[J].?中華血液學(xué)雜志,2023,44(12)：977-982.

孩子確診了白血病，家長可能最關(guān)心的是我們孩子是什么類型？好治不好治？是不是需要移植？在這里我們先介紹兒童最常見的白血病類型—急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），簡稱急淋。骨髓是生產(chǎn)血細(xì)胞的最主要場所，造血干細(xì)胞就是生產(chǎn)血細(xì)胞的種子，造血干細(xì)胞首先會生產(chǎn)出淋巴系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞，淋巴系祖細(xì)胞可以繼續(xù)分化成T細(xì)胞和B細(xì)胞；由于各種原因?qū)е铝芟底婕?xì)胞在分化各個階段惡性增生或分化阻滯（不能分化成具有正常功能的成熟細(xì)胞）就引起急性淋巴細(xì)胞白血病。急淋的有效治療和預(yù)后判斷依賴于對急淋進(jìn)行精確的分型，由于科技不斷進(jìn)展，白血病的分型也在不斷補充完善，所以在初治做骨髓檢查時盡量能長期保存骨髓標(biāo)本以便未來能進(jìn)一步完善和補充分型，尋求新的免疫靶向治療方法。ALL的分型方法主要有MICM分型（M形態(tài)學(xué)分型、I免疫分型、C細(xì)胞遺傳學(xué)分型或染色體分型、M分子生物學(xué)分型）和臨床危險度分型。形態(tài)學(xué)分型??根據(jù)淋巴細(xì)胞大小和模樣可以分為L1、L2、L3型，L1型和L2型預(yù)后好壞沒有明顯差別，L3型等同于成熟B細(xì)胞淋巴瘤，治療方案需要用成熟B淋巴瘤方案治療。免疫分型急淋可以分為B細(xì)胞型、T細(xì)胞型。B細(xì)胞型占急淋的85%左右，B細(xì)胞又可分為早前B細(xì)胞、普通B細(xì)胞、前B細(xì)胞、成熟B細(xì)胞，除成熟B細(xì)胞外其它B細(xì)胞治療和預(yù)后沒有差異，成熟B細(xì)胞按照成熟B細(xì)胞淋巴瘤方案治療。T細(xì)胞型發(fā)病時通常有高白細(xì)胞、縱膈腫大及肝脾淋巴結(jié)腫大等高度侵襲性特征，T細(xì)胞型主要是識別早前T細(xì)胞型（ETP），ETP常伴有髓系白血病標(biāo)記，發(fā)病時白細(xì)胞往往不高，對維奈克拉及去甲基化治療敏感。以往認(rèn)為ETP預(yù)后差，目前通過聯(lián)合、分層治療，總體預(yù)后與其它T細(xì)胞沒有差別。T細(xì)胞型白血病細(xì)胞增殖快、容易有腦白和睪白，所以最好密集持續(xù)化療，不要間歇太長，另外注意鞘注及使用滲透髓外的藥物防止腦白和睪白。染色體分型染色體異常主要分染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，正常人有46條染色體（23對），B細(xì)胞型根據(jù)染色體數(shù)目分為：超二倍體（染色體數(shù)目多了，51-67條），超二倍體占兒童急淋的四分之一，通常預(yù)后較好，尤其是+4、+10、+17三體核型。亞二倍體指染色體數(shù)目<44條染色體，亞二倍體預(yù)后會差一些，尤其是近單倍體（24~30條染色體）和低亞二倍體（31~39條）預(yù)后差，低亞二倍體很容易合并TP53異常，其中有一半為胚系異常。iAMP21(21號染色體內(nèi)部擴增)以往按標(biāo)危治療預(yù)后差，加強化療強度可改善預(yù)后。染色體結(jié)構(gòu)異?？捎腥旧w易位、缺失、倒位等（詳細(xì)見分子生物學(xué)分型）分子生物學(xué)分型（基因分型）B急淋常見基因分型預(yù)后良好基因：t(12;21)(p13;q22):ETV6::RUNX1、DUX4r(r代表基因重排)、NUTM1r預(yù)后中等基因：t(1;19)(q23;p13):TCF3::PBX1(容易腦白及其它髓外復(fù)發(fā)，強化療和滲透髓外的藥物化療預(yù)后好)、ZNF384r(易早期殘留陽性，但總的生存率還比較高)、t(5;14)(q31;q32);IL3-IGH、ETV6-RUNX1樣的、PAX5P80R、PAX5alt、MEF2Dr預(yù)后不良基因：KMT2Ar（MLL重排）、t(9;22)(q34;q11.2):BCR::ABL1（俗稱“費陽”，TKI聯(lián)合化療后預(yù)后明顯提高）、Ph樣(BCR::ABL1樣)，有JAK-STAT通路異常(CRLF2r,EPORr,JAK1/2/3r,TYK2r,?SH2B3,IL7R,JAK1/2/3突變)，ABL類異常(ABL1,ABL2,PDGFRA,PDGFRB,FGFR1重排)和(NTRKr,FLT3r,LYNr,PTK2Br)、t(17;19):TCF3::HLF(預(yù)后極差，維奈克拉或免疫靶向治療可改善預(yù)后)、t(17;18):TCF4::HLF、IKZF1缺失和IKZF1plusT急淋常見基因分型基因異常對T-ALL的預(yù)后影響意義不是很明確，T急淋預(yù)后主要看治療反應(yīng)。通常認(rèn)為NOTCH1和FBXW7突變預(yù)后好，而PTEN和PHF6預(yù)后不良。SIL：：TAL1T急淋患兒常表現(xiàn)為高白細(xì)胞、極易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，一定要及時治療。比較有意思的是MLL重排一直是預(yù)后差的標(biāo)記，而據(jù)文獻(xiàn)報道T急淋合并MLL：：ENL異常的治愈率可達(dá)到90%以上。臨床危險度分型??根據(jù)患者上述分型及臨床特征如：發(fā)病年齡（1到10歲之間預(yù)后好）、發(fā)病時白細(xì)胞數(shù)（B急淋<50x109/L、T急淋<100x109/L預(yù)后好）以及治療反應(yīng)（如：誘導(dǎo)緩解治療結(jié)束未緩解預(yù)后差）等將急淋分為低、中、高危型，不同的危險度治療強度不同。需要注意的是：1，不同的協(xié)作組可能危險度標(biāo)準(zhǔn)會有差別；2，上述各種預(yù)后不良因素基本是根據(jù)化療時代的數(shù)據(jù)確定的，在目前免疫靶向治療時代會有很大改變，期待越來越多以往預(yù)后不佳的類型能被治愈。??兒童急淋的分型和預(yù)后評估是個綜合性的過程，需要綜合多方面的臨床和實驗室數(shù)據(jù)。未來的研究應(yīng)繼續(xù)尋找更多的預(yù)后標(biāo)記物，并優(yōu)化現(xiàn)有的治療方案，以便為患有不同類型急淋的兒童提供個性化的、最有效的治療策略。

貝林妥歐目前在急性淋巴細(xì)胞白血病（B系）取得了非常卓越的成績。不管是成人還是兒童，貝林妥歐已陸續(xù)從復(fù)發(fā)難治變?yōu)槌踉\的一線治療了。上海兒童醫(yī)學(xué)中心血液科目前有一項貝林妥歐的臨床研究，針對復(fù)發(fā)難治的急淋患兒免費使用貝林妥歐。希望能幫到部分經(jīng)濟比較困難的患兒貝林妥歐治療兒童復(fù)發(fā)或難治性CD19陽性前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病

初診患兒，男，5歲7月。2018年2月因“發(fā)熱、咳嗽伴皮膚出血點”就診，查血白細(xì)胞30×10^9/L、血小板12×10^9/L，診斷為急性B淋巴細(xì)胞白血病，給予正規(guī)化療?；煹?3天骨髓流式殘留白血病陽性，鞏固治療前流式殘留轉(zhuǎn)陰，后規(guī)律化療至2020年1月。?白血病復(fù)發(fā)，外院治療持續(xù)不緩解且出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥2020年1月患兒出現(xiàn)骨痛、乏力，查骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：原幼淋占80.5%，白血病復(fù)發(fā)。給予含硼替佐米、長春新堿、培門冬、米托蒽醌、地塞米松的方案再次誘導(dǎo)化療，期間出現(xiàn)急性胰腺炎、神經(jīng)損害(四肢癱瘓)、肺炎、高血壓、心肌及肝損害等嚴(yán)重并發(fā)癥，評估骨髓未緩解，后續(xù)調(diào)整用藥方案，持續(xù)未緩解。?首次就診我院情況2020年6月3日患兒首次來我院就診。入院時一般狀況差，消瘦。頭低垂、不能完全豎立。雙上肢肌力4級，雙下肢肌力3級，不能站立?？诖娇梢姵鲅c，上口唇散在點狀潰瘍。查外周血白細(xì)胞1.98×10^9/L、血紅蛋白73g/L、血小板32×10^9/L（依賴輸血）。外周血細(xì)胞形態(tài)：幼淋占70%，外周血流式：可見66.84%白血病細(xì)胞，表達(dá)CD19、CD22、CD38。339種血液腫瘤相關(guān)基因突變篩查：TP53及NRAS、KRAS基因突變。染色體檢測：復(fù)雜染色體核型。相關(guān)結(jié)果如下：?????入我院后嘗試多種治療方案仍不緩解由于患兒外周血腫瘤細(xì)胞比例過高（70%），無法采集細(xì)胞行CART治療，故給予其他抗腫瘤治療。先予以CD3/CD19雙特異性抗體治療2天，腫瘤細(xì)胞持續(xù)增加，血白細(xì)胞升至12.91×10^9/L、外周血幼淋占94%。又先后予以噻替派等化療藥、BCL-2抑制劑，以及2次CD22單抗。至6.22日外周血白細(xì)胞數(shù)降至0.21×10^9/L，但幼稚淋巴細(xì)胞比例仍為68%。?挽救性移植及嚴(yán)重并發(fā)癥處理患兒無法行CART細(xì)胞治療，其他治療均不能達(dá)到緩解，和移植科商議后考慮挽救性移植，轉(zhuǎn)入移植科。2020.7.10日行父供子異基因造血干細(xì)胞移植，期間出現(xiàn)肝靜脈閉塞（4級）合并嚴(yán)重感染(敗血癥、肺部及腸道感染)，予以去纖苷、免疫抑制劑聯(lián)合積極抗感染等治療后轉(zhuǎn)危為安。+1月評估骨髓未緩解、幼淋占8%，流式表達(dá)CD19、CD22、CD20、CD38（見下圖）。移植后供者CART細(xì)胞治療由于強移后疾病未能緩解，家屬仍要求積極治療，患兒又從移植科轉(zhuǎn)回血液科擬行供者CART細(xì)胞治療。轉(zhuǎn)入時患者一般情況差，伴發(fā)熱、腹水，疾病進(jìn)展肝脾迅速增大（肝大平臍、脾大肋下2指）。又給予CD38單抗、化療及靶向藥后肝脾縮小。2020.8.21日回輸供者鼠源CD19-CART細(xì)胞，期間出現(xiàn)3級細(xì)胞因子釋放綜合征，予以激素及其他對癥支持治療后體溫降至正常、癥狀緩解。CART后第17天評估，骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)完全緩解、流式轉(zhuǎn)陰、肝臟縮小至肋下1cm。?CART后嚴(yán)重GVHD的治療CART后患者出現(xiàn)移植物抗宿主?。℅VHD）。皮膚及肝臟為2級GVHD?；剌敿?xì)胞后第27天開始出現(xiàn)嚴(yán)重腸道GVHD，初始腹瀉為黃色稀水樣便，逐漸變?yōu)辄S綠色稀水樣便，量增加至1430-1610ml/12-20次/天；第32天出現(xiàn)便血。轉(zhuǎn)入移植科予以免疫抑制劑、止瀉止血、抗感染及輸血制品等治療后便血停止，腹瀉好轉(zhuǎn)。逐漸減停免疫抑制劑、繼續(xù)抗感染及對癥支持治療（期間出現(xiàn)巨細(xì)胞病毒血癥、B19病毒感染），至2021.1月底開始脫離輸血。?病情穩(wěn)定后的維持定期復(fù)查骨髓形態(tài)及流式持續(xù)陰性，但TP53基因定量為0.02%-0.05%。由于CD19-CART后患兒出現(xiàn)嚴(yán)重排異及感染，無法行CD22-CART鞏固治療。遂給與利妥昔單抗，達(dá)雷妥尤單抗，地西他濱等維持治療。期間患者一般狀況逐漸好轉(zhuǎn)，體力恢復(fù)，能下地行走。2021.6.15日行CD22-CART鞏固治療，過程順利，未再出現(xiàn)嚴(yán)重排異。CD22-CART后予以小劑量阿扎胞苷聯(lián)合維納托克、奧拉帕利及曲美替尼維持治療。?目前為止令人欣慰的結(jié)局患兒目前一般狀況可，頭部、四肢肌力恢復(fù)正常，能自由玩耍。定期復(fù)查骨髓持續(xù)完全緩解狀態(tài)。?個性化治療方案討論對于復(fù)發(fā)難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病，目前比較好的選擇是行CART細(xì)胞免疫治療，由于單次CART后很多病人會復(fù)發(fā)，所以可接另一靶點的CD22-CART或造血干細(xì)胞移植進(jìn)一步鞏固治療，減少復(fù)發(fā)。此患兒白血病復(fù)發(fā)時外院予多療程化療持續(xù)不緩解，并且出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用。入我院時外周血白血病比例高，無條件采集外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行CART治療，嘗試抗體、靶向藥物、既往未使用過的化療藥物治療，仍持續(xù)不緩解。我院檢測發(fā)現(xiàn)患兒伴TP53基因突變及復(fù)雜染色體核型，可能是持續(xù)不緩解的重要原因。鑒于各種治療均不能使患者達(dá)到緩解，經(jīng)與移植科會診討論后決定先行異基因造血干細(xì)胞移植，移植后再行供者CART細(xì)胞治療，也告知家屬治療的風(fēng)險和挑戰(zhàn)，家屬充分知情并要求積極治療。正是患兒父母的理解和支持，血液科和移植科醫(yī)護(hù)的共同努力，才使得奄奄一息的孩子如今能正常生活。雖然患兒整個治療過程非常艱難曲折，但結(jié)局鼓舞人心。???綜上，白血病個性化精準(zhǔn)治療，可以為每位不同情況的患者制定優(yōu)化的治療方案，突破傳統(tǒng)方案的束縛，為仍有治療手段可以嘗試又不放棄的患者/家屬帶來希望。

????前體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（PrecursorB-cellacutelymphoblasticleukemia,BCP-ALL）是一種進(jìn)展迅速的白血病，表現(xiàn)為骨髓、外周血和其他器官存在過多B淋巴細(xì)胞母細(xì)胞。按照美國癌癥研究院2020年的數(shù)據(jù)，美國每年大約有6150人被診斷為急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL），死亡人數(shù)大約為1520人[1]。得益于高強度化療方案的使用，成人新診斷ALL患者的長期生存率近30年已經(jīng)提高至30%～50%，但復(fù)發(fā)或難治性（R/R）ALL患者的中位總生存（OS）時間僅為2～6個月，3～5年生存率低于10%。成人R/RALL亟需更有效的治療方法[2]。腫瘤的免疫治療旨在利用免疫系統(tǒng)治療腫瘤，雙特異性抗體（BispecificAntibody,BsAb）被設(shè)計用于識別和結(jié)合兩種不同的抗原或表位。在過去的幾十年里，BsAb已經(jīng)在腫瘤治療的背景下發(fā)展起來，特別是用于治療血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。到目前為止，已有一百多種不同類型的BsAb[3]。雙特異性T細(xì)胞銜接器（BispeificTcellEngager，BiTE）作為BsAb中較為成熟的技術(shù)平臺，特異性地與T細(xì)胞表面CD3和腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原結(jié)合，通過募集和激活腫瘤附近的多克隆T細(xì)胞群，而不需要共刺激因子或主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的識別，對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行持續(xù)地殺傷裂解[4]。貝林妥歐單抗是第一個在全球范圍內(nèi)被批準(zhǔn)的BiTE分子，靶向B細(xì)胞上的CD19表面抗原[5]。貝林妥歐單抗于2014年12月3日被FDA批準(zhǔn)用于治療成人Ph陰性的R/RBCP-ALL，成為第一個獲得FDA加速審批上市的BiTE。成熟的BiTE技術(shù)和有效的靶點選擇使適應(yīng)證不斷拓展，在成人R/RBCP-ALL適應(yīng)證后，F(xiàn)DA于2017年7月批準(zhǔn)其將適應(yīng)證擴展至包含Ph陽性的成人及兒童R/RBCP-ALL，并于2018年3月加速批準(zhǔn)用于第1次完全緩解（CR1）或CR2伴微小殘留?。∕RD）陽性的成人及兒童BCP-ALL[6]。一、BiTE概述1．BiTE技術(shù)平臺：隨著BsAb的分子模型和制備技術(shù)不斷發(fā)展，BiTE技術(shù)由于成藥穩(wěn)定性、制備工藝、治療效果等方面的前景，逐漸被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療領(lǐng)域的研發(fā)。BiTE抗體結(jié)構(gòu)是由兩個單鏈可變區(qū)（single-chainvariablefragment,scFv）通過靈活的肽鏈連接而成，一側(cè)結(jié)合域可識別腫瘤表達(dá)抗原（如CD19、CD33、BCMA等），另一側(cè)通常特異性識別CD3，即T細(xì)胞受體復(fù)合物的成分之一，從而可以銜接T細(xì)胞和腫瘤靶細(xì)胞，引起T細(xì)胞活化并殺傷腫瘤靶細(xì)胞，因此是針對各種腫瘤的療法，并且接受再治療仍可能有效。與其他BsAb相比，BiTE具有相對分子質(zhì)量小、腫瘤穿透作用強、單鏈可變區(qū)之間的連接柔韌性更好等特點[7]。2．BiTE及貝林妥歐單抗的作用機制：當(dāng)BiTE分子與細(xì)胞毒性T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，T細(xì)胞即開始增殖，通過增加效應(yīng)細(xì)胞的數(shù)量來增強BiTE的治療效力，惡性腫瘤細(xì)胞的裂解即被觸發(fā)。由于這一過程不需要共刺激分子或典型的MHC機制，BiTE分子可以與任何T細(xì)胞結(jié)合[5]。貝林妥歐單抗（CD19×CD3BiTE）是基于BiTE技術(shù)平臺開發(fā)的免疫藥物，是首個也是目前唯一獲批的用于治療成人及兒童ALL的CD3×CD19雙抗。貝林妥歐單抗作為一種雙特異性CD19導(dǎo)向的CD3T細(xì)胞銜接分子（鼠源性重組單鏈），與B系細(xì)胞表面的CD19和T細(xì)胞表面的CD3結(jié)合，從而介導(dǎo)T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間免疫突觸的形成、上調(diào)細(xì)胞黏附分子、產(chǎn)生細(xì)胞水解蛋白、釋放炎性細(xì)胞因子并促進(jìn)T細(xì)胞增殖，從而定向裂解CD19陽性腫瘤細(xì)胞，可用于B系淋巴細(xì)胞惡性血液腫瘤的治療[8]。3．貝林妥歐單抗的藥代動力學(xué)特點：成人患者貝林妥歐單抗的藥代動力學(xué)特征呈線性。連續(xù)靜脈輸注后，1d內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度（Css），并隨時間推移保持穩(wěn)定。治療R/RALL時，在臨床劑量9μg/d或28μg/d時，平均（SD）Css分別為228（356）pg/ml和616（537）pg/ml。貝林妥歐單抗的終末相平均分布容積（Vz）為4.52L，與血漿容積相似，表明其主要分布在血管。該藥代謝途徑尚不清楚，推測可能與其他蛋白質(zhì)療法相似，即通過分解代謝途徑降解為小分子肽和氨基酸。貝林妥歐單抗的平均半衰期為2.11h，平均全身清除率估算為3.11L/h，因此需連續(xù)靜脈給藥28d以維持有效穩(wěn)態(tài)濃度[9]。在既往同時納入兒童和成人患者的研究中發(fā)現(xiàn)，貝林妥歐單抗的清除率在兒童患者（<18歲）中隨體表面積（bodysurfacearea,BSA）增加而增加，而在成人患者中，人口統(tǒng)計學(xué)特征（如體重、BSA、年齡、性別）、疾病類型、基線ALT/AST水平等均與貝林妥歐單抗的清除率無明顯相關(guān)性，并且對于輕度或中度腎功能不全的患者無需調(diào)整劑量。因此在低體重患者中采用基于BSA的給藥方案，而成人≥45kg患者給予固定劑量的給藥方案[9,10]。4．貝林妥歐單抗的藥效動力學(xué)特點：貝林妥歐單抗的藥效學(xué)反應(yīng)表現(xiàn)為T細(xì)胞活化和再分布、外周血B細(xì)胞減少和一過性的細(xì)胞因子升高。在開始連續(xù)輸注貝林妥歐單抗后，外周CD3+?T細(xì)胞于1～2d內(nèi)下降至極低水平，隨后在7～14d內(nèi)迅速恢復(fù)至基線，這種現(xiàn)象稱為"再分布"。在持續(xù)輸注2～3周后，大部分患者的T細(xì)胞數(shù)量擴增至基線的2倍以上，提示貝林妥歐單抗對T細(xì)胞有擴增作用。與T細(xì)胞的改變相反，外周血B細(xì)胞在輸注貝林妥歐單抗后的平均2d內(nèi)即迅速下降至<1個細(xì)胞/μl，且在整個治療周期中持續(xù)為無法檢測到的水平。在治療間歇期的2周未觀察到外周血B細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)。對細(xì)胞因子IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α和TNF-γ進(jìn)行了測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-10和TNF-γ水平升高。在開始本品輸注后2d內(nèi)觀察到細(xì)胞因子升高幅度最大，在24至48h內(nèi)返回至基線。與第1治療周期的前48h相比，后續(xù)治療周期中發(fā)生細(xì)胞因子水平升高的患者更少，且強度更低，因此貝林妥歐單抗的免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)多發(fā)生在第1治療周期的7～10d內(nèi)[10,11,12]。二、貝林妥歐單抗治療成人ALL的臨床研究在臨床研究中，貝林妥歐單抗不僅在成人及兒童R/RALL的治療中顯示出了比化療優(yōu)越的療效及安全性，在獲得CR伴MRD陽性患者中同樣表現(xiàn)出了很好的清除MRD療效，顯著提高了患者的CR/CR伴部分血液學(xué)緩解（CRh）率及MRD陰性率，從而降低了疾病進(jìn)展和死亡風(fēng)險，延長了患者的生存期。1．R/RBCP-ALL：（1）Ph陰性R/RBCP-ALL：為驗證貝林妥歐單抗在Ph陰性R/RBCP-ALL患者中的療效及安全性，Ⅱ期臨床研究入組了189例成人原發(fā)性難治或首次緩解后1年內(nèi)復(fù)發(fā)、或接受異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后12個月內(nèi)復(fù)發(fā)、或在首次或更多次挽救治療后復(fù)發(fā)或難治的Ph陰性BCP-ALL患者，均接受貝林妥歐單抗單藥治療。2個周期治療后，43%的患者達(dá)到CR/CRh，其中CR率為33%，40%的CR/CRh患者后續(xù)橋接了HSCT，2%的患者發(fā)生3級細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokinereleasesyndrome,CRS），13%的患者出現(xiàn)3～4級神經(jīng)系統(tǒng)毒性，入組的患者無一例發(fā)生致命性神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件[13]。在Ⅱ期臨床研究基礎(chǔ)上，為進(jìn)一步比較貝林妥歐單抗與目前臨床常用治療即多藥化療方案的療效及安全性，開展了一項國際多中心、隨機對照Ⅲ期研究（TOWER研究）。研究共入組405例患者，以2∶1比例隨機分配至貝林妥歐單抗組或標(biāo)準(zhǔn)化療組（研究者選擇以下四種化療方案之一：FLAG方案、大劑量阿糖胞苷為基礎(chǔ)的方案、大劑量甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的方案、氯法拉濱為基礎(chǔ)的方案），所有患者先接受2個周期誘導(dǎo)治療，達(dá)緩解者繼續(xù)接受3個周期貝林妥歐單抗鞏固治療及后續(xù)1年的維持治療。兩組中將試驗方案作為首次挽救治療（firstsalvage,S1）的患者比例相似（42.1%對48.5%），且均以高腫瘤負(fù)荷患者為主（原始細(xì)胞≥50%患者比例：74.2%對77.6%）。后續(xù)根據(jù)研究者判定選擇橋接HSCT或接受其他抗腫瘤治療，貝林妥歐單抗組中位治療周期數(shù)為2，化療組中位接受1個周期治療。中位隨訪時間11.8個月，貝林妥歐單抗組的CR率（CR/CRh/CRi：44%對5%，P<0.001）、MRD陰性率（76%對48%）及生存獲益[中位OS期：7.7個月對4.0個月，HR＝0.71，P＝0.01；6個月無事件生存（EFS）率：31%對12%，HR＝0.55，P<0.001]均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)化療組[2]。安全性方面在根據(jù)藥物暴露進(jìn)行校正后對比顯示，貝林妥歐單抗組≥3級不良事件的發(fā)生率顯著低于標(biāo)準(zhǔn)化療組（10.73對45.27事件/患者年，P<0.001）[14]，≥3級的CRS及神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為4.9%和9.4%，值得注意的是，化療組8.3%的患者出現(xiàn)3級及以上神經(jīng)毒性事件。鑒于從貝林妥歐單抗組觀察到的顯著獲益，在入組病例死亡數(shù)達(dá)到預(yù)估的75%時，獨立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會建議提前結(jié)束了該研究。進(jìn)一步亞組分析顯示，接受研究方案作為S1的167例患者中，貝林妥歐單抗較化療更顯著地改善12周內(nèi)的CR率（CR/CRh/CRi：51%對36.5%，P＝0.069），并延長中位OS期（11.1個月對5.5個月，HR＝0.59，P＝0.016），而將試驗用藥作為二次及以上挽救治療（S2+）的患者CR/CRh/CRi率為39.5%和14.1%（P<0.001）[15]。針對后續(xù)接受了allo-HSCT患者的亞組分析顯示，將貝林妥歐單抗作為S1獲得MRD緩解的患者，橋接HSCT至1年時OS率100%，18個月OS率80%，提示早期使用貝林妥歐單抗以及后續(xù)橋接HSCT可獲益更多[16]。在中國發(fā)起的單臂3期研究（316研究）顯示，截至2019年4月的中期報告分析了90例與TOWER研究一致的R/RBCP-ALL患者，骨髓原始細(xì)胞比例≥50%患者占77.8%，中位接受貝林妥歐單抗治療時間為49.8d，兩個治療周期內(nèi)的CR/CRh率為45.6%，其中MRD緩解率為82.9%，中位OS期9.2個月，中位無復(fù)發(fā)生存（RFS）期4.3個月，3級及以上CRS發(fā)生率為6.7%，3級及以上神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為5.6%，無新的安全性風(fēng)險事件發(fā)生，藥代動力學(xué)結(jié)果與全球研究數(shù)據(jù)一致，驗證了在中國人群中的療效及安全性[17]。（2）Ph陽性R/RBCP-ALL：酪氨酸激酶抑制劑（TKI）是Ph陽性ALL患者的有效治療手段，但隨著TKI的廣泛應(yīng)用，TKI難治及復(fù)發(fā)的患者數(shù)量增加，為驗證貝林妥歐單抗對此類患者的療效，開展了一項Ⅱ期臨床研究（ALCANTARA研究），將貝林妥歐單抗單藥用于既往接受過至少一種二代及以上TKI治療后復(fù)發(fā)、難治或無法耐受，或?qū)σ榴R替尼無法耐受或難治的成人Ph陽性BCP-ALL患者，結(jié)果顯示45例患者中在前兩個治療周期達(dá)到CR/CRh的患者占36%（包括10例伴T315I突變的患者），其中88%的CR/CRh患者進(jìn)一步獲得MRD完全緩解，44%的患者后續(xù)接受了allo-HSCT，只有3例發(fā)生1～2級CRS，無患者發(fā)生≥3級CRS，3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性的發(fā)生率為6.7%，無4～5級神經(jīng)系統(tǒng)毒性事件發(fā)生。顯示了貝林妥歐作為新型免疫治療亦可用于TKI治療無效的Ph陽性BCP-ALL患者[18]。2．MRD清除：MRD是與ALL復(fù)發(fā)顯著相關(guān)的預(yù)測因子，30%～50%的成人ALL患者在誘導(dǎo)化療達(dá)到CR后，流式細(xì)胞術(shù)或PCR檢測MRD仍然為陽性，因此BLAST研究即為評估貝林妥歐單抗用于CR伴MRD≥10-3的成人BCP-ALL患者，觀察清除MRD的療效和安全性的Ⅱ期臨床研究。研究共入組116例患者，75%的患者基線MRD≥10-2，經(jīng)過1個周期貝林妥歐單抗治療后88%的患者獲得MRD緩解，其中80%為MRD完全緩解。全部患者的中位OS期為36.5個月，RFS期為18.9個月，67%的持續(xù)CR患者后續(xù)橋接了HSCT。CRS總體發(fā)生率為3%（均為3級及以下），且均發(fā)生于治療的第一周期，3級及以上神經(jīng)毒性事件發(fā)生率為13%，不良事件發(fā)生率隨治療周期增加逐漸下降[19]。在延長隨訪時間至中位59.8個月后，經(jīng)貝林妥歐單抗治療獲得MRD完全緩解患者的生存獲益更加突出：中位OS期未達(dá)到。其中，CR1的患者相比于復(fù)發(fā)后治療達(dá)到CR（CR2+）的患者使用貝林妥歐單抗治療中位OS期更長（未達(dá)到對38.8個月），后續(xù)未接受HSCT患者仍獲得中位56.4個月的長期生存。提示盡早使用貝林妥歐單抗作為MRD清除治療的生存獲益更佳，并且為無法移植的患者如老年或無合適供者的患者帶來了長期生存的可能[20]。三、貝林妥歐單抗治療兒童ALL的臨床研究1．兒童關(guān)鍵性Ⅰ/Ⅱ期臨床研究：205研究為在<18歲的R/RBCP-ALL患者中開展的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，49例患者入組Ⅰ期研究進(jìn)行毒性限制劑量探索，兒童的最大耐受劑量為15μg·m-2·d-1，即第1個治療周期的前7d劑量為5μg·m-2·d-1，之后均接受15μg·m-2·d-1的貝林妥歐單抗直至治療結(jié)束。其中對Ⅰ期試驗中接受了推薦劑量治療的26例及入組Ⅱ期試驗的共70例患者進(jìn)行療效及安全性分析顯示，入組的患者絕大多數(shù)為腫瘤負(fù)荷高（74%為骨髓原始細(xì)胞比例≥50%）、移植后復(fù)發(fā)（57%）及至末次治療間隔<6個月的患者（71%），兩個治療周期內(nèi)的CR率為39%，其中74%的患者在第1個治療周期獲得CR，MRD緩解率為52%，中位生存期為7.5個月，而在這些腫瘤負(fù)荷較高的患者中3級及以上CRS（5.7%）和神經(jīng)毒性（4%）發(fā)生率較成人患者更低，提示貝林妥歐單抗在兒童患者中應(yīng)用相對安全[21]。鑒于貝林妥歐單抗在205研究中顯示的療效及安全性，歐洲研究者在貝林妥歐單抗兒科適應(yīng)證獲批前，開展了一項在兒童BCP-ALL中的擴展用藥（同情給藥）研究即RIALTO研究，入組110例R/R及骨髓原始細(xì)胞<5%伴MRD≥10-3（12例）的兒童BCP-ALL患者，在骨髓原始細(xì)胞≥5%的98例患者中，兩個治療周期內(nèi)的CR率為59%，獲得CR患者的MRD緩解率為79%；而在原始細(xì)胞<5%伴MRD陽性的患者中，在兩個治療周期內(nèi)MRD緩解率為92%，所有獲得CR的患者中65%后續(xù)接受了HSCT。所有患者的中位OS期為13.1個月，獲得MRD緩解的患者生存期更長達(dá)21.3個月。安全性方面，≥3級CRS（2.8%）和神經(jīng)毒性事件（5.5%）發(fā)生率與205研究基本一致，進(jìn)一步驗證了貝林妥歐單抗在兒童患者中應(yīng)用的安全性及療效[22]。2．兒童關(guān)鍵性Ⅲ期臨床研究：allo-HSCT是首次復(fù)發(fā)的兒童BCP-ALL的重要治療手段，但中高?；純喝缭缙趶?fù)發(fā)者常因化療相關(guān)不良反應(yīng)（嚴(yán)重感染等）無法接受移植，以及再誘導(dǎo)治療后無法獲得MRD陰性而降低移植預(yù)后，因此為評估貝林妥歐單抗與化療在首次復(fù)發(fā)的中高?；純褐杏糜陟柟讨委煂︻A(yù)后的影響，國外先后發(fā)起了兩項多中心的Ⅲ期臨床研究，近期均公布了研究結(jié)果。215研究是一項多中心隨機對照Ⅲ期研究，共納入108例年齡>28d且≤18歲的高危首次復(fù)發(fā)的B-ALL患者，經(jīng)誘導(dǎo)化療及兩個周期鞏固治療達(dá)到形態(tài)學(xué)CR（M1骨髓，原始細(xì)胞<5%）或M2骨髓（5%≤原始細(xì)胞<25%），1∶1隨機給予貝林妥歐單抗或化療作為第3周期鞏固治療。貝林妥歐單抗組的MRD緩解率顯著高于化療組（90%對54%），兩組獲得CR2的患者后續(xù)橋接allo-HSCT的比例分別為88.9%和70.4%；貝林妥歐單抗組EFS期顯著長于化療組，24個月EFS率分別為66.2%和27.1%（HR＝0.33，P<0.001）；貝林妥歐單抗組復(fù)發(fā)率顯著低于化療組（24.1%對53.7%，HR＝0.24，95%CI?0.13～0.46），兩組死亡率分別為14.8%和29.6%，OS的HR為0.43（95%CI?0.18～1.01）。安全性方面貝林妥歐單抗優(yōu)于化療，3級及以上不良事件發(fā)生率分別為57.4%和82.4%，貝林妥歐單抗組3級及以上CRS（1.9%）及神經(jīng)毒性事件（5.6%）發(fā)生率均較低。鑒于貝林妥歐單抗組顯示出的顯著獲益，該研究被提前終止[23]。另一項由兒童腫瘤協(xié)會（Children’sOncologyGroup,COG）在歐美155家醫(yī)院中針對中-高危首次復(fù)發(fā)的B-ALL患者開展的Ⅲ期臨床研究（COGAALL-1331研究），共納入了208例1～30歲受試者，所有患者在接受4周的誘導(dǎo)化療后隨機分配至貝林妥歐單抗或化療組繼續(xù)接受2個周期的鞏固治療。在第1個周期鞏固治療結(jié)束后，貝林妥歐單抗組的MRD陰性率顯著高于化療組（75%對32%，P<0.001），有更高比例的患者后續(xù)接受了allo-HSCT（70%對43%，P<0.001）；中位隨訪2.9年，貝林妥歐單抗組與化療組的2年無病生存（DFS）率分別為54.4%和39.0%（HR＝0.7，P＝0.03），2年OS率為71.3%和58.4%（HR＝0.62，P＝0.02）。貝林妥歐單抗組≥3級不良事件發(fā)生率低于化療組（61%對83%），累積感染和發(fā)熱伴粒細(xì)胞缺乏發(fā)生率分別為15%和5%，化療組為65%和58%，且貝林妥歐單抗組所有治療相關(guān)不良事件均可逆，且無不良事件相關(guān)死亡，化療組有5例患者死亡[24]。雖然COGAALL-1331研究DFS未達(dá)到預(yù)設(shè)的優(yōu)效界值P＝0.004，但由于貝林妥歐單抗組顯示出更長的DFS、OS時間，更少的毒性和更深的MRD緩解，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測委員會確信其可為患者帶來獲益，提前終止研究。貝林妥歐單抗在高危首次復(fù)發(fā)兒童B-ALL治療的最佳時機仍在向前探索，同時近期一項評估貝林妥歐單抗單藥或聯(lián)合納武利尤單抗用于早期復(fù)發(fā)B-ALL再誘導(dǎo)后伴MRD的清除治療研究也正在進(jìn)行[25]。四、其他貝林妥歐單抗在ALL中的臨床探索免疫治療與小分子靶向藥及化療的聯(lián)合探索近年來受到關(guān)注，貝林妥歐單抗在B-ALL領(lǐng)域已有與TKI及化療方案聯(lián)合用于新診斷BCP-ALL的研究結(jié)果。貝林妥歐單抗與TKI聯(lián)合治療新診斷Ph陽性BCP-ALL的療效及安全性在一項Ⅱ期研究中已得到了印證。研究入組了63例24～82歲患者，誘導(dǎo)治療為7d激素預(yù)治療序貫達(dá)沙替尼（140mg×85d）聯(lián)合潑尼松（24d），鞏固治療階段接受達(dá)沙替尼聯(lián)合貝林妥歐單抗至少2個周期，誘導(dǎo)治療后98%患者獲得血液學(xué)CR，分子學(xué)緩解率29%，經(jīng)鞏固治療后分子學(xué)緩解為60%，第四周期達(dá)81%，p190和p210陽性患者在經(jīng)過2個周期貝林妥歐單抗治療后的分子學(xué)緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。中位隨訪18個月OS率95%，DFS為88%，38%的患者后續(xù)橋接了allo-HSCT?[26]。另一項2020年ASH會議上公布的針對成人新診斷Ph陰性B-ALL的Ⅱ期臨床研究顯示，在接受Hyper-CVAD方案4個周期化療后序貫4個治療周期標(biāo)準(zhǔn)劑量的貝林妥歐單抗，維持治療為POMP方案與貝林妥歐單抗交替，28例入組患者100%獲得CR，其中82%在第1個治療周期時獲得，MRD陰性率為97%（第1個周期結(jié)束時為87%）。中位隨訪22個月，2年持續(xù)緩解率為79%，2年OS率為86%，橋接allo-HSCT比例達(dá)35%。CRS發(fā)生率為10%，均為2～3級，神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為41%，僅1例患者因貝林妥歐單抗相關(guān)不良反應(yīng)導(dǎo)致治療終止[27]。兩項研究證實貝林妥歐單抗與靶向藥或化療聯(lián)合用于新診斷成人B-ALL患者均有較好的療效及安全性。五、貝林妥歐單抗治療B-ALL的臨床應(yīng)用推薦基于以上貝林妥歐單抗在成人及兒童患者中的研究數(shù)據(jù)，各國指南針對貝林妥歐單抗在B-ALL中的應(yīng)用做了相關(guān)推薦。1．成人B-ALL：2016年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南[28]指出，成人及老年ALL仍需在現(xiàn)有化療/移植條件下改善治療，B-ALL的抗體治療中貝林妥歐單抗在MRD陽性及R/RALL中均已證實有效。2021年第1版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南[1]中，青少年和年輕成人（AYA）以及成人Ph陰性ALL在誘導(dǎo)治療結(jié)束獲得CR伴MRD陽性的患者，優(yōu)先推薦貝林妥歐單抗治療，Ph陽性患者優(yōu)先推薦貝林妥歐單抗聯(lián)合或不聯(lián)合TKI，后續(xù)考慮橋接allo-HSCT；R/RALL不論Ph陰性或陽性，均推薦貝林妥歐單抗治療并后續(xù)考慮橋接allo-HSCT，其中Ph陰性為一類優(yōu)先推薦。中國2021年CSCO指南[29]中同樣推薦誘導(dǎo)治療后CR伴MRD陽性B-ALL患者使用貝林妥歐單抗，R/RPh陰性患者推薦貝林妥歐單抗治療。治療推薦：①對于復(fù)發(fā)難治患者，越早用貝林妥歐單抗生存獲益越多，推薦首次挽救治療即選擇貝林妥歐單抗，以達(dá)到更快更深的緩解，后續(xù)橋接allo-HSCT可獲得更長生存。②對于經(jīng)誘導(dǎo)治療獲得CR伴MRD陽性的患者，不論CR1或CR2，均推薦以貝林妥歐單抗進(jìn)行MRD清除治療，以獲得更持久的緩解和延長生存。2．兒童B-ALL：2021年第2版NCCN指南[30]中，Ph陰性或Ph-likeB-ALL在誘導(dǎo)治療后鞏固治療階段MRD陽性患者在經(jīng)臨床試驗或高強度化療后仍未轉(zhuǎn)陰者推薦貝林妥歐單抗治療，Ph陽性B-ALL誘導(dǎo)治療后高?；颊咄扑]貝林妥歐單抗，后續(xù)橋接allo-HSCT；對難治復(fù)發(fā)患者，推薦首次復(fù)發(fā)的B-ALL，早期復(fù)發(fā)再次誘導(dǎo)治療后無論MRD狀態(tài)及allo-HSCT后復(fù)發(fā)者，以及難治和多次復(fù)發(fā)患者接受貝林妥歐單抗治療。2018年版中國兒童ALL診療規(guī)范在分子靶向藥物治療中也指出貝林妥歐單抗為B系A(chǔ)LL患兒帶來了激動人心的治療反應(yīng)[31]。治療推薦：難治復(fù)發(fā)患者，越早使用貝林妥歐單抗獲益越多，推薦首次復(fù)發(fā)者的挽救治療和早期復(fù)發(fā)、誘導(dǎo)后MRD陽性即中高危患者的鞏固治療，后續(xù)橋接allo-HSCT可獲得更長生存。六、BiTE臨床應(yīng)用的管理1．貝林妥歐單抗推薦用藥方法：貝林妥歐單抗的劑量選擇根據(jù)體重是否超過45kg進(jìn)行劃分，≥45kg的患者接受固定劑量給藥，<45kg的患者根據(jù)BSA計算劑量。難治及復(fù)發(fā)患者需在第1治療周期的第1～7天從低劑量起始，體重≥45kg者給予固定劑量9μg/d，<45kg者根據(jù)BSA給予5μg·m-2·d-1；第8天起至第28天增加至足劑量即≥45kg者28μg/d，<45kg者15μg·m-2·d-1。用于MRD陽性患者無需劑量爬坡，起始即給予足劑量28μg/d（≥45kg）或15μg·m-2·d-1（<45kg）。如治療期間出現(xiàn)中斷給藥（如因不良事件發(fā)生），未超過7d可繼續(xù)該周期治療直至輸注28d，中斷給藥超過7d則需重新開始新的治療周期[9,10]。上述復(fù)發(fā)或難治ALL關(guān)鍵臨床研究中，貝林妥歐單抗中位治療1～2個周期，所有獲得CR的患者都在2個周期內(nèi)實現(xiàn)，真實世界的用藥結(jié)局[32,33,34,35,36,37,38,39,40,41]與臨床研究一致。達(dá)到緩解后可根據(jù)患者情況橋接移植或后續(xù)治療。2．早期用藥及注意事項：在開始貝林妥歐單抗治療前對患者的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行評估以避免嚴(yán)重CRS的發(fā)生，包括骨髓原始細(xì)胞比例≥50%或外周血原始細(xì)胞計數(shù)>15000/μl。針對高腫瘤負(fù)荷的患者，在開始貝林妥歐單抗治療前需給予地塞米松進(jìn)行預(yù)先治療（不超過24mg/d），并在每個治療周期第1次給藥前1h、升高劑量前以及中斷治療4h后重啟輸注時，預(yù)先給予20mg地塞米松[2,32]。3．療效評估：因貝林妥歐單抗的治療周期不同于常規(guī)化療的治療周期，在臨床試驗中骨髓穿刺的監(jiān)測時間為篩選期（治療前）、每個治療周期結(jié)束時（第29天±8天）以及長期隨訪期每3個月±2周，以評估細(xì)胞形態(tài)學(xué)緩解及MRD情況[2]。貝林妥歐單抗治療過程中應(yīng)定期根據(jù)相關(guān)疾病指南進(jìn)行療效評估。通常治療后1～2個月即可見相關(guān)指標(biāo)的改善。4．免疫相關(guān)不良反應(yīng)管理：上述研究已證實貝林妥歐單抗總體安全性可管理，無論是≥3級不良反應(yīng)還是血液學(xué)不良反應(yīng)均低于化療，而BiTE分子在臨床應(yīng)用中值得關(guān)注的是CRS及神經(jīng)毒性，隨著包括CAR-T、免疫檢查點抑制劑、BiTE等在內(nèi)的免疫治療興起，國內(nèi)外對免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的管理也日趨成熟[32]。（1）CRS：CRS的表現(xiàn)主要包括發(fā)熱、頭痛、惡心、乏力、低血壓、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高、總膽紅素升高以及彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）等。接受免疫治療后的CRS的表現(xiàn)可能與輸液反應(yīng)、毛細(xì)血管滲漏綜合征（CLS）和噬血細(xì)胞性組織細(xì)胞增生癥/巨噬細(xì)胞激活綜合征（MAS）的表現(xiàn)重疊[42]，應(yīng)高度關(guān)注。在TOWER研究中，CRS發(fā)生率為14.2%，≥3級CRS發(fā)生率為4.9%，因CRS導(dǎo)致貝林妥歐單抗治療的中斷率為5%，導(dǎo)致治療終止率為1%。CRS發(fā)生中位時間為輸注開始后第2天，CRS消退中位時間為第5天。大多數(shù)CRS是可逆的，在貝林妥歐單抗給藥前通過識別高危患者、地塞米松預(yù)先用藥及逐步增加劑量的給藥方式進(jìn)行預(yù)防，CRS發(fā)生后通過中斷貝林妥歐單抗治療、根據(jù)分級評估給予糖皮質(zhì)激素和IL-6受體阻滯劑治療和（或）支持治療，大多數(shù)患者在CRS消退后可繼續(xù)貝林妥歐單抗的治療[2,14]。低級別（1～2級）CRS無需暫停貝林妥歐單抗用藥，可在密切監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)及生命體征下給予對癥治療。對于嚴(yán)重（≥3級）CRS，3級需暫停給藥，4級永久停藥，要嚴(yán)密監(jiān)測生命體征并迅速給予積極的治療，根據(jù)臨床指征給予糖皮質(zhì)激素（首選地塞米松）和IL-6受體阻滯劑[42]。（2）神經(jīng)系統(tǒng)毒性：神經(jīng)系統(tǒng)毒性的主要表現(xiàn)為顱神經(jīng)受累的表現(xiàn)，如頭痛、抽搐、言語障礙、意識障礙、意識模糊、定向障礙、協(xié)調(diào)障礙和平衡障礙等。神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生的確切機制目前尚不清楚，通過中斷免疫治療、給予糖皮質(zhì)激素和（或）支持治療，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性是可逆的[42]。在TOWER研究中，神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為45%，≥3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為9%，因神經(jīng)系統(tǒng)毒性導(dǎo)致貝林妥歐單抗治療中斷率為6%，導(dǎo)致治療終止率為4%。在中國的Ⅲ期單臂研究（316研究）中，≥3級神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生率為7%。神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生中位時間為輸注開始第9天，大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)事件消退。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的最常見（≥10%）表現(xiàn)為頭痛和震顫；神經(jīng)系統(tǒng)毒性的特征因年齡組而異[2,14]。美國移植和細(xì)胞治療協(xié)會（ASTCT）并未針對神經(jīng)系統(tǒng)毒性給出處理方法和建議。在貝林妥歐單抗用于成人R/RALL的臨床試驗中，所有≥3級的神經(jīng)系統(tǒng)毒性均立即暫停給藥并進(jìn)行體格檢查、生命體征監(jiān)測及安全性相關(guān)實驗室檢查，根據(jù)患者情況給予地塞米松治療，每日劑量至少24mg/d，地塞米松減量時應(yīng)于4d內(nèi)完成減量直至停藥。支持治療如癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物應(yīng)由?？漆t(yī)師判斷酌情使用[2,42]。七、結(jié)語BiTE技術(shù)是相對成熟的雙特異性抗體技術(shù)平臺，目前首個獲得批準(zhǔn)上市用于臨床治療的BiTE分子為貝林妥歐單抗，為BCP-ALL患者的治療帶來了新選擇。其以B淋巴系腫瘤高表達(dá)的CD19為靶點，利用自身T細(xì)胞對腫瘤的免疫作用，有效殺傷腫瘤細(xì)胞并清除MRD。在成人及兒童R/RB-ALL及MRD清除的治療中均已顯示出良好的療效，安全性優(yōu)于傳統(tǒng)化療。貝林妥歐單抗與減劑量化療方案、新型TKI以及其他免疫治療聯(lián)合可能具有協(xié)同作用，大量聯(lián)合方案的探索研究也在進(jìn)行中。隨著臨床研究的深入和規(guī)范化應(yīng)用的開展，貝林妥歐單抗必將更好地用于BCP-ALL的治療，使更多患者獲益。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(6)?:448-455.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.06.002

緩解0.2%膿毒血癥患者，男性，24歲2018年11月，診斷為費城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血病。經(jīng)過化療，達(dá)到形態(tài)緩解。但是多次復(fù)查BCR/ABL融合基因還是陽性，為0.082%,同時檢測到V379I突變。由于患者早期殘留病灶不轉(zhuǎn)陰，因此，必須接受異基因造血干細(xì)胞移植。2019年12月16日進(jìn)行異基因造血干細(xì)胞移植，單倍體相合，供者為哥哥。移植后融合基因轉(zhuǎn)陰，后續(xù)隨訪期間，持續(xù)陰性。對于費城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血病，普遍認(rèn)為需要進(jìn)行移植后把靶向藥物維持治療，患者移植后進(jìn)行了達(dá)沙替尼50mg/天維持，患者出現(xiàn)不耐受，包括皮疹、血小板下降，經(jīng)過反復(fù)暫停藥物、嘗試恢復(fù)等調(diào)整，逐漸耐受每天50mg達(dá)沙替尼維持。達(dá)沙替尼維持治療需要服用多久，目前沒有明確的答案。建議至少維持2-3年，即使停藥后，也需要定期監(jiān)測BCR/ABL融合基因的情況。可以定期外周血監(jiān)測，一旦出現(xiàn)殘留病灶陽性，及時啟動治療。

ALL在成人和兒童患者中有較大的區(qū)別。1、成人ALL第一次完全緩解后異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證年齡：＞40歲；診斷時高白細(xì)胞：B-ALL：>30×109/L，T-ALL：>100×109/L；高危細(xì)胞遺傳學(xué)：t(9;22)(q34;q11)，t(4;11)(q21;q23)，t(8;14)(q24;q32)，復(fù)雜核型，低亞二倍體/近三倍體；預(yù)后差的亞型：ETP、BCR-ABL1-like、iAMP21；高危分子遺傳學(xué)：B-ALL：IKZF1缺失突變；T-ALL：NOTCH1/FBXW7、NRAS/KRAS、PTEN；未能緩解：治療4周內(nèi)不緩解的患者；MRD：2個療程后MRD＞1×10-4，MRD持續(xù)陽性或陰性轉(zhuǎn)陽性者。2、兒童ALL異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證80%-90%的兒童青少年ALL可通過化療達(dá)到治愈，僅10%-20%兒童青少年ALL患者需要進(jìn)行Allo-HSCT。兒童由于化療耐受能力及組織修復(fù)能力都比較強，一般都采取MACAllo-HSCT，移植相關(guān)死亡率較低，可有效治愈白血病。具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)以及對化療敏感性差者在達(dá)到第一次完全緩解后就應(yīng)該進(jìn)行移植；復(fù)發(fā)的T-ALL尤其是小于6個月的早期復(fù)發(fā)者，應(yīng)該盡量達(dá)到第二次完全緩解后再進(jìn)行移植；對于難治/復(fù)發(fā)的疾病通常不建議挽救性Allo-HSCT。可以先通過CAR-T、抗體、靶向藥物等使疾病達(dá)到完全緩解后再進(jìn)行移植。3、ALL移植的時機總之，ALL患者應(yīng)在誘導(dǎo)治療達(dá)完全緩解（CR）后強化4個療程再進(jìn)行移植；難治/復(fù)發(fā)B-ALL采用CAR-T（CD19、CD22）或抗體（CD3/CD19雙抗、CD22抗體藥物偶聯(lián)物）等治療達(dá)到CR后移植；難治/復(fù)發(fā)T-ALL采用CAR-T（CD7、CD5）或抗體（CD38單抗）等達(dá)到CR后移植。

復(fù)發(fā)難治急性淋巴細(xì)胞白血病-NCCN醫(yī)脈通--NCCN公布了2022年第1版ALL臨床實踐指南NCCN指南：復(fù)發(fā)難治性急性淋巴細(xì)胞白血病的治療?醫(yī)脈通?醫(yī)脈通血液科?2023-04-0819:04?發(fā)表于遼寧