兒童保健科

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是指由于下丘腦．垂體．性腺軸(hypothalamie-pituitary-gonadal axis，HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見(jiàn)兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1／5 000－1／10 000，女孩約為男孩的5－10倍。其對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過(guò)早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過(guò)實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過(guò)早發(fā)育及性成熟，可能帶來(lái)相應(yīng)的心理問(wèn)題或社會(huì)行為異常。目前國(guó)內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotropin．releasinghormone analogs，GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來(lái)，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開(kāi)始的年齡有逐漸提前趨勢(shì)，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》；2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識(shí)，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對(duì)CPP的診療。【CPP的診斷】一、臨床診斷根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時(shí)間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。性早熟按HPGA功能是否提前啟動(dòng)分為中樞性性早熟(GnRH依賴性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)直徑>4 mm的卵泡；男孩睪丸容積I>4 ml。(5)HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。在臨床診斷過(guò)程中還應(yīng)注意以下問(wèn)題：1．性早熟的年齡界定：性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來(lái)世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢(shì)，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異。美國(guó)Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議將性早熟的年齡界定為白種女孩<7歲，非裔女孩<6歲，但存在爭(zhēng)議。性發(fā)育開(kāi)始的時(shí)間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<-->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<-->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<---->肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。<---->2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程：性發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動(dòng)所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)來(lái)潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時(shí)即標(biāo)志青春期開(kāi)始)，繼而陰莖增長(zhǎng)增粗，陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個(gè)體差異。一般性發(fā)育過(guò)程可持續(xù)3—4年，女孩每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類似，但從睪丸開(kāi)始增大至遺精歷時(shí)比女孩稍長(zhǎng)。在性早熟的診斷過(guò)程中，對(duì)于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開(kāi)始年齡的同時(shí)，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對(duì)進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarehe)和單純性早初潮(premature menarche)。性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕以下情況:(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7－8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過(guò)程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長(zhǎng)亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive pubeay)：部分兒童雖然在界定年齡后才開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短(<6個(gè)月)。生長(zhǎng)速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過(guò)實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對(duì)慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。< span="">3．生長(zhǎng)加速：在性發(fā)育的過(guò)程中可出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，一般女孩9—10歲，男孩11－12歲出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，但具有個(gè)體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner II－Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例分別為40％、30％、20％，而男孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例則分別為8％、60％、28％。甚至有10％的女孩在乳腺開(kāi)始發(fā)育前出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，4％的男孩在TannerV期始出現(xiàn)生長(zhǎng)加速。若缺乏患兒生長(zhǎng)速率的資料，則需監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)情況3－6個(gè)月，以進(jìn)一步評(píng)估是否出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，以及評(píng)估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育。4．性腺發(fā)育評(píng)估：女孩盆腔B超：子宮長(zhǎng)度3．4－4．0cm，卵巢容積1－3ml(卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．5233)，并可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42％～87％)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段。男孩睪丸：睪丸容積≥4 m1(睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚cm×0．71)或睪丸長(zhǎng)徑>2．5 cm，提示青春期發(fā)育。5．正確評(píng)估HPGA功能是否啟動(dòng)：(1)黃體生成素(1uteinising hormone，LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過(guò)程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50％左右Tanner 1I期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平。(2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評(píng)估的過(guò)程中應(yīng)注意以下問(wèn)題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2．5ug／(kg·次)，最大劑量100ug。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)。②檢測(cè)方法：應(yīng)用不同的方法檢測(cè)時(shí)，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值>9．6 U／L(男孩)或>6．9 U／L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5．0U／L均提示性腺軸啟動(dòng)。因此，不同的檢測(cè)方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評(píng)判。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評(píng)估LH峰值／FSH峰值：LH峰值／FSH峰值>0．6，考慮青春期啟動(dòng)，但應(yīng)注意同時(shí)要滿足LH峰值≥5．0U／L。單純以LH峰值／FSH峰值>0．6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值／FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值／FSH峰值比值較高)。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對(duì)性早熟診斷無(wú)明顯臨床意義。⑤另外，在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對(duì)于部分病程較短的患兒，在乳房開(kāi)始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對(duì)此類患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。(3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg／m1)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤。二、病因診斷根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行cPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測(cè)，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。表1 CPP的分類及病因 分類 疾病特發(fā)性CPP繼發(fā)性CPP中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常 腫瘤或占位性病變：下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤、囊腫、肉芽腫中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染獲得性損傷：外傷、術(shù)后、放療或化療先天發(fā)育異常：腦積水，視中隔發(fā)育不全等其他疾病 先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 McCune-Albright綜合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲狀腺功能減低癥1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常：CPP以女孩多見(jiàn)，其中80％－90％為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20％，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但25％－90％的患兒具有器質(zhì)性原因，約2／3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50％左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查。6－8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭(zhēng)議，但對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查。2．排除其他繼發(fā)性疾?。涸贑PP的診斷過(guò)程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥 本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見(jiàn)原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長(zhǎng)加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長(zhǎng)期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(2)McCune-Albright綜合征 又稱多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見(jiàn)于女性，是由于Gs基因缺陷所致。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過(guò)程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性。患兒2－3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對(duì)GnRH刺激無(wú)反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。(4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時(shí)，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時(shí)也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)升高的TSH可產(chǎn)生類FSH樣作用?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增長(zhǎng)加快。嚴(yán)重而長(zhǎng)期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。三、鑒別診斷CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無(wú)生長(zhǎng)加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過(guò)程，但有約15％左右的患兒會(huì)發(fā)展成CPP。故對(duì)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展等?！綜PP的治療】一、病因治療對(duì)繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對(duì)繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療。二、GnRHa治療特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過(guò)快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。1．治療范圍：CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療指征：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過(guò)線性生長(zhǎng)加快程度)；(2)預(yù)測(cè)成人身高受損者：預(yù)測(cè)成人身高<3百分位數(shù)或<遺傳靶身高，骨齡身高<身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(一2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問(wèn)題。< span="">慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無(wú)明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性。在預(yù)期成年身高評(píng)估時(shí)應(yīng)注意，目前國(guó)內(nèi)外普遍采用Bayley．Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測(cè)，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測(cè)身高。2．GnRHa的藥物種類：GnRHa是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，即甘氨酸置換成D－色氨酸、D－絲氨酸、D－組氨酸或D－亮氨酸而成的長(zhǎng)效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15—200倍。制劑有3．75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11．25 mg的長(zhǎng)效緩釋劑(每3個(gè)月注射1次)等。國(guó)內(nèi)以3．75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開(kāi)始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過(guò)性釋放增多(“點(diǎn)火效應(yīng)”)，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體．性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。3．GnRHa治療方案：關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國(guó)內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。國(guó)內(nèi)推薦緩釋劑首劑3．75 mg，此后劑量為80－100ug／(kg·4周)，或采用通常劑量3．75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同。文獻(xiàn)報(bào)道曲普瑞林的給藥劑量為60－160ug／(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30－180ug／(kg·4周)，甚至可達(dá)350ug／(kg·4周)。應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。應(yīng)采用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類、劑型和注射方式等采用個(gè)體化治療方案?？砂凑债?dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個(gè)別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情。4．治療監(jiān)測(cè)：GnRHa治療過(guò)程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過(guò)程中可監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測(cè)方法目前尚未形成共識(shí)。診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、骨齡等變化并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可考慮GnRHa治療。治療有效的指標(biāo)：生長(zhǎng)速率正常或下降；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)。治療過(guò)程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病。(1)在GnRHa治療過(guò)程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的“點(diǎn)火效應(yīng)”有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時(shí)應(yīng)重新評(píng)估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾??；(2)生長(zhǎng)速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一。國(guó)外研究顯示6歲以前開(kāi)始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多。但也有長(zhǎng)期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無(wú)明顯相關(guān)性。在GnRHa治療過(guò)程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長(zhǎng)調(diào)控層面，包括生長(zhǎng)激素一胰島素樣生長(zhǎng)因子1(GH／IGFl)軸的改變；過(guò)早暴露于雌激素而致生長(zhǎng)板局部的改變：GnRHa對(duì)生長(zhǎng)因子受體(growth factor receptor)通路的影響等。因尚缺乏大樣本長(zhǎng)期對(duì)照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)。5．GnRHa停藥時(shí)機(jī)：取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12－13歲(女孩12歲，男孩13歲)。停藥可酌情考慮患兒及其家長(zhǎng)的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長(zhǎng)速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。6．安全性監(jiān)測(cè)：GnRHa治療過(guò)程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10％－15％的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)非常罕見(jiàn)。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3－7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的“點(diǎn)火效應(yīng)”導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長(zhǎng)、囊泡形成有關(guān)。長(zhǎng)期治療安全性良好。(1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2－61個(gè)月(平均12－16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60％－90％的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無(wú)顯著差異，未見(jiàn)有不育的報(bào)道。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問(wèn)題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對(duì)照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者。(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無(wú)明顯變化。與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。(3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道不一。有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過(guò)GnRHa治療無(wú)關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等。對(duì)性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時(shí)，其子宮、卵巢通常增大；在開(kāi)始治療3個(gè)月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見(jiàn)增加。在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5％－10％，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0－12％。研究認(rèn)為。腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因子與CPP同時(shí)存在時(shí)，是否最終會(huì)增加PCOS的風(fēng)險(xiǎn)并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)。(4)骨密度(bone mineral density，BMD) CPP患兒在診斷時(shí)其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒(méi)有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)。(5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時(shí)即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白／總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開(kāi)始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯。治療過(guò)程中，部分患者脂代謝的異常可能更加明顯，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。(6)社會(huì)心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問(wèn)題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險(xiǎn)或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對(duì)社會(huì)心理行為的影響并不確定。7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa。(1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過(guò)程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。(2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì)正常年齡開(kāi)始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。(3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測(cè)身高嚴(yán)重受損時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists)GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有“點(diǎn)火效應(yīng)”，且停藥后對(duì)性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開(kāi)發(fā)研究中。總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時(shí)應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個(gè)體化治療方案，并在治療過(guò)程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長(zhǎng)情況及安全性監(jiān)測(cè)，確保用藥的有效性與安全性。(梁雁 杜敏聯(lián) 羅小平 執(zhí)筆)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在1998年曾提出臨床應(yīng)用基因重組人生長(zhǎng)激素的建議（中華兒科雜志，1997.37：234），在此基礎(chǔ)上，2006年10月再次對(duì)矮身材兒童的診斷治療進(jìn)行了廣泛深入的討論，取得了一致意見(jiàn)，現(xiàn)綜合如下，俾便臨床工作者參考。【矮身材的定義】矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個(gè)體身高低于正常人群平均身高2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）者，其中部分屬正常生理變異，為正確診斷，對(duì)生長(zhǎng)滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查?！静∫颉繉?dǎo)致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)理迄今未闡清（見(jiàn)表1）【診斷】對(duì)矮身材兒童必須進(jìn)行全面檢查，明確原因，以利治療。一、病史應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)：患兒母親的妊娠情況；患兒出生史；出生身長(zhǎng)和體重；生長(zhǎng)發(fā)育史；父母親的青春發(fā)育和家庭中矮身材情況等。二、體格檢查除常規(guī)體格檢查外，應(yīng)正確測(cè)量和記錄以下各項(xiàng)：①當(dāng)前身高和體重的測(cè)定值和百分位數(shù)；②身高年增長(zhǎng)速率（至少觀察3個(gè)月以上）；③根據(jù)其父母身高測(cè)算的靶身高；④BMI值；⑤性發(fā)育分期。三、實(shí)驗(yàn)室檢查1．常規(guī)檢查應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血、尿檢查和肝、腎功能檢測(cè)；疑診腎小管中毒者宜作血?dú)饧半娊赓|(zhì)分析；女孩均需進(jìn)行核型分析；為排除亞臨床甲狀腺功能低下，應(yīng)常規(guī)檢測(cè)甲狀腺激素水平。2．骨齡（Bone Age,BA）判定 骨骼的發(fā)育貫穿整個(gè)生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，是評(píng)估生物體發(fā)育情況的良好指標(biāo)，骨齡即是各年齡時(shí)的骨成熟度，是對(duì)左手腕、掌、指骨正位X線片觀察其各個(gè)骨化中心的生長(zhǎng)發(fā)育情況進(jìn)行測(cè)定的。目前國(guó)內(nèi)外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我國(guó)臨床上多數(shù)采用G-P法。正常情況下，骨齡與實(shí)際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過(guò)多即為異常。3．特殊檢查（1）進(jìn)行特殊檢查的指征 ①身高低于正常參考值減2SD（或低于第3百分位數(shù)）者；②骨齡低于實(shí)際年齡2歲以上者；③身高增長(zhǎng)率在第25百分位數(shù)（按骨齡計(jì)）以下者，即：＜2歲兒童為＜7CM/rh；④臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合征表現(xiàn)者；⑤其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者。（2）生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸（GH-IGF-1）功能測(cè)定 以往曾應(yīng)用的運(yùn)動(dòng)、睡眠等生理性篩查試驗(yàn)?zāi)壳耙押苌賾?yīng)用，多數(shù)都直接采用藥物刺激試驗(yàn)（見(jiàn)表2）。（3）胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）測(cè)定 兩者的血清濃度隨年齡增長(zhǎng)和發(fā)育進(jìn)程而增高，且與營(yíng)養(yǎng)等因素相關(guān)，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的參比數(shù)據(jù)。（4）IGF-1生成試驗(yàn) 對(duì)疑為GH抵抗（Laron綜合征）的患兒，可用本試驗(yàn)檢測(cè)GH受體功能。①方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血樣一次，測(cè)定IGF-1；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血樣1次，測(cè)定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后會(huì)較其基值增高3倍以上，或達(dá)到與其年齡相當(dāng)?shù)恼Ｖ?。?）其他內(nèi)分泌激素的檢測(cè)依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對(duì)患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測(cè)（6）下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異常或腫瘤的可能性。（7）核型分析對(duì)疑有染色體畸變的患兒都應(yīng)進(jìn)行核型分析?！捐b別診斷】根據(jù)病史，體檢等資料分析，對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良、精神心理性家庭性特發(fā)性矮身材、小于胎齡兒、慢性系統(tǒng)性疾病等因素造成的非生長(zhǎng)激素缺乏的矮身材比較容易識(shí)別 對(duì)常見(jiàn)的導(dǎo)致矮身材的病因應(yīng)予以鑒別，如：軟骨發(fā)育不良、甲狀腺功能低下癥、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲；臨床還需注意某些綜合征的可能，如：Prader-Willi綜合征，Silver-Russeli綜合征，Noonan綜合征等。【治療】1.矮身材兒童的治療措施取決于其病因 精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關(guān)因素被消除后，其身高增長(zhǎng)率即見(jiàn)增高，日常營(yíng)養(yǎng)和睡眠的保障與正常的生長(zhǎng)發(fā)育關(guān)系密切。2.生長(zhǎng)激素 隨著基因重組人生長(zhǎng)激素（rhGH臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的大量累積，目前獲準(zhǔn)采用rhGH治療的病種逐漸增多，自1985年美國(guó)FDA批準(zhǔn)rhGH治療生長(zhǎng)激素缺乏癥以來(lái)，陸續(xù)核準(zhǔn)的病病有慢性腎功能衰竭（1993）、先天性卵巢發(fā)育不全（1996-1997）、Prader-Willi綜合征（2000）、小于胎齡兒（2001）和特發(fā)性矮身材（2003）。由于大部分小于胎齡兒在生后2-3年內(nèi)都會(huì)呈現(xiàn)追趕生長(zhǎng)，身高可以達(dá)到與其靶身高相稱的生長(zhǎng)曲線范疇，故對(duì)小于胎齡兒都應(yīng)定期隨訪觀察。一般在3周歲時(shí)，如其生長(zhǎng)仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療。2003年FDA批準(zhǔn)GH用于特發(fā)性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性別、同年齡兒正常參比值2.25SD以上；③預(yù)計(jì)其成人期終身高在-2SDS以下。（1）劑型 國(guó)內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種，后者的增長(zhǎng)效應(yīng)稍好。（2）劑量 生長(zhǎng)激素的劑量范圍較大，應(yīng)根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整。目前國(guó)內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；對(duì)青春發(fā)育期患兒、Turner患兒、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部份性生長(zhǎng)激素缺乏癥患兒的應(yīng)用劑量為0.15-0.20IU／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：WHO標(biāo)注生長(zhǎng)激素1㎎=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面，每次注射應(yīng)更換注射點(diǎn)，避免短期內(nèi)重復(fù)而引致皮下組織變性。（4）療程：生長(zhǎng)激素治療矮身材的療程視需要而定，通常不宜短于1-2年，過(guò)短時(shí)患兒的獲益對(duì)其終身高的作用不大。（5）副作用：常見(jiàn)的副作用為：①甲狀腺功能減低：常在開(kāi)始注射2-3月后發(fā)生，可按需給予L-甲狀腺素片糾正；②糖代謝改變：長(zhǎng)期較大量使用生長(zhǎng)激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗。空腹血糖和胰島素水平上升，但很少超過(guò)正常高限，停用生長(zhǎng)激素?cái)?shù)月后即可恢復(fù)，在療程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)，對(duì)有糖尿病家族史者和肥胖兒尤須注意；③特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：生長(zhǎng)激素可引起納、水潴留，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高、外周水腫和血壓升高，多發(fā)生于慢性腎功能衰竭、Turner綜合癥和GH缺乏癥所致生長(zhǎng)障礙患兒，可暫停GH治療，并加用小劑量（如：氫氯噻嗪）降低顱內(nèi)壓；④抗體產(chǎn)生：由于制劑純度的不斷提高，目前抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑更少；⑤股骨頭滑脫、壞死：因?yàn)楣趋涝谥委熀笊L(zhǎng)加速、肌力增強(qiáng)，運(yùn)動(dòng)增多時(shí)可能引起股骨頭滑脫、無(wú)菌性壞死、致跛行，亦可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛，呈外旋性病理狀態(tài)，可暫時(shí)停用GH并補(bǔ)充維生素D和鈣片治療⑥注射局部紅腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi)消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見(jiàn)⑦誘發(fā)腫瘤的可能性：國(guó)際上有關(guān)組織曾進(jìn)行過(guò)相關(guān)調(diào)查研究，根據(jù)國(guó)家合作生長(zhǎng)組和藥物治療研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)資料，包括對(duì)腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示無(wú)潛在腫瘤危險(xiǎn)因素存在的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，但對(duì)曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合征，長(zhǎng)期超生理劑量GH應(yīng)用時(shí)需謹(jǐn)慎，治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血清IGF-1水平，超過(guò)正常參照值+2SD者宜暫時(shí)停用。3.其他藥物：①療程中應(yīng)注意鈣、微量元素等的補(bǔ)充，以供骨生長(zhǎng)所需；②蛋白同化激素：常與生長(zhǎng)激素并用治療Turner綜合征，國(guó)內(nèi)大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龍），常用劑量為0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨齡增長(zhǎng)情況；③IGF-1性腺軸抑制（GnRHa），芳香酶抑制劑（Letrozole，來(lái)曲唑）等亦曾被用于治療矮身材，國(guó)內(nèi)目前無(wú)足夠資料分析，故不建議常規(guī)應(yīng)用?！倦S訪】所有確診矮身材患兒都應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪使用生長(zhǎng)激素治療者每3個(gè)月應(yīng)隨訪1次：測(cè)量身高（最好測(cè)算⊿SDS）此處還要進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰島素等檢測(cè)，以便及時(shí)調(diào)整GH劑量和補(bǔ)充甲狀腺素。每年檢查骨齡1次。療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理。疑有顱內(nèi)病變者應(yīng)注意定期重復(fù)顱部MRI掃描。（沈永年 王慕逖 整理）讀后小結(jié)：1、身材矮小，曾經(jīng)是世界級(jí)難題。近十多年國(guó)內(nèi)兒科內(nèi)分泌、遺傳代謝病專業(yè)和生物制劑的生產(chǎn)領(lǐng)域發(fā)展迅速，許多疾病逐漸被大家認(rèn)識(shí)，過(guò)去很多難以檢查和治療的，現(xiàn)在已經(jīng)有了根本性改變。但生長(zhǎng)激素缺乏等引起矮小的疾病，還未納入醫(yī)學(xué)生的必修課，大量非專業(yè)醫(yī)務(wù)人員，對(duì)矮身材能否治療和治療的有效性及生長(zhǎng)激素的副作用問(wèn)題存在誤區(qū)。由于矮小癥的發(fā)病率較高，而很多正規(guī)醫(yī)院未又開(kāi)展矮身材診療干預(yù)工作，致使患者難以得到正確咨詢與治療，從而造成各種號(hào)稱高科技增高方法的欺騙性廣告泛濫。因而，廣大醫(yī)務(wù)人員及時(shí)了解新知識(shí)，及時(shí)更新觀念對(duì)造?；颊吆蜕鐣?huì)非常重要。2、在指南中的骨齡評(píng)定方面，只給出了可用GP法和TW3法。由于GP圖譜法雖然簡(jiǎn)單、省時(shí)，但比較粗略，不同大夫看片后得出的骨齡常常差異較大。作為兒童內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)務(wù)人員，最好能用TW3骨齡法，親自詳細(xì)評(píng)估骨齡，并通過(guò)骨齡片做成年身高預(yù)測(cè)（雖然TW3法評(píng)估較繁瑣，耗時(shí)較長(zhǎng)，但對(duì)左手骨齡片的的每一塊骨詳細(xì)評(píng)分后，計(jì)算總分，再查表得出的骨齡較為準(zhǔn)確）。知道不治療到底能長(zhǎng)多高，才能制訂更合理的治療方案。不能僅憑放射科醫(yī)生報(bào)告（這一點(diǎn)在07版“性早熟指南”中已經(jīng)明確要求）。3、由于本指南涉及病種較多，無(wú)法對(duì)所有引起矮小的疾病的給出診斷標(biāo)準(zhǔn)。在矮小癥最常見(jiàn)病因?qū)W檢查“生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子-1軸（GH-IGF-1）功能測(cè)定”方面，生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)（或稱激發(fā)試驗(yàn)）至關(guān)緊要，目前有不少醫(yī)院存在不規(guī)范問(wèn)題。規(guī)范的生長(zhǎng)素激發(fā)試驗(yàn)是：必須選擇兩種不同作用途徑的藥物，分別做兩種不同藥物刺激試驗(yàn)（同時(shí)用，有效果疊加可能，做出結(jié)果可能過(guò)高，也有可能因同時(shí)應(yīng)用增加嘔吐可能，影響藥物的充分吸收），共8~9個(gè)時(shí)間點(diǎn)，所測(cè)生長(zhǎng)激素值均低于10ng/ml后，才可診斷為生長(zhǎng)激素缺乏癥（激發(fā)試驗(yàn)最高值在5~10ng/ml之間，診斷為生長(zhǎng)激素部分性缺乏，激發(fā)試驗(yàn)生長(zhǎng)激素最高值小于5ng/ml，診斷為生長(zhǎng)激素完全性缺乏。這里的完全性缺乏，主要是程度上與部分性缺乏區(qū)別，并不是說(shuō)體內(nèi)完全沒(méi)有生長(zhǎng)激素）。且在選擇藥物時(shí)，最好是一種口服，一種靜脈途徑（因?yàn)?，如果被測(cè)試兒童消化道吸收有問(wèn)題，用兩種口服藥物就會(huì)影響檢測(cè)結(jié)果，衛(wèi)生部《矮小癥臨床路徑》中有明確要求，做生長(zhǎng)素激發(fā)試驗(yàn)時(shí)，靜脈用藥方式必選一種）；在選擇藥物作用途徑時(shí)，需要用兩種不同作用途徑的藥物：一種為促生長(zhǎng)激素分泌藥物、一種為抑制生長(zhǎng)抑素分泌的藥物。指南中已指出：IGF-1和IGFBP-3的檢測(cè)，每個(gè)醫(yī)院必須制訂自己的不同年齡正常值標(biāo)準(zhǔn)。4、在rhGH應(yīng)用的副作用方面，指南中給出了權(quán)威的答復(fù)。rhGH總體上應(yīng)用安全。治療劑量下，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)證據(jù)證明會(huì)誘發(fā)腫瘤和引起糖尿病。由于現(xiàn)在使用的生長(zhǎng)激素是基因工程合成的rhGH，更不可能會(huì)造成傳染病的發(fā)生。也不會(huì)象一些非專業(yè)人士認(rèn)為的那樣會(huì)促進(jìn)性發(fā)育或是骨骺提前閉合。1993年歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)正式宣布，生長(zhǎng)激素用于治療生長(zhǎng)激素缺乏癥具有良好的安全性和有效性，由于rhGH畢竟是外源性的，也不是沒(méi)有任何副作用。指南中給出的批準(zhǔn)應(yīng)用范圍，也為臨床醫(yī)師提供了使用依據(jù)。5、由于生長(zhǎng)素是特殊管理的處方用藥，且是長(zhǎng)期用藥，不做詳細(xì)檢查，不能隨意用藥。使用生長(zhǎng)素前，除詳細(xì)詢問(wèn)病史和體檢及詳細(xì)評(píng)估骨齡并預(yù)測(cè)成年身高外，還需要檢查生長(zhǎng)素激發(fā)試驗(yàn)、甲狀腺素、肝腎功能、血常規(guī)、血糖、腦垂體MRI或CT，及胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）和胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）。部分女孩還需要檢查染色體，極少數(shù)男孩也有可能需要檢查染色體。IGF是判斷生長(zhǎng)素治療安全性的重要指標(biāo)，也是生長(zhǎng)素使用后期劑量調(diào)整的主要依據(jù)。6、由于生長(zhǎng)素治療的長(zhǎng)期性和高費(fèi)用，家長(zhǎng)都希望在相對(duì)安全的前提下，獲得較好的治療效果。影響療效的因素很多：使用劑量是否準(zhǔn)確？可能影響療效的因素是否得到糾正？用藥過(guò)程中是否出現(xiàn)其他異常而影響療效？是否定期復(fù)查必要時(shí)適時(shí)調(diào)整劑量？家長(zhǎng)和患者在飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)等方面配合的如何？家長(zhǎng)是否給孩子過(guò)大精神壓力？甚至廠家售后人員是否及時(shí)回訪，適時(shí)提醒家長(zhǎng)一些注意事項(xiàng)，都有可能影響療效。當(dāng)然，藥品的質(zhì)量、注射方法是否正確等也是重要影響因素。還有一些是既成事實(shí)的影響療效因素，如骨齡的大??？生長(zhǎng)素缺乏與否？遺傳身高的高低？等等。要盡可能達(dá)到較好的治療效果，需要從多方面努力！首先一定要排除一些不合適生長(zhǎng)素治療的疾病，畢竟安全性才是最最重要的！其次是要詳細(xì)檢查區(qū)分病因，并詳細(xì)評(píng)估骨齡、規(guī)范地做生長(zhǎng)素激發(fā)試驗(yàn)和其他相關(guān)檢查，確定好生長(zhǎng)素的使用劑量；第三需要檢查肝腎功能、甲狀素素等可能影響生長(zhǎng)素療效的因素，必要時(shí)及時(shí)糾正；第四是定期復(fù)查，適時(shí)調(diào)整生長(zhǎng)素劑量；第五是定期安全性監(jiān)測(cè)；還有就是家長(zhǎng)和患者的選擇與配合等。

門診時(shí)間：周一至周五基本正常上班，上午：8：00—12：00；下午：14：30—17：30；周六上午基本上班，特殊情況除外門診地點(diǎn)：梧州市下三云路62號(hào)，新婦幼保健院綜合樓7樓門診電話：0774-3836585各位家長(zhǎng)就診前最好打電話確認(rèn)上班再過(guò)來(lái)，特別是外地患者，因?yàn)橛袝r(shí)會(huì)外出或有事休息，敬請(qǐng)見(jiàn)諒！一、診需要向醫(yī)生詳細(xì)提供哪些情況？● 母親的妊娠和分娩情況，特別是孩子出生時(shí)有無(wú)缺氧史；● 發(fā)現(xiàn)孩子矮小或出現(xiàn)早熟癥狀的時(shí)間，后期進(jìn)展情況和近一年來(lái)的身高增長(zhǎng)情況；● 孩子的出生時(shí)間、出生時(shí)的身高/體重，特別是1周歲時(shí)是否有矮小對(duì)診斷方面有一定意義；● 孩子飲食、睡眠、運(yùn)動(dòng)、智力等情況，有無(wú)肝炎、腎炎、腦外傷等病史和其他特殊病史，是否用過(guò)影響生長(zhǎng)發(fā)育藥物和保健品等；● 父母的身高，有無(wú)發(fā)育較早或過(guò)遲發(fā)育史及家族中其他成員的身高情況；● 有無(wú)腫瘤、糖尿病、遺傳病等家族病史；●以往就診情況以及相關(guān)檢測(cè)結(jié)果和治療情況等（要攜帶孩子的病例以及以往檢查結(jié)果）。二、矮小兒童需要做哪些檢查？引起矮小的原因很多，要治療必須查清病因，做出正確診斷，然后再考慮如何治療。而要查清病因首先要通過(guò)病史詢問(wèn)體格、和化驗(yàn)檢查，根據(jù)詳細(xì)的資料和化驗(yàn)結(jié)果，綜合分析、判斷引起兒童矮小的原因，最后確定治療方案。 矮小兒童，首先需對(duì)左手腕掌指進(jìn)行X線照片（骨齡片），以了解骨齡，判斷孩子骨骼生長(zhǎng)情況，骨骺閉合的程度（如果骨骺閉合，則再無(wú)治療可能）和生長(zhǎng)潛力，特別是通過(guò)詳細(xì)評(píng)估骨齡并做成年身高預(yù)測(cè)很重要，知道不治療到底能長(zhǎng)多高，才能知道是否需要治療或確定更合理治療方案（雖然預(yù)測(cè)成年身高只能按照正常生長(zhǎng)軌跡預(yù)測(cè)將來(lái)身高，身材矮小者過(guò)去未按正常生長(zhǎng)軌跡生長(zhǎng)，不治療后期也難按正常生長(zhǎng)軌跡生長(zhǎng)，實(shí)際成年身高常常會(huì)低于預(yù)測(cè)身高，且骨齡與年齡相差較大時(shí)，預(yù)測(cè)身高也不準(zhǔn)確，但至少可知道大致范圍，并可做治療前后對(duì)比，以便評(píng)估療效）。需要考慮生長(zhǎng)素治療者，還要做胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）、肝腎功能、血糖、乙肝兩對(duì)半、血常規(guī)、尿常規(guī)和甲狀腺素，和生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)。女孩子，特別是未發(fā)育女孩還要查染色體以排除“先天性卵巢發(fā)育不全癥（特納綜合癥）”，極個(gè)數(shù)男孩也可能需要檢查染色體。一般都需要檢查腦垂體磁共振（MRI）或CT，以排除垂體腫瘤等不適合應(yīng)用生長(zhǎng)素的因素。其他有關(guān)矮小疾病的其他特殊檢查請(qǐng)聽(tīng)取主診醫(yī)生的建議。三、性早熟兒童需要做哪些檢查？1、 對(duì)于性早熟兒童，首先同樣也是需要詳細(xì)評(píng)估骨齡并預(yù)測(cè)成年身高（性早熟初期，預(yù)測(cè)身高常常不低，同樣由于預(yù)測(cè)身高只能按照正常生長(zhǎng)軌跡預(yù)測(cè)，而性早熟兒童由于過(guò)早青春期起動(dòng)，生長(zhǎng)期過(guò)短，無(wú)法按正常生長(zhǎng)規(guī)律生長(zhǎng)，不治療常常會(huì)明顯低于初期的預(yù)測(cè)身高，但詳細(xì)評(píng)估骨齡并預(yù)測(cè)成年身高對(duì)選擇治療方案，和促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）的劑量正確調(diào)整非常重要，知道預(yù)測(cè)身高大致范圍，才有利于選擇更合理的治療方案。其次是需要檢查性激素水平（一般檢查性激素六項(xiàng)，至少要包括FSH、LH和E2），和B超檢查乳腺、子宮、卵巢、卵泡大?。ɑ蚰泻⒉G丸大小，醫(yī)生檢查即可），判斷性發(fā)育狀況；由于垂體是內(nèi)分泌中樞，特別是懷疑中樞性性早熟者，需要檢查垂體磁共振（MRI），部分性早熟兒童還需要檢查甲胎蛋白（AFP）和絨毛膜促性腺激素（HCG），以排除生殖細(xì)胞瘤等。 2、對(duì)于考慮真性（中樞性）性早熟可能性較大者，特別是需要考慮GnRHa（促性腺激素釋放激素類似物，常用的藥物有曲普瑞林如：達(dá)菲林，或亮丙瑞林如：博恩諾康）治療者，需要做GnRH（促性腺激素釋放激素）激發(fā)試驗(yàn)（可簡(jiǎn)稱性激素激發(fā)試驗(yàn)或稱LHRH激發(fā)試驗(yàn)）才能明確是否是真性性早熟。真性性早熟與假性性早熟治療方法從字面上看也不會(huì)相同。對(duì)于假性性早熟可能性極大，或暫時(shí)不考慮應(yīng)用GnRHa治療者，可能暫時(shí)不做GnRH激發(fā)試驗(yàn)。因?yàn)?，如果激發(fā)后顯示為假性，不代表幾個(gè)月后仍然是假性，后期還需要重復(fù)激發(fā)，為減輕孩子痛苦或不必要的檢查，可能暫時(shí)不做，但必須定期復(fù)查，假性性早熟隨時(shí)都有轉(zhuǎn)為真性的可能，且絕大部分最終都要轉(zhuǎn)為真性，只是時(shí)間長(zhǎng)短而已，否則孩子就無(wú)法發(fā)育了。 3、對(duì)于需要考慮聯(lián)合生長(zhǎng)素治療或因骨齡過(guò)大不適合應(yīng)用GnRHa而采用生長(zhǎng)素治療者和因骨齡較大，預(yù)測(cè)身高不過(guò)低，單用GnRHa無(wú)法提高終身高，聯(lián)合治療的必要性不大而考慮單用生長(zhǎng)素治療者，矮小癥兒童所需檢查項(xiàng)目中未查部分也要檢查。特別是生長(zhǎng)素激發(fā)試驗(yàn)和IGF等。不知道生長(zhǎng)素水平，無(wú)法更合理確定生長(zhǎng)素劑量，近期有研究顯示，通過(guò)監(jiān)測(cè)IGF水平，調(diào)整生長(zhǎng)素劑量，較傳統(tǒng)的固定劑量效果更好。四、檢查要求：矮小患者前來(lái)檢查需要空腹，最好早上8點(diǎn)鐘來(lái)，因?yàn)樯L(zhǎng)激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)需要一個(gè)半小時(shí)，來(lái)晚了，孩子可能會(huì)較餓。就診前一天正常飲食，就診當(dāng)天可以少量喝水。性早熟患兒一般不需要空腹，對(duì)發(fā)育早期的患者需要做促性腺激素激發(fā)實(shí)驗(yàn) ，時(shí)間約一個(gè)半小時(shí)。