西安市電力中心醫(yī)院

腺性膀胱炎組織病理學特點與治療方式選擇的探討中國國家電網(wǎng)西安電力中心醫(yī)院 劉哲710032 Liuzhe001@fmmu.edu.cn摘要 腺性膀胱炎是1887年由Von Limberk首次報告以后泌尿外科領(lǐng)域關(guān)注最多的癌前病變。隨著內(nèi)窺鏡與組織活檢技術(shù)的普及，腺性膀胱炎已成為一種常見病。病理演化有移行上皮化生學說和胚胎組織殘留學說。因為腺性膀胱炎具有太多的癌性轉(zhuǎn)歸特點，目前治療主流思維還是堅持腔鏡手術(shù)主動干預，并且術(shù)后采用化療藥物灌注膀胱，對腺性膀胱炎能起到積極、有效的治療作用。良好的選擇手術(shù)方式，也是治療特別需要注意的要點。 關(guān)鍵詞 腺性膀胱炎 組織胚胎學 病理學 腺性膀胱炎是1887年由Von Limberk[1]首次報告以后泌尿外科領(lǐng)域關(guān)注最多的癌前病變。隨著內(nèi)窺鏡與組織活檢技術(shù)的普及，腺性膀胱炎已成為一種常見病。因為腺性膀胱炎具有太多的癌性轉(zhuǎn)歸特點，良好的選擇手術(shù)方式，也是治療特別需要注意的要點。1 臨床癥狀與表現(xiàn)1.1 臨床診斷 腺性膀胱炎的臨床表現(xiàn)是與疾病的病理變化過程相聯(lián)系的，腺性膀胱炎的臨床癥狀主要還是膀胱刺激征和血尿，9.7%可出現(xiàn)排尿困難[2]，出現(xiàn)下尿路梗阻癥狀很少。臨床初步檢查，主要是尿常規(guī)，很重要的一點是尿常規(guī)中RBC陽性，WBC未見或極少，尿培養(yǎng)陰性。確診性的深入檢查，是膀胱鏡活檢、B超尿流動力學、尿流率檢查 。其中，活檢范圍、深度是很重要的也是最關(guān)鍵的指標。并不能僅僅依據(jù)膀胱鏡可見的新生物，因為腺性膀胱炎是多中心并具有發(fā)散性的特點，大量以突變基因可能存在于粘膜下還未形成新生物。多點取活檢是重要原則。腺性膀胱炎形成的盆腔頑固性疼痛，是因為炎性因子形成的分泌物，進而導致神經(jīng)粘連、神經(jīng)水腫、微循環(huán)障礙而導致前列環(huán)素、5-羥色胺的過度產(chǎn)生，對盆腔神經(jīng)叢的反饋刺激，即使是行膀胱全切也是不能緩解的。當病變發(fā)展至Brunn\\"s巢時，該病本身常無明顯臨床癥狀，多表現(xiàn)為原發(fā)病(如結(jié)石、梗阻、感染等)所引起的癥狀。當病變發(fā)展到囊性腺性膀胱炎時，則出現(xiàn)疾病自身所引起的臨床癥狀，如血尿、恥骨上方放射痛及膀胱刺激征。所以說腺性膀胱炎本身無特異性臨床表現(xiàn)，對于腺性膀胱炎的診斷，我們體會當病人反復出現(xiàn)上述癥狀而常規(guī)治療難以收效時，應懷疑此病，并行尿常規(guī)、尿培養(yǎng)、膀胱B超及IVP檢查，有時能發(fā)現(xiàn)膀胱占位性病變，而最后確診仍需膀胱鏡檢及取活檢證實。 1.2 鑒別診斷 腺性膀胱炎早期診斷困難，主要原因是腺性膀胱炎臨床癥狀與前列腺炎、膀胱移行上皮癌極其相似，部分形成包塊，并且形態(tài)學與膀胱癌無法分辨（如圖）。但血尿、膀胱刺激癥狀出現(xiàn)較早。膀胱癌有以下臨床特點與腺性膀胱炎鑒別：(1) 血尿伴下腹包塊。(2) 膀胱鏡見腫瘤基底寬廣，堅硬，表面有壞死物或潰瘍。(3) 血尿伴明顯的膀胱刺激癥狀，膀胱壁彌漫增厚，膀胱鏡無明顯腫塊，可見廣泛糜爛、出血者。（4）B超及CT僅發(fā)現(xiàn)膀胱壁增厚。頂部及前壁浸潤性膀胱腫瘤。 (5)長期膀胱結(jié)石者。與前列腺炎同時存在時，應當區(qū)分對待治療，因為腺性膀胱炎和前列腺炎是完全不同的發(fā)病機制和治療原則。腺性膀胱炎CT下表現(xiàn)Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,腺性膀胱炎膀胱鏡下表現(xiàn)Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,2 病理性組胚演變2.1 病因?qū)W 2.1.1 移行上皮化生學說 認為在結(jié)石、慢性炎癥、梗阻等情況下，粘膜上皮首先形成上皮芽，逐漸發(fā)展成移行上皮巢，即Brunn\\"s巢，Brunn\\"s巢突入基底膜，其中心細胞退化形成囊與空洞，即為囊腺性膀胱炎。囊壁表層細胞再形成柱狀上皮、腺性細胞并分泌，即形成腺性膀胱炎。由于變化是一系列連續(xù)的過程，在病灶可見不同各階段的表現(xiàn)共存，所以亦稱囊腺性膀胱炎和腺性膀胱炎。2.1.2 胚胎組織殘留學說 胚胎腺殘余中腎管吸收不全，致腺體殘留，好發(fā)三角區(qū)，膀胱內(nèi)殘留的巢狀小腸上皮病變，可發(fā)生在膀胱任何部位。臍尿管殘留病變源于臍尿管索，可能與臍尿管上皮增生及內(nèi)覆移行上皮腺性化生有關(guān)[3]，常發(fā)生于膀胱頂部及前壁,腫瘤浸潤到膀胱深層、臍、Retzius間隙及前腹壁。在胚胎發(fā)育過程中，由中胚層對內(nèi)皮細胞的趨化、聚集作用，促進血管內(nèi)皮細胞遷移和形成管狀結(jié)構(gòu)，然而管狀結(jié)構(gòu)的不能保持穩(wěn)定性，吸引周邊細胞等血管周圍細胞包圍、支持內(nèi)皮細胞，促進血管重塑、成熟，但維持血管的完整性和調(diào)節(jié)血管功能失控時，內(nèi)皮細胞的積聚以促進血管損傷后的再內(nèi)皮化不能完成，形成空巢，進而形成腺性膀胱炎的后續(xù)病理過程，此學說解釋合理，理論可行，但缺乏試驗依據(jù)，因此并未被廣泛接受。2.1.3 革蘭氏陰性菌感染學說 國內(nèi)有人用大量的革蘭氏陰性菌灌注小鼠，切片后發(fā)現(xiàn)移行細胞粘膜下有空巢，提出革蘭氏陰性菌感染學說，但是令人質(zhì)疑的是炎性反應體現(xiàn)在病理切片上的極為復雜的巨大豐富表現(xiàn)[4]，又怎能說明是誘發(fā)了腺性膀胱炎后而形成的空巢，而不是炎性反應自身產(chǎn)生的空巢，試驗數(shù)據(jù)并沒有提供全過程的小鼠不同時期病理演化切片，也沒有與腺性膀胱炎的空巢對照實驗設(shè)計，因此，目前還沒有太多人去接受這一理論。2.2 病理表現(xiàn)腺性膀胱炎是一種良性病變，但有惡變的傾向。Meliow等人[5]觀察到在移行細胞癌的周圍組織中能發(fā)現(xiàn)腺性膀胱炎的存在，且多中心的膀胱癌之間亦發(fā)現(xiàn)腺性膀胱炎共存。有人也觀察到部分腺性膀胱炎最后轉(zhuǎn)變?yōu)榘螂紫侔┖鸵菩屑毎?。近來，更有學者[6]研究P53蛋白及ras基因中的P21蛋白的表達來了解腺性膀胱炎的惡性傾向，并指出腺性膀胱炎惡變?yōu)榘┦谴嬖诘摹６鄶?shù)人贊同腺性膀胱炎是一種癌前病變。所以，我們認為在治療肉眼已病變的組織的同時，亦要積極處理潛在的病變組織。腺性膀胱炎病理，粘膜下腺性細胞侵潤Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,囊腺性膀胱炎病理，粘膜下空泡形成Indian J Urol. 2008 Oct–Dec; 24(4): 558–560. doi: 10.4103/0970-1591.44268.Kazuyoshi Shigehara,2.2.1 組織來源及分類 腺性膀胱炎根據(jù)其組織來源被分為原發(fā)性腺性膀胱炎，臍尿管腺性膀胱炎，繼發(fā)性腺性膀胱炎三種類型。繼發(fā)性腺性膀胱炎是指膀胱，或鄰近器官如前列腺、腸道、女性生殖器長期感染的炎性因素所致，其診斷、治療及預后與原發(fā)腺性膀胱炎相同 。腺性膀胱炎的組織來源可能有三種：(1)胚胎腺殘余：膀胱頸部三角下腺病變，好發(fā)于膀胱頸，中腎管吸收不全致腺體殘留，好發(fā)三角區(qū)，膀胱內(nèi)殘留的巢狀小腸上皮病變，可發(fā)生在膀胱任何部位。 (2)臍尿管殘留：腺性膀胱炎源于臍尿管索，可能與臍尿管上皮增生及內(nèi)覆移行上皮腺性化生有關(guān)，常發(fā)生于膀胱頂部及前壁，浸潤到膀胱深層。 (3)膀胱移行上皮化生：由于致癌物質(zhì)或慢性炎癥刺激移行上皮增生形成VonBrunn巢，進一步發(fā)展成腺性膀胱炎。目前，大多數(shù)學者認為膀胱移行上皮化生是腺性膀胱炎的發(fā)病原因。2.2.2 腺性膀胱炎的病理特征腺性膀胱炎指病變區(qū)域粘膜下有腺樣結(jié)構(gòu)或空泡結(jié)構(gòu)。由立方狀、柱狀及杯狀細胞構(gòu)成大小不等、形狀不一的腺體，但腺體細胞相對孤立，比例少，無粘液性印戒細胞，可見空泡，腺體內(nèi)的粘液量相差不大。而膀胱腺癌腺體細胞相對密集，比例大，數(shù)量多，密集成團，腺體內(nèi)的粘液量相差頗大，偶爾腫瘤由大量的粘液性印戒細胞組成。腺性膀胱炎表現(xiàn)的病理類型：結(jié)節(jié)性、浸潤性最常見；乳頭狀和乳頭狀浸潤性次之；膀胱彌漫增厚和浸潤較少見。2.3 IGF軸的生長調(diào)節(jié)誘導 生長激素(Growth Hormone, GH)是發(fā)育過程中生長調(diào)節(jié)的一種主要激素，GH通過誘導肝臟及其他靶細胞產(chǎn)生生長介素(somatomedins)而發(fā)揮其生物學活性。組胚形成與腺性膀胱炎應當存在誘導關(guān)系[7]。胰島素前體在分子結(jié)構(gòu)上與生長介素有高度同源性、并且可作用于胰島素受體、因而稱之為胰島素樣生長因子(Insulin-like Growth Factors，IGFs)。胰島素樣生長因子(IGFs)及其受體、結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白酶構(gòu)成了IGF軸，在胚胎生長過程調(diào)節(jié)中起及其重要的關(guān)鍵作用。現(xiàn)已明確的IGFs包括了IGF-Ⅰ及IGF-Ⅱ共2種，分子量約為7 KD左右，其中含有A，B，C，D四個結(jié)構(gòu)域(domains)。IGF-Ⅰ基因的全長95Kb，含有6個外顯子，位于12號染色體的長臂；IGF-Ⅱ基因全長為35 Kb，含有9個外顯子，位于第11號染色體短臂，與胰島素基因相毗鄰，該基因片段區(qū)是所有哺乳動物父源印跡區(qū)(Paternally Imprinted Area)，僅在父源等位基因表達。腺性膀胱炎的組胚演化過程中所需的條件，與GH作用原理非常相似，胰島素樣生長因子(IGFs)及其受體、結(jié)合蛋白、結(jié)合蛋白酶構(gòu)成IGF軸可以提供腺性膀胱炎所需的蛋白轉(zhuǎn)化條件，血漿中99% IGFs處于IGFBPs結(jié)合狀態(tài)[8]，這種結(jié)合可以調(diào)節(jié)IGFs與IGF受體結(jié)合，從其中IGFBPs為一組與IGFs有高度親和力的蛋白質(zhì)，因而調(diào)控IGFs生物活性[9]。人類IGFBPs至少由6種蛋白質(zhì)構(gòu)成，這6種IGFBPs的cDNA具有高度的一致性；IGFBP蛋白酶作為長鏈多肽，是一組能斷開IGFBPs，釋放IGFBP結(jié)合的IGFs的酶蛋白分子。在重癥疾病患者(如惡液質(zhì)，前列腺癌晚期等)血漿中[9]可見到IGFBP-3被分解成小分子片段；這些分解IGFBPs的蛋白酶常常轉(zhuǎn)化為激肽釋放酶 (Kallikreins)，如前列腺特異性抗原(Prostate Specific Antigen)，神經(jīng)生長因子(Neuron Growth Factor)；腺性膀胱炎與Ⅱ型IGF受體可能存在結(jié)合，同時Ⅱ型IGF受體與某些細胞因子受體有較高同源性[10]、能結(jié)合含有b-磷酸-甘露糖的配體(Mannose-b-Phosphate-Containing ligande)，如果形成IGF-Ⅱ依賴，則極易形成病理性組織病變，并且形成新生物[11]，這與腺性膀胱炎的形成機制十分相似，在胚胎形成期，RT-PCR可檢測到胚胎細胞中IGF-Ⅱ，Ⅱ型IGF受體，IGFBP-2，3，4的mRNA轉(zhuǎn)錄；隨著胎齡增大，這些轉(zhuǎn)錄mRNA逐漸增多，且IGF-Ⅱ與Ⅱ型IGF受體mRNA組織分布有較好一致性[12]。這一切似乎都表明腺性膀胱炎的真正成因，它很符合病理表現(xiàn)過程，可以得出良好的解釋，但目前實驗數(shù)據(jù)很少，還不足以形成理論依據(jù)。3 治療選擇3.1 治療原則 作為膀胱癌的癌前病變，腺性膀胱炎治療方法非常豐富。單純用抗生素治療已證實對此病完全無效。近年來主流治療是膀胱鏡下電灼和電切治療，或運用各類泌尿系統(tǒng)激光燒灼治療，均取得了良好的療效。國內(nèi)劉哲報道采用等離子不接觸式懸浮電灼治療，安全性更高。也有人主張用膀胱粘膜剝脫術(shù)，膀胱部分切除術(shù)，甚至病變廣泛者行膀胱全切。需要強調(diào)的是，腺性膀胱炎形成的盆腔頑固性疼痛，是因為炎性因子形成的分泌物，進而導致神經(jīng)粘連、神經(jīng)水腫、微循環(huán)障礙而導致前列環(huán)素、5-羥色胺的過度產(chǎn)生，對盆腔神經(jīng)叢的反饋刺激，即使是行膀胱全切也是不能緩解的。而對于一些病變限于膀胱局部的病人，因為腺性膀胱炎具有多中心性的特點，肉眼觀察到的僅是其細胞增生明顯的新生物，而其病理過程的不同階段混合存在于同一處病變，電切電灼掉的組織僅是病變組織的一部分。對腺性膀胱炎采用類似膀胱癌的序貫療法，就是先使用膀胱鏡對肉眼觀察到的病變組織行電灼、電切治療，術(shù)后1周開始采用抗腫瘤藥物的膀胱灌注，每周灌注藥物1次共6次，每月灌注藥物1次共6次，即6+6方案，為一療程結(jié)束，之后膀胱鏡復查，并密切隨訪?？鼓[瘤藥物分別采用了絲裂霉素、表阿霉素、卡介苗、羥基喜樹堿、吡柔比星，病人對各藥耐受良好，各藥治療效果良好，療效令人滿意。對腺性膀胱炎的治療應采取積極的態(tài)度，以終止其惡變的可能。3.2 免疫治療 近年來，腫瘤免疫學的研究取得了重要突破性進展，研究資料顯示，手術(shù)以及輔助手段如放療、化療之所以能治愈部分腫瘤和癌前病變患者不是由于殺死了全部病變細胞，而是由于當腫瘤、病變細胞的負荷明顯降低時，機體免疫功能恢復或激活，清除了微小的殘留病灶或明顯抑制了微小殘留腫瘤細胞的增殖[13]，吞噬細胞也加大了功效，對化療抵抗的腫瘤細胞仍可被免疫系統(tǒng)清除。3.2.1 非特異性免疫刺激劑及細胞因子治療 包括非特異性免疫刺激劑，如卡介苗（BCG）、脂質(zhì)A、海藻糖、胸腺肽、棒狀桿菌（C.parvum）、細胞壁骨骼（CWS）、內(nèi)毒素、左旋咪唑等。得到廣泛應用，最成功的應用是膀胱灌注BCG治療膀胱癌，多份大組病例隨機分組臨床試驗顯示腫瘤切除后采用BCG膀胱內(nèi)滴注可明顯提高患者的無病生存率，其療效明顯優(yōu)于其他治療，它同樣適用于腺性膀胱炎。細胞因子，如IL－2、IL－4、 IL－6、IL－12、TNF－α1等，這些細胞因子具有增殖與功能活性、調(diào)節(jié)免疫細胞的激活的作用，在抗腫瘤免疫反應的誘導、效應與維持中起重要作用?？乖鲋承⑸险{(diào)腫瘤細胞的MHC分子表達、激活巨噬細胞、誘導細胞分化、降低原癌基因的表達等。還有其它進入臨床試驗的細胞因子、.細胞因子基因治療等，由于全身應用細胞因子失效快、副作用較大、在腫瘤局部的濃度低、療效差，已經(jīng)有很多研究將細胞因子基因經(jīng)不同載體導入體內(nèi)，以使其在病變組織局部緩慢釋放，從而增加了療效，減少了全身免疫性毒副作用。3.2.2 腫瘤疫苗治療 腫瘤疫苗治療是通過給患者體內(nèi)導入腫瘤抗原來激發(fā)患者的特異性抗腫瘤免疫反應[14]。同樣適用于癌前病變，如腺性膀胱炎，疫苗治療具有特異性、在體內(nèi)免疫效應維持時間長等優(yōu)點，目前已成為非常熱點的研究課題。早期的腫瘤疫苗多將腫瘤細胞經(jīng)放射線照射或其它方式滅活后回輸給患者，大多無效[15]，將腫瘤細胞或其溶解物與卡介苗等免疫佐劑聯(lián)合應用，有效率可達10％～20％[16]，但療效的重復性差。近年來全蛋白疫苗、多肽疫苗、抗獨特性抗體疫苗、核酸疫苗、細菌疫苗、重組病毒疫苗、基因修飾的腫瘤細胞疫苗、DC疫苗等得到廣泛研究，已進入臨床試驗的主要有以下幾類。1多肽或蛋白疫苗，2細胞疫苗，分為基因修飾的腫瘤細胞疫苗、DC疫苗。由于腫瘤逃避免疫系統(tǒng)攻擊的核心問題是腫瘤抗原不能被有效地遞呈給T淋巴細胞，[17]最有效的抗原遞呈方式是抗原遞呈細胞既有腫瘤抗原，并且具有功能完整的第1、2信號系統(tǒng)。所以目前的腫瘤疫苗更多地集中在細胞疫苗上，以及通過增強腫瘤細胞的第1、2信號系統(tǒng)，因而產(chǎn)生功能完整的APC，被稱為修飾后的腫瘤細胞疫苗[18]。DC疫苗是目前研究最廣泛的細胞疫苗，與腫瘤細胞疫苗相比，DC疫苗有強大的優(yōu)越性。DC是目前功能最強的APC，其中表達MHC分子的水平是巨噬細胞的50倍，而且表達其它粘附分子及共刺激分子的水平也明顯高于其它APC。DC細胞疫苗的制備過程比基因修飾的腫瘤細胞疫苗要容易，所以促進了DC疫苗更快的進入臨床試驗。 3抗獨特性抗體疫苗，腫瘤抗原可誘導抗體(Ab1)產(chǎn)生，進而抗體可變區(qū)的獨特性決定簇具有免疫源性，可誘導出抗體Ab2產(chǎn)生[19]，稱為抗獨特性抗體。我們可以假設(shè)腺性膀胱炎模擬原來的抗原結(jié)構(gòu)誘導抗原的特異性免疫反應，又被稱為內(nèi)影像抗原，也可作為腫瘤疫苗應用?？躬毺匦砸呙鐑?yōu)點是在于不含抗原或抗原片段，制備起來相對簡單經(jīng)濟，可以大量人工合成?？躬毺匦钥贵w分子量小，其免疫源性往往不完全，所以必需與免疫載體結(jié)合?？躬毺匦钥贵w疫苗治療的主要障礙是腫瘤內(nèi)存在著獨特性陰性的細胞，因而可逃脫免疫反應的攻擊。3.2.3 過繼性免疫細胞治療 其中最具里程碑意義的進展就是腫瘤免疫排斥抗原的發(fā)現(xiàn)，也就是NK細胞技術(shù)。腺性膀胱炎患者的免疫細胞在體外經(jīng)技術(shù)條件處理后回輸入淋巴系統(tǒng)，可使部分患者的腺性膀胱炎消退。免疫治療腫瘤的最大優(yōu)點是對腫瘤細胞的針對性，即使是自然殺傷細胞（natural killer，NK）等非特異性殺傷細胞對腫瘤細胞的殺傷力仍比正常細胞強，這使免疫功能已受累還需要長期放、化療的患者來說，尤其寶貴。過繼性免疫細胞治療簡單的說就是是指將體外激活的自體或異體免疫效應細胞輸注給患者，以殺傷患者體內(nèi)的腫瘤細胞[20]。對細胞免疫功能低下的患者，如大劑量化療、放療后、骨髓移植后、病毒感染損傷免疫細胞數(shù)量及功能的患者更為適合。過繼性免疫效應細胞治療優(yōu)點在于，1免疫細胞在體外的處理，可以繞過體內(nèi)腫瘤免疫障礙的很多機制，從而進行選擇性的操作抗腫瘤免疫反應。2免疫細胞活化及效應過程由一些細胞因子去介導，而目前基因工程即可以大量克隆不同的細胞因子，又可以大量克隆腫瘤抗原或多肽，這使得體外活化擴增大量抗腫瘤免疫細胞可行。免疫細胞的體外活化擴增避免制劑在體內(nèi)大量應用帶來的嚴重免疫毒副作用。需要提到的是腫瘤患者自體的免疫細胞在體外經(jīng)大劑量IL－2培養(yǎng)后回輸可使腫瘤轉(zhuǎn)移灶消退，稱為 LAK細胞。LAK細胞在體外具有廣譜的抗自體及異基因腫瘤的活性。TIL細胞是腫瘤組織分離出的淋巴細胞經(jīng)IL－2培養(yǎng)產(chǎn)生，其腫瘤殺傷活性為MHC限制性，即為自體腫瘤特異性殺傷細胞，其它一些過繼性免疫細胞治療也已進入臨床試驗，如激活的巨噬細胞、體外培養(yǎng)的自體或異體的腫瘤抗原特異性CTL、基因修飾的TIL、抗CD3單抗(MabCD3)激活的殺傷細胞(CD3AK)、激活的自然殺傷細胞、細胞因子誘導的殺傷細胞(CIK)、MabCD3培養(yǎng)上清刺激的外周血淋巴細胞(T3CSPBL)等。美國斯坦福大學醫(yī)學中心骨髓移植研究實驗室的Sc hmidt－WolfIGH等報告，他采用MabCD3、IL－2、IFN－α、IL－1α培養(yǎng)正常人外周血淋巴細胞后，發(fā)現(xiàn)細胞的抗腫瘤活性比CD3AK明顯增加，并稱為細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine induced killer，CIK）。3.2.4 單克隆抗體治療 病變組織細胞的一些抗原可誘導多價抗體或單克隆抗體的產(chǎn)生。自1975年發(fā)現(xiàn)并可以制備單克隆抗體以來，單克隆抗體治療得到廣泛深入的研究，很多進入臨床治療試驗，包括抗白細胞分化抗原CD19、CD20、CD22、CD33，前列腺特異性抗原（PSA），表皮生長因子受體（EGFR），癌基因c－erbB2產(chǎn)物，MU C－1，前列腺特異性膜抗原（PSMA），神經(jīng)節(jié)苷酯GD3、GM2等抗原的單抗。但是大多數(shù)未結(jié)合的單抗與抗原結(jié)合后不足以誘導有效的抗腫瘤免疫反應，故臨床療效差。免疫毒素主要的劑量限制性毒副作用是血管滲漏綜合征，這也限制其臨床應用。3.3 基因免疫治療 基因免疫的發(fā)展大致分為兩個階段，1993年以前是發(fā)現(xiàn)和完善階段，此后則著重應用及其機制的理解。對于某些具有轉(zhuǎn)化潛能的腫瘤抗原來說尤為重要，避免了持久表達招致正常細胞癌變的可能，這完全符合治療腺性膀胱炎的原則?；蛎庖?Geneticimmunization)是一門新興的分子生物學和免疫學相結(jié)合的技術(shù)學科，它是利用基因重組技術(shù)將編碼抗原的目的基因通過一定方法導入體內(nèi)，并表達出相應的蛋白產(chǎn)物，進而誘導機體產(chǎn)生特異性免疫應答[21]。與基因免疫同義或相近的術(shù)語還有核酸免疫、DNA疫苗、體細胞轉(zhuǎn)基因免疫等。 基因免疫的優(yōu)點很多，它能產(chǎn)生有效和完全的免疫應答?；蛎庖卟恍枰隗w外純化蛋白質(zhì)，因而相對省時、省力和廉價。進行基因免疫通常首先是構(gòu)建核酸疫苗的載體，常見者為質(zhì)?；虿《?。其共同特點是有能在真核細胞內(nèi)起作用的啟動子。啟動子類型是直接影響質(zhì)粒DNA在機體內(nèi)表達外源性蛋白水平，因而是DNA免疫應答的主要影響因素之一[22]。如果直接將編碼抗原的基因?qū)肴说募∪饨M織內(nèi)，也可能產(chǎn)生與接種抗原性物質(zhì)一樣的免疫效果。應用DNA疫苗具有很好的可控性，對于誘生的免疫反應的強度和方向性，可通過改變接種方法和部位、質(zhì)粒中的免疫刺激序列以及細胞因子和共刺激分子基因的同時使用等進行調(diào)整。進一步的結(jié)果表明外源性克隆化的目的基因可以在活體細胞中表達蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)對機體而言是外源的[23]，理論上就有可能誘導機體產(chǎn)生特異性免疫應答。目的基因的形式大多數(shù)為cDNA,也可是mRNA。與DNA相比，mRNA在體內(nèi)存在的時間短，不會整合到細胞基因組，故風險極小。這對于某些具有轉(zhuǎn)化潛能的腫瘤抗原來說尤為重要，避免了持久表達招致正常細胞癌變的可能，這對腺性膀胱炎的治療是非常對癥的，極富研究前景。對于基因免疫接種方法主要是肌肉注射和基因槍皮膚轟擊，同時也可選用靜脈注射或皮膚粘膜下注射。肌肉注射一般選擇骨骼肌，也可用心肌?；蛎庖叩拇_切機制尚未完全闡明，其過程大致如下：進入機體局部的DNA被周圍的細胞攝?。ㄈ缂〖毎?、組織細胞、APC細胞或其它炎癥細胞），質(zhì)粒進入核內(nèi)進行轉(zhuǎn)錄并進一步在胞質(zhì)中翻譯成蛋白質(zhì)；然后蛋白被蛋白酶復合體降解形成短肽片段，這些片段一部分被hsp70運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，進一步與MHCI類分子結(jié)合，最終運輸?shù)郊毎け砻姹籆D8＋CTL細胞識別；另一部分短肽可以進入溶酶體內(nèi)與MHCII類分子結(jié)合，運至細胞表面被CD4＋Th細胞識別。細胞在遞呈抗原同時，若同一細胞或相鄰細胞同時提供共刺激信號，則將有效地激活CD8＋或CD4＋T淋巴細胞[24]。同時，合成的蛋白可以通過細胞分泌或細胞破裂的方式進入組織間，從而以天然折疊形式被B淋巴細胞識別，B淋巴細胞活化后產(chǎn)生中和抗體。盡管基因免疫有很多優(yōu)點，質(zhì)粒DNA無傳染性，不在體內(nèi)復制，不會整合到基因組，但由于抗DNA的免疫應答會引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡，人們一度擔心基因免疫的安全性?；蛎庖呖鼓[瘤的明顯優(yōu)勢在于能誘導出較強的細胞免疫應答，而且據(jù)稱，內(nèi)源性表達的腫瘤特異性蛋白片段在細胞內(nèi)降解后產(chǎn)生的多肽可能模仿了病毒蛋白的抗原遞呈過程，打破了免疫耐受并產(chǎn)生腫瘤特異性的免疫反應。然而，輔助病毒的安全性、目的基因的表達水平以及長期表達所致的免疫耐受的可能等問題仍有待進一步研究。但現(xiàn)已證實攝入質(zhì)粒DNA不會使宿主產(chǎn)生抗DNA抗體，也不會引起宿主自身免疫病。在抗腫瘤和癌前病變方面，組織和腫瘤特異性抗原的可獲得性仍然是制約其發(fā)展的重要因素。抗腫瘤基因免疫的臨床試驗目前仍然極為有限。

有部分切除膽囊手術(shù)后患者會出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，如腹瀉、腹脹，消化不良等，一般是“膽囊切除術(shù)后綜合征”的表現(xiàn)。絕大多數(shù)患者這些膽囊切除術(shù)后消化道癥狀是可以逐步緩解的，時間長短因人而異，有些病人持續(xù)的時問相對較長。膽囊切除術(shù)后產(chǎn)生腹瀉的發(fā)病機制尚不明確，臨床也缺乏有效的治療措施。一般認為膽囊是貯存膽汁的器官，患者膽囊切除后腹瀉與膽囊功能的突然喪失有直接關(guān)系。 （1）從進食開始到食物進入小腸內(nèi)，會引起膽汁的分泌和排出，在正常生理情況下，膽囊強烈收縮，貯存在膽囊中的膽汁的大量輸出，以助于消化食物。而膽囊切除后，膽汁不再規(guī)律排出，膽鹽吸收受到影響而較多地進入結(jié)腸，會刺激結(jié)腸運動而引起腹瀉，大量膽鹽從糞便流失也可引起并加劇腹瀉。 （2）膽囊切除后腹瀉主要以飲食脂肪后腹瀉為主，食物的消化吸收尤其是對脂肪食物的消化吸收需要大量的膽汁。膽囊切除后膽囊排空和濃縮功能喪失，至使膽汁持續(xù)不斷地流入十二指腸，腸內(nèi)膽汁濃度不足，導至脂肪消化和吸收不完全，產(chǎn)生腹瀉。 膽囊切除術(shù)后，膽道系統(tǒng)可擴張代償部分膽囊功能，這種代償功能需要一段時間才能完善，所以患者常在一段時間內(nèi)出現(xiàn)胃腸道功能障礙。出現(xiàn)這種癥狀怎樣處理？（1）飲食干預：患者接受膽囊切除手術(shù)后尤其是在三個月內(nèi)，需要加強飲食干預，應食用的脂質(zhì)易消化類的食品，盡量控制脂肪和高檔固醇含量食物的攝入。避免食用油炸以及動物肝臟等食品，嚴格戒煙戒酒防止對肝功能產(chǎn)生不利影響。 （2）心理疏導：患者手術(shù)后保持心情的愉悅和舒暢，能夠有效避免其中樞神經(jīng)以 及植物神經(jīng)等出現(xiàn)調(diào)節(jié)機制的紊亂情況，特別是在患者手術(shù)之后 3 到 6 個月內(nèi)加強患者的心理疏導。（3）定期復查：手術(shù)后患者需要嚴格遵醫(yī)囑進行服用藥物，同時還需定期回醫(yī)院 內(nèi)進行復診，特別是術(shù)后若存在不適情況時，需立即回院就診。有報道服用參苓白術(shù)散加減或應用益生菌可以緩解腹瀉癥狀。

劉會春我國原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和病死率均占全球的50% 以上，且有其自身特點。治療方法眾多，缺少統(tǒng)一規(guī)范。為此，我國衛(wèi)生部醫(yī)政司組織多學科專家進行深入研討，修訂了《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》，已正式公布，期望能積極推動我國原發(fā)性肝癌( 主要指肝細胞癌，HCC) 的規(guī)范化治療。1 手術(shù)治療: 包括肝切除和肝移植術(shù)1． 1 肝切除術(shù)的基本原則本指南強調(diào)遵循最大限度完整切除腫瘤、使切緣無殘留腫瘤的徹底性和最大限度保留正常肝組織、降低手術(shù)死亡率及并發(fā)癥的安全性的原則。早期 HCC( 單發(fā)病灶、直徑 ＜5 cm、無肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和大血管侵犯) 肝切除療效明顯，近 10 年來手術(shù)切除的 5 年存活率顯著提高，近 80%［1］。因此，代償良好的早期 HCC 首選肝切除。中晚期 HCC 多為直徑 ＞ 10cm 的單發(fā)腫瘤、多發(fā)腫瘤、伴門靜脈或肝靜脈癌栓或膽管癌栓，僅小部分適于手術(shù)。術(shù)前的選擇和評估、手術(shù)細節(jié)的改進及術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的防治等是提高療效的關(guān)鍵。術(shù)前常采用 Child-Pugh 分級和 ICG 清除試驗等綜合評價肝功能，采用 CT 和/或 MRI 計算余肝體積。1． 2 肝切除術(shù)方法分類包括根治性和姑息性切除。本指南根據(jù)手術(shù)完善程度將根治切除標準分為 3 級: Ⅰ級標準是指完整切除肉眼所見腫瘤，切緣無殘癌。Ⅱ級標準需在I 級基礎(chǔ)上增加 4 項條件: ①腫瘤數(shù)目≤2 個; ②無門脈主干及一級分支、總肝管及一級分支、肝靜脈主干及下腔靜脈癌栓; ③無肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移; ④無肝外轉(zhuǎn)移。Ⅲ級標準是在 II 級基礎(chǔ)上增加術(shù)后隨訪結(jié)果的陰性條件，即術(shù)前 AFP 增高者，術(shù)后 2 月內(nèi)AFP 應降至正常和影像檢查未見腫瘤殘存。1． 3 肝切除術(shù)的適應證1． 3． 1 患者的基本條件全身狀況可耐受、肝臟病灶能切除、預留肝臟可代償。具體包括: 一般情況良好，無明顯心、肺、腎等重要臟器器質(zhì)性病變; 肝功能 Child-Pugh A 級，或經(jīng)短期治療后達 A 級; 肝儲備功能( 如 ICG-R15) 基本正常; 無不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶。1． 3． 2 根治性肝切除的局部病變，必須滿足①單發(fā)肝癌，表面較光滑，界限較清楚或有假包膜，受累肝組織 ＜30%; 或雖 ＞ 30%，但無瘤側(cè)肝臟代償增大達標準肝體積的 50% 以上; ②多發(fā)腫瘤，結(jié)節(jié) ＜3 個，且局限于一段或一葉內(nèi)。1． 3． 3 腹腔鏡肝切除術(shù)主要用于孤立癌灶，＜5cm，位于 2 ～6 肝段; 有創(chuàng)傷小、失血少和手術(shù)死亡率低的優(yōu)點［2］。1． 3． 4 姑息性肝切除術(shù)的局部病變，必須符合①3 ～5 個腫瘤，超越半肝范圍者，行多處局限性切除; ②腫瘤局限于相鄰 2 ～ 3 個肝段或半肝內(nèi)，無瘤肝組織代償增大達標準肝體積的 50% 以上; ③肝中央?yún)^(qū)( 中葉或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段) 肝癌，無瘤肝組織代償增大達標準肝體積的 50% 以上; ④肝門部有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，能同時行淋巴結(jié)清掃或術(shù)后治療; ⑤周圍臟器受侵犯者一并切除。1． 3． 5 姑息性肝切除還涉及肝癌合并門靜脈癌栓和( 或) 腔靜脈癌栓、膽管癌栓、肝硬化門脈高壓及難切性肝癌的切除。伴門靜脈癌栓者，若腫瘤局限于半肝且預期術(shù)中癌栓可取凈，可切除腫瘤并經(jīng)門靜脈取栓，術(shù)后再行肝動脈化療栓塞( TACE) 及門靜脈化療。伴腔靜脈癌栓可在全肝血流阻斷下切開腔靜脈取栓，并切除腫瘤。合并膽管癌栓可致明顯黃疸。如能切除腫瘤并取凈癌栓，可很快解除黃疸，故非手術(shù)禁忌。HCC 合并肝硬化門脈高壓者，若肝癌可切除，有明顯脾大、脾亢可同時切除脾臟; 有明顯食道胃底靜脈曲張，尤曾有曲張靜脈破裂大出血者，可同時作賁門血管離斷; 有嚴重胃黏膜病變者，可作脾腎分流或其他選擇性門腔分流術(shù)。若肝癌不可切除，有明顯脾大、脾亢，無明顯食道胃底靜脈曲張者，在切脾術(shù)中作選擇性肝動脈栓塞化療、冷凍或射頻等; 有明顯食道胃底靜脈曲張，尤曾有曲張靜脈破裂大出血，無嚴重胃黏膜病變，可作脾切除或脾動脈結(jié)扎加冠狀靜脈縫扎; 肝癌可術(shù)中射頻或冷凍，不宜作肝動脈插管栓塞化療。1． 4 手術(shù)禁忌證①心肺功能差或合并其他重要器官系統(tǒng)嚴重疾病，不能耐受手術(shù)者; ②肝硬化嚴重，肝功能 Child －Pugh C 級; ③已有肝外轉(zhuǎn)移。1． 5 肝移植術(shù)主要用于小肝癌合并嚴重肝硬化者。但靜脈癌栓、肝內(nèi)播散或肝外器官轉(zhuǎn)移者應為禁忌。國內(nèi)對 HCC 肝移植的適應證在國際公認的 Milan 標準和 UCSF 標準基礎(chǔ)上進一步擴大指征，提出多個選擇標準，尚待在循證醫(yī)學基礎(chǔ)上取得共識。由于肝源短缺等因素，本指南暫不推薦在肝功能良好、能耐受肝切除的患者行肝移植術(shù)。2 局部消融治療影像引導定位，用物理或化學方法直接殺滅腫瘤。主要包括射頻、微波、冷凍、高功率超聲聚焦消融及無水乙醇注射治療。影像引導技術(shù)包括 US、CT 和 MRI。治療途徑有經(jīng)皮、經(jīng)腹腔鏡和經(jīng)開腹手術(shù)。2． 1 適應證單發(fā)腫瘤，最大徑≤5 cm; 或腫瘤≤3 個，且最大徑≤3 cm。無血管、膽管和鄰近器官侵犯以及遠處轉(zhuǎn)移。肝功能 Child － Pugh A 或 B 級，或經(jīng)治療達此標準。對不能切除的直徑 ＞5 cm 的單發(fā)腫瘤，或最大徑 ＞3 cm 的多發(fā)腫瘤，消融作為姑息性綜合治療的一部分，可提高療效［3］，但需嚴格掌握。2． 2 禁忌證①腫瘤巨大或彌漫型肝癌; ②門脈主干至二級分支癌栓或肝靜脈癌栓、鄰近器官侵犯或遠處轉(zhuǎn)移;③腫瘤位于肝臟臟面，其中 1 /3 以上外裸; ④肝功能Child-Pugh C 級，經(jīng)護肝治療無法改善; ⑤治療前 1月內(nèi)有食管胃底靜脈曲張破裂出血; ⑥不可糾正的凝血功能障礙和明顯的血象異常，有明顯出血傾向;⑦頑固性大量腹水，惡液質(zhì); ⑧合并活動性感染，尤其是膽管系統(tǒng)炎癥等; ⑨肝腎、心肺和腦等重要臟器功能衰竭; ⑩意識障礙或不能配合治療者。第一肝門區(qū)腫瘤為相對禁忌; 腫瘤緊貼膽囊、胃腸、膈肌或突出于肝包膜為經(jīng)皮穿刺路徑的相對禁忌; 伴有肝外轉(zhuǎn)移的肝內(nèi)病灶不是絕對禁忌，有時仍可用以控制局部病灶。2． 3 療效評估在消融后 1 個月左右復查肝臟三期 CT/MRI 掃描或超聲造影。療效可分為: ①完全消融( CR) : 經(jīng)肝臟三期掃描或超聲造影，腫瘤區(qū)域為低密度( 超聲為高回聲) ，動脈期未見強化; ② 不完全消融( ICR) : 經(jīng)肝臟三期掃描或超聲造影，病灶局部動脈期有強化，提示腫瘤殘留，可再次消融。若 2 次消融后仍有腫瘤殘留，視為消融治療失敗，應改用其他療法。2． 4 消融與手術(shù)的選擇能耐受解剖性肝切除者，當首選肝切除。對同時滿足局部手術(shù)和消融指征的≤5 cm 肝癌，射頻與手術(shù)的效果相近，但有條件仍首選手術(shù)，消融可作為另一選擇。對 2 ～3 個癌灶位于不同區(qū)域、肝功能差不能手術(shù)者，包括 Child-Pugh B 級或經(jīng)治療后達 B級者，可選消融。位于深部或中央型≤3 cm 的肝癌，優(yōu)先選擇消融。各消融方法中，射頻的優(yōu)勢似乎較明顯［4］。3 肝動脈介入治療按治療操作的不同，常分為肝動脈灌注化療( TAI) 、肝動脈栓塞( TAE) 和肝動脈栓塞化療( TACE) 。主要適應證有: ( 1) 不能切除的中晚期 HCC，無肝腎功能嚴重障礙，包括: ①巨塊型肝癌: 腫瘤占全肝比例 ＜70%; ②多發(fā)結(jié)節(jié)型肝癌; ③門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但肝動脈與門靜脈間代償性側(cè)支血管形成; ④外科手術(shù)失敗或術(shù)后復發(fā); ⑤肝功能 Child-PughA 或 B 級，ECOG 評分 0 ～2 分; ⑥肝癌破裂出血及肝動脈 － 門靜脈分流造成門靜脈高壓出血。( 2) 肝切除術(shù)前應用，可使腫瘤縮小，利于二期切除，并明確病灶數(shù)目; ( 3) 小肝癌，但不宜或不愿接受手術(shù)及局部消融者; ( 4) 控制局部疼痛、出血以及栓堵動靜脈瘺; ( 5) 肝癌切除術(shù)后，預防復發(fā)。以下情況應為禁忌: 肝功能 Child-Pugh C 級; 凝血功能嚴重減退，且無法糾正; 門靜脈主干完全被癌栓栓塞，且側(cè)支血管形成少; 合并活動性感染且不能同時治療; 遠處廣泛轉(zhuǎn)移，估計生存期 ＜ 3 個月者;惡液質(zhì)或多器官功能衰竭者; 腫瘤占全肝比例≥70% 的癌灶，若肝功能基本正常，可用少量碘油分次栓塞; 白細胞 ＜3. 0 ×109/ L( 非絕對禁忌，如脾亢者與化療性白細胞減少有所不同) ，血小板 ＜60 ×109/L。可手術(shù)切除的肝癌，原則上術(shù)前不主張行 TACE; HCC 經(jīng)多次 TACE 后，如腫瘤明顯縮小，應爭取及時手術(shù)切除。對疑為非根治性切除者，術(shù)后預防性 TACE 可進一步清除肝內(nèi)可能殘存的腫瘤。4 系統(tǒng)治療( 全身治療)主要適用于: 有肝外轉(zhuǎn)移者; 局部病變不適合手術(shù)、射頻或微波消融和 TACE，或局部治療失敗者;彌漫型肝癌; 合并門靜脈主干和/或下腔靜脈癌栓者。4． 1 分子靶向藥物治療在控制腫瘤增殖、預防和延緩復發(fā)轉(zhuǎn)移及提高生活質(zhì)量等方面有獨特的優(yōu)勢［5］。索拉非尼是口服的多靶點、多激酶抑制劑。國際多中心Ⅲ期臨床研究證明，索拉非尼能延緩 HCC的進展，明顯延長晚期患者生存期，且安全性較好。已相繼獲得歐洲 EMEA、美國 FDA 和我國 SFDA 批準，用于治療不能手術(shù)切除和遠處轉(zhuǎn)移的 HCC。要求肝功能 Child － Pugh A 或較好的 B 級。肝功能良好、分期較早、及早用藥者的獲益更大。與肝動脈介入或系統(tǒng)化療聯(lián)合應用，可使患者更多獲益。4． 2 系統(tǒng)化療不推薦傳統(tǒng)化療。國內(nèi)多中心研究表明，亞砷酸注射液治療中晚期 HCC 具有一定的姑息性作用，已獲 SFDA 批準增加晚期肝癌的適應證。國際多中心Ⅲ期臨床研究( EACH 研究) 結(jié)果證明，含奧沙利鉑的聯(lián)合化療可為晚期 HCC 患者帶來較好的客觀療效、控制病情和生存獲益，且安全性好。4． 3 中醫(yī)治療有助減少放、化療的毒性，改善癌癥相關(guān)癥狀和生活質(zhì)量，可能延長生存期。除辨證論治、服用湯藥外，我國藥監(jiān)部門已批準了若干種現(xiàn)代中藥制劑，包括消癌平、康萊特、華蟾素、欖香烯和得力生注射液及其口服劑型等用于治療肝癌，具有一定的療效和各自的特點。4． 4 其他治療生物治療可改善生活質(zhì)量，有助提高抗腫瘤療效，降低術(shù)后復發(fā)率。適當應用胸腺肽 α1 可增強機體免疫功能，有輔助抗病毒和抗腫瘤作用; 而HBV 相關(guān) HCC 患者切除術(shù)后，長期應用 α 干擾素及其長效制劑，能有效延緩復發(fā)和降低復發(fā)率。有HBV 和 / 或 HCV 背景者，應監(jiān)測病毒載量( HBVDNA / HCV RNA) 及肝炎活動。若發(fā)現(xiàn)肝炎病毒復制活躍，必須及時抗病毒治療，可選核苷類似物、α 干擾素及其長效制劑和胸腺肽 α1 等。我國 HCC 多發(fā)生在慢性肝病或肝硬化的基礎(chǔ)上，高度惡性和復雜難治，故特別強調(diào)多學科規(guī)范化綜合治療。依據(jù)患者的具體病情，制定最佳的個體化方案，各種療法的合理、序貫應用，將有助于提高總體療效。對于臨床療效的評價，必須依據(jù)循證醫(yī)學的原則，開展多中心隨機對照研究，實事求是的分析和總結(jié)，提高 HCC 規(guī)范治療的水平