腫瘤科

美國國家綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)是由美國21家頂尖腫瘤中心組成的非營利性學(xué)術(shù)組織。自2006年第一版中國版NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南面世至今，NCCN指南在中國的影響力越來越大，越來越多的中國腫瘤科醫(yī)生研讀并參考其中的診療規(guī)范。與2009版指南相比，2010版NCCN大腸癌指南在總體診療原則上并未出現(xiàn)大的變動，但仍有許多細(xì)節(jié)問題值得廣大醫(yī)生重視。細(xì)節(jié)決定成敗，了解并掌握這些細(xì)節(jié)有助于縮小我們與國際先進(jìn)水平的差距。 解讀1：診斷和病理診斷 規(guī)范性術(shù)前診斷及分期NCCN指南推薦術(shù)前全大腸纖維腸鏡檢查進(jìn)行分期，若患者暫時不能接受該檢查，要求于術(shù)后3個月內(nèi)行腸鏡檢查。腹部、胸部、盆腔CT檢測代替?zhèn)鹘y(tǒng)的X線檢查和超聲波檢查，以便發(fā)現(xiàn)更多的轉(zhuǎn)移病灶。在直腸癌診斷方面，推薦超聲內(nèi)鏡檢查和MRI分期。雖然PET檢查在發(fā)現(xiàn)可切除轉(zhuǎn)移方面存在優(yōu)勢，但是NCCN指南僅推薦用于結(jié)腸癌的術(shù)前診斷而并未推薦用于直腸癌。 大腸癌定位診斷NCCN指南推薦鋇劑灌腸檢查，模擬CT、MRI腸鏡檢查和BU、CT、MRI檢查。客觀而言，鋇劑灌腸檢查對大腸癌的定位診斷最優(yōu)。模擬CT、MRI腸鏡檢查的定位診斷效果也非常好，但并非所有醫(yī)院均可開展。當(dāng)腫瘤直徑較大時，BU、CT的診斷較明確；若腫瘤直徑較小，則BU、CT的結(jié)果并不可靠，此時可選用大腸鏡檢查。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的經(jīng)驗提示，這種情況下采用腸鏡檢查+鈦夾X線定位的方法非常有效。 大腸癌定性檢查術(shù)前病理了解細(xì)胞類型、分化程度及腫瘤的基底和切緣等情況均是大腸癌定性檢查的主要項目。但美國NCCN指南并未要求檢查血管、淋巴管侵犯的情況，而且也未要求檢查神經(jīng)侵犯的情況。在今年中國版NCCN指南的修訂會議上，中國專家對此提出異議，認(rèn)為這些情況均應(yīng)列入定性檢查之列，但美國專家談到其病理科醫(yī)生對此存在爭議。此外，局部切除與否要求行全腫瘤的病理檢查來確定。對可保肛的直腸癌，定性檢查并非必須；對不可保肛的直腸癌，則必須進(jìn)行定性檢查以明確病變的性質(zhì)；直腸癌局部切除應(yīng)予全標(biāo)本切除檢查。 大腸癌定期檢查雖然超聲內(nèi)鏡(EUS)、CT、MRI及PET均常規(guī)用于直腸癌的術(shù)前分期，但一項Meta分析顯示，EUS和MRI進(jìn)行T分期的敏感性相似，均為94%；其中EUS的特異性為86%，MRI的特異性為69%。在N分期上，EUS和MRI的敏感性均為67%，而特異性均為77%。因此，CT不能作為T和N分期的可靠指標(biāo)，這點(diǎn)尤需注意。 此外，越來越多的研究證實，PET在檢測腫瘤的局部病灶及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面存在優(yōu)勢，尤其是對高危的患者或有家族史的患者。17%的患者經(jīng)PET檢測后改變了治療方法，40%的患者修改了術(shù)前分期。在評估腫瘤對治療反應(yīng)的方面，PET優(yōu)于CT。治療后PET掃描參數(shù)改變可能提示病理緩解，可作為長期生存的預(yù)測指標(biāo)。但NCCN指南不建議PET作為標(biāo)準(zhǔn)的大腸癌的定期檢查方法，而推薦使用增強(qiáng)CT及MRI。 淋巴結(jié)檢查淋巴結(jié)檢測情況(陽性數(shù)/檢測數(shù))對確診分期至關(guān)重要。2003年，Voyer等報告的一項淋巴結(jié)檢出數(shù)與大腸癌患者5年生存率關(guān)系的研究結(jié)果顯示，受檢淋巴結(jié)越多，其確診的陽性率越高。2006年ASCO年會上的一項薈萃分析顯示，大腸癌術(shù)后淋巴結(jié)檢查，36%患者的淋巴結(jié)檢測數(shù)大于12枚。 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2005年的回顧性研究顯示，51%患者的淋巴結(jié)檢測數(shù)大于12枚。2007年，該比例提高到了87.3%。對所有大腸癌患者檢測12枚以上淋巴結(jié)不但已經(jīng)成為臨床操作的常規(guī)，而且同時規(guī)定，如果受檢淋巴結(jié)少于12枚，必須經(jīng)上級醫(yī)生重新檢查并形成書面材料后才能定論。 因此，在既往研究強(qiáng)調(diào)Ⅱ期大腸癌患者復(fù)檢12枚淋巴結(jié)重要性的基礎(chǔ)上，鑒于Ⅰ期的直腸癌患者仍有大約20%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，新版NCCN指南強(qiáng)調(diào)Ⅰ、Ⅱ期大腸癌均應(yīng)檢查12枚以上的淋巴結(jié)。 病理報告中的爭議問題雖然NCCN指南僅在Ⅱ期高危大腸癌患者的檢查中提及血管、淋巴管侵犯的問題，但中國專家組認(rèn)為血管、淋巴管、神經(jīng)侵犯的情況在Ⅰ、Ⅱ期患者中均應(yīng)提及。病理報告中提供CRM患者環(huán)切緣浸潤情況及TME術(shù)后腫瘤完整性的資料均有助于明確預(yù)后評估。但對切緣陽性的判斷，是以＜1 mm為限還是以＜2 mm為限，新版NCCN指南并未明確。 解讀2：手術(shù)治療 T1N0M0的局部切除在中國專家組的建議下，自2010年第一版NCCN指南的修訂開始，國外專家組就將原來T1、T2期均適合局部切除的推薦更改為僅T1期適合。雖然這一修改避免了適應(yīng)證的盲目擴(kuò)大，但T1期中仍存在高危患者。因此尚需進(jìn)一步限定局部切除的適應(yīng)證。 早期大腸癌(T1)局部切除的適應(yīng)證應(yīng)分為兩類。其中危險分級1~2級，無血管、淋巴管浸潤，切緣陰性均提示預(yù)后良好；而3~4級分化，血管、淋巴管浸潤，切緣陽性則提示預(yù)后不良。 在切除方式上，EMR及ESD均不適合局部切除；TEM為腸壁全層切除，適于低危T1N0M0期患者，而不適于高危T1N0M0期患者。此外，廣基惡性腺瘤內(nèi)鏡切除后，腫瘤殘留、腫瘤復(fù)發(fā)、死亡率、血道轉(zhuǎn)移等不良預(yù)后事件發(fā)生率更高。 大腸癌治愈性切除原則主要包括這幾個方面。(1)合并淋巴結(jié)清掃術(shù)的整塊切除；(2)確認(rèn)病灶供養(yǎng)血管周圍的淋巴結(jié)并送病理學(xué)檢查；(3)如果懷疑切除野以外的淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移應(yīng)予以活檢或清掃；(4)遺留陽性淋巴結(jié)為非完全切除(R2)；(5)要確定Ⅱ、Ⅲ期大腸癌至少應(yīng)該檢查12枚淋巴結(jié)；(6)即使對Ⅲ期患者，清掃淋巴結(jié)數(shù)目仍與生存時間相關(guān)。 主刀醫(yī)生的術(shù)前檢查NCCN指南推薦，在施行經(jīng)腹直腸癌手術(shù)前，大腸?？浦鞯夺t(yī)生應(yīng)親自行內(nèi)鏡檢查及內(nèi)鏡超聲檢查。雖然此為美國外科醫(yī)生的常規(guī)操作項目，既有助于醫(yī)生了解分期，明確腫瘤距齒狀線的距離，又可避免因指檢的巨大誤差而干擾醫(yī)生對保肛可能性的判斷，但國內(nèi)大部分醫(yī)院仍不具備這種條件。 腹腔鏡的應(yīng)用既往研究已證實，腹腔鏡輔助下的結(jié)腸癌切除術(shù)在安全性及有效性方面已等同于傳統(tǒng)開腹術(shù)，因此NCCN指南推薦由具備腹腔鏡輔助結(jié)腸癌切除術(shù)經(jīng)驗的外科醫(yī)生施行。同時要求其適應(yīng)證包括無局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病、無腫瘤引起的急性腸梗阻或癌穿孔及需行全腹部探查術(shù)或考慮術(shù)前標(biāo)記的小病灶。 但NCCN指南并不推薦直腸癌的腹腔鏡切除術(shù)，除非為臨床試驗。因為既往研究表明，腹腔鏡直腸癌切除術(shù)不但中轉(zhuǎn)開腹率高達(dá)29%，手術(shù)切緣陽性率高達(dá)12%(開腹術(shù)為6%)，且其自主神經(jīng)受損率高，同時也未顯示出更大的生活質(zhì)量優(yōu)勢。因此，尚需進(jìn)一步證實其安全性、有效性和患者的受益情況。目前，美國、歐洲、日本正在分別開展相關(guān)的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果值得期待。 TME為直腸癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。常規(guī)檢查標(biāo)本全系膜完整性及下切緣(必要時行冰凍切片檢查)也均提至非常重要的地位。 解讀3：多學(xué)科綜合治療 直腸癌的術(shù)前分期與治療 NCCN指南強(qiáng)調(diào)，12 cm以下的直腸癌必須進(jìn)行術(shù)前分期，其主要方法為超聲內(nèi)鏡和MRI。術(shù)前分期為T3~4N+、12 cm以下的直腸癌患者應(yīng)先予常規(guī)分割50 Gy的新輔助放化療，放化療后的再手術(shù)治療間隔時間由過去的4~6/4~8周改為5~10周。新輔助放化療后的患者無論術(shù)后病理情況如何，均需輔助放化療至6個月。 未行新輔助放化療且術(shù)后病理為T3~4N+的患者，需給予輔助放化療。輔助放化療開始于直腸癌前切除術(shù)(AR)術(shù)后化療一次后或經(jīng)腹會陰聯(lián)合切除術(shù)(APR)化療二次后，放化療結(jié)束后，輔助化療至6個月。與輔助放化療相比，新輔助放化療副作用小，局部控制率高，保肛率高，因此，必要時選擇新輔助放化療的療效較好。 潛在可切除肝轉(zhuǎn)移灶 原來的指南將大腸癌肝轉(zhuǎn)移分為可切除和不可切除兩大類。鑒于治療策略的不同，新版NCCN指南又將其中的不可切除轉(zhuǎn)移灶分為潛在可切除灶和不可切除灶兩類。其中潛在可切除肝轉(zhuǎn)移灶的劃分雖無明確標(biāo)準(zhǔn)，在很大程度上受各醫(yī)院醫(yī)療條件及不同醫(yī)生醫(yī)療技術(shù)的制約，但醫(yī)生在實踐中應(yīng)存在這樣一個概念，同時各醫(yī)療機(jī)構(gòu)最好通過MDT保證潛在可切除轉(zhuǎn)移灶評估的穩(wěn)定性和可靠性。此外，其治療策略應(yīng)滿足如下幾點(diǎn)：(1)原發(fā)灶必須可治愈性切除；(2)新輔助化療每2個月MDT評估一次；(3)轉(zhuǎn)移灶的分布情況較好。對滿足上述條件的潛在可切除肝轉(zhuǎn)移灶，推薦給予最好的化療方案進(jìn)行新輔助化療，同時可考慮聯(lián)合靶向治療藥物。 合并肝轉(zhuǎn)移的原發(fā)灶處理 原發(fā)腫瘤與肝轉(zhuǎn)移灶均可切除的患者，可予分期切除也可同期切除。影響切除決策的因素包括原發(fā)灶部位、肝轉(zhuǎn)移灶切除難度、患者的年齡、身體狀態(tài)、手術(shù)風(fēng)險等。同期切除時應(yīng)先切除肝轉(zhuǎn)移灶再切除原發(fā)灶。 原發(fā)灶可切除肝轉(zhuǎn)移灶不可切除的情況通常存在較大的爭論。大部分學(xué)者認(rèn)為需先化療，再考慮原發(fā)灶可切除與否。若原發(fā)灶可切除，再評估肝轉(zhuǎn)移灶是否可切除。此外，許多研究者建議先切除原發(fā)灶然后再給予化療。該策略主要考慮到腫瘤容易引起出血、梗阻、穿孔等情況，以利于綜合治療及后續(xù)治療。但上述策略孰優(yōu)孰劣尚無定論。 原發(fā)、轉(zhuǎn)移灶均不可切除的患者應(yīng)予以姑息化療。 積極治療肝轉(zhuǎn)移的價值 50%大腸癌患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；10%~15%可以一期切除；0~15%可予新輔助化療后切除；切除后5年生存率為25%~40%。肝轉(zhuǎn)移灶的新輔助化療強(qiáng)調(diào)每2個月評估1次；切除后圍手術(shù)期化療6個月。5年生存率總體改善2.5%~6%。 肺轉(zhuǎn)移灶的治療 NCCN大腸癌肺轉(zhuǎn)移切除標(biāo)準(zhǔn)與肝轉(zhuǎn)移切除標(biāo)準(zhǔn)相同。應(yīng)根據(jù)解剖部位和病灶范圍有完全切除的可能，并能保持肺功能。除了要求肺以外的轉(zhuǎn)移灶的切除不妨礙肺切除手術(shù)外，還要求原發(fā)腫瘤必須得到根治(R0)和對部分有選擇的患者考慮再次切除。 結(jié)腸癌和12 cm以上直腸癌的輔助治療 結(jié)腸癌和12 cm以上的直腸癌輔助治療強(qiáng)調(diào)外科和內(nèi)科的聯(lián)合。Ⅱ期患者是否給予輔助化療仍存在爭議，而Ⅲ期患者可從輔助化療中獲益已獲國際公認(rèn)(表)。此外，對輔助化療的患者年齡限制是定為＜80歲還是＜70歲也無定論。在此，需注意的是，上海地區(qū)2005年的資料顯示，＞70歲的CRC患者占54%。因此，如果輔助化療的年齡界限定為＜70歲，則有50%以上的患者無緣接受輔助化療。 小結(jié) 事實證明，多學(xué)科綜合治療可改善患者的生存和生活質(zhì)量。其中輔助化療是最有價值的干預(yù)方式，可改善6%的生存。肝肺轉(zhuǎn)移的治療強(qiáng)調(diào)MDT決策的作用，特別強(qiáng)調(diào)肝外科和肺外科?？漆t(yī)生的參與及MDT與肝胸外科醫(yī)生的配合。肝肺轉(zhuǎn)移的切除和化療后再切除改善2.5%~6%的生存率。但新輔助放化療和輔助放化療只要改善局部控制率，而對生存改善不顯著。

胃癌術(shù)后輔助化療可提高生存率 　　Paoletti X,et al最近一項薈萃分析顯示，與僅接受手術(shù)的患者相比，那些在胃癌術(shù)后跟著接受化療的患者與其死亡風(fēng)險的下降以及無病生存率的提高有關(guān)。研究論文5月5日發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會雜志》 （JAMA）（原文Abstract見文后）。 　　胃癌是一種常見而且高度致命的疾病，其目前的5年生存率低于20%。法國國立癌癥研究所的 Paoletti以及其在全球晚期胃癌國際協(xié)作研究組 (GASTRIC) 通過一項基于來自所有相關(guān)試驗的個體患者的數(shù)據(jù)薈萃分析，對輔助性化療的益處進(jìn)行了定量評估。在這項分析中，研究人員找到了31個符合條件的試驗（含6390例患者）。到2010年的時候，人們可獲得來自17項試驗的個體患者的數(shù)據(jù)（有3838例患者，相當(dāng)于目標(biāo)數(shù)據(jù)的60%）其隨訪的中位數(shù)（中點(diǎn)）超過7年。 　　研究者寫道：“總之，這一患者層面上的薈萃分析顯示，輔助性的以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療，甚至那些使用單個藥物的化療，都與總體生存率的改善有關(guān)，因此建議那些在其胃癌全切除之后沒有接受手術(shù)前后治療的患者使用輔助性化療。基于所收集數(shù)據(jù)的未來的報告將探索預(yù)后因子以及以無病生存替代這一群體的總體生存的做法。” 相關(guān)鏈接:Benefit of Adjuvant Chemotherapy for Resectable Gastric Cancer JAMA. 2010;303(17):1729-1737 Benefit of adjuvant chemotherapy for resectable gastric cancer: a meta-analysis. JAMA. 2010 May 5;303(17):1729-37 Authors: , Paoletti X, Oba K, Burzykowski T, Michiels S, Ohashi Y, Pignon JP, Rougier P, Sakamoto J, Sargent D, Sasako M, Van Cutsem E, Buyse M CONTEXT: Despite potentially curative resection of stomach cancer, 50% to 90% of patients die of disease relapse. Numerous randomized clinical trials (RCTs) have compared surgery alone with adjuvant chemotherapy, but definitive evidence is lacking. OBJECTIVES: To perform an individual patient-level meta-analysis of all RCTs to quantify the potential benefit of chemotherapy after complete resection over surgery alone in terms of overall survival and disease-free survival, and to further study the role of regimens, including monochemotherapy; combined chemotherapy with fluorouracil derivatives, mitomycin C, and other therapies but no anthracyclines; combined chemotherapy with fluorouracil derivatives, mitomycin C, and anthracyclines; and other treatments. DATA SOURCES: Data from all RCTs comparing adjuvant chemotherapy with surgery alone in patients with resectable gastric cancer. We searched MEDLINE (up to 2009), the Cochrane Central Register of Controlled Trials, the National Institutes of Health trial registry, and published proceedings from major oncologic and gastrointestinal cancer meetings. STUDY SELECTION: All RCTs closed to patient recruitment before 2004 were eligible. Trials testing radiotherapy; neoadjuvant, perioperative, or intraperitoneal chemotherapy; or immunotherapy were excluded. Thirty-one eligible trials (6390 patients) were identified. DATA EXTRACTION: As of 2010, individual patient data were available from 17 trials (3838 patients representing 60% of the targeted data) with a median follow-up exceeding 7 years. RESULTS: There were 1000 deaths among 1924 patients assigned to chemotherapy groups and 1067 deaths among 1857 patients assigned to surgery-only groups. Adjuvant chemotherapy was associated with a statistically significant benefit in terms of overall survival (hazard ratio [HR], 0.82; 95% confidence interval [CI], 0.76-0.90; P < .001) and disease-free survival (HR, 0.82; 95% CI, 0.75-0.90; P < .001). There was no significant heterogeneity for overall survival across RCTs (P = .52) or the 4 regimen groups (P = .13). Five-year overall survival increased from 49.6% to 55.3% with chemotherapy. CONCLUSION: Among the RCTs included, postoperative adjuvant chemotherapy based on fluorouracil regimens was associated with reduced risk of death in gastric cancer compared with surgery alone. PMID: 20442389 [PubMed - in process]

● 乳腺癌 DCIS輔助治療推薦他莫昔芬 2009年版NCCN實踐指南乳腺癌組主席Carlson指出，對于導(dǎo)管原位癌（DCIS），輔助治療強(qiáng)烈推薦他莫昔芬5年治療，包括保乳手術(shù)+放療或僅 保乳手術(shù)者，以及乳腺切除患者，對于Ⅰ期、ⅡA、ⅡB期乳腺癌患者，他莫昔芬若不用于輔助治療的話，可用于降低對側(cè)乳腺癌危險。 為遺傳高危人群提供遺傳咨詢 美國Sloan-Kettering癌癥中心McCormick指出，當(dāng)基因檢測提示為遺傳性乳腺癌高危人群時，新版指南推薦為導(dǎo)管原位癌或早期浸潤性乳腺癌患者提供遺傳咨詢。這項推薦是基于2007年的一項研究結(jié)果。該研究表明，對于單側(cè)乳腺癌并有高遺傳危險的患者，從1998~2003年接受雙側(cè)乳房 切除術(shù)者比例增加（從4%增至11%），重新分析有可能更高。這項新的推薦內(nèi)容將有助于這些患者在知情狀態(tài)下做出更好的治療選擇。早期患者不全推薦全乳放療 之前的指南推薦，早期乳腺癌均接受全乳放療，新版指南將其改為可選的治療。該修訂基于一項大樣本EORTC研究，該研究表明，對于60歲以上患者，上述放 療未能在預(yù)防8年復(fù)發(fā)上發(fā)揮顯著作用；對于40歲以下患者，放療可發(fā)揮顯著作用，對41~50歲和51~60歲的患者也有作用，但不如較年輕的患者作用 大，因此新版指南將其改為可選項。 轉(zhuǎn)移性乳腺癌局部姑息治療有益 新版指南中一個非常重要的腳注就是，對于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，局部手術(shù)和/或放療可能產(chǎn)生益處，通常這種姑息性局部治療只有在初始全身性治療有效后才考慮。 美國Roswell Park癌癥研究所Edge指出，美國國立癌癥研究所數(shù)據(jù)顯示，越來越多的患者一旦確診轉(zhuǎn)移性乳腺癌，隨即接受手術(shù)，而不是等到疾病進(jìn)展才接受手術(shù)，如果切緣干凈，患者中位生存期可延長1倍（增至約2年）。 輔助治療有了特定的推薦方案 Edge指出，目前NCCN指南增加了對輔助治療的推薦，輔助治療已不再是“根據(jù)個人喜好去選擇”了。對于不接受曲妥珠單抗治療的患者，推薦方案 為：TAC方案（多西他賽+多柔比星+環(huán)磷酰胺），劑量密集型AC（多柔比星+環(huán)磷酰胺）+紫杉醇每2周方案，TC方案（多西他賽+環(huán)磷酰胺），AC方 案。對于接受曲妥珠單抗治療的患者，推薦的輔助治療方案為：AC方案后多西他賽同時曲妥珠單抗，TCH方案（多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗）?！?非小細(xì)胞肺癌 對于一線治療的推薦 NCCN指南指導(dǎo)委員會主席、NCCN非小細(xì)胞肺癌指南專家組組長Ettinger教授指出，對于體能狀態(tài)（PS）評分為0~1分的患者，若符合標(biāo)準(zhǔn)（包 括進(jìn)行了突變檢測分析），可考慮西妥昔單抗+長春瑞濱+順鉑方案和培美曲塞+順鉑方案，作為一線治療選擇。前一種方案可用于PS評分為2的患者。PS評分為3~4的患者，不推薦給予化療或靶向藥物治療，而應(yīng)給予最佳支持治療。 厄洛替尼的應(yīng)用推薦依據(jù)基因狀態(tài) 推薦厄洛替尼聯(lián)合或不聯(lián)合化療用于有表皮生長因子受體（EGFR）突變或基因激活的患者，或非吸煙患者；若患者腫瘤組織有KRAS基因突變，則應(yīng)考慮厄洛 替尼以外的治療。KRAS基因測序有助于酪氨酸激酶抑制劑治療的患者選擇。在符合用藥條件的患者中，厄洛替尼用于三線治療顯著優(yōu)于最佳支持治療。 新增對培美曲塞的推薦 指南新增推薦培美曲塞用于治療非鱗癌型患者，但作為2B類推薦，對于這一點(diǎn)，專家組成員沒有達(dá)成完全一致。