肝病介入科

1 背景 一些特定的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，不僅提供能量和營(yíng)養(yǎng)底物、維持機(jī)體氮平衡和組織器官結(jié)構(gòu)與功能，還具有調(diào)控應(yīng)激狀態(tài)下的機(jī)體代謝過程、炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放過程，以及刺激免疫細(xì)胞、增強(qiáng)免疫應(yīng)答能力、維持腸道屏障功能和抗氧化及直接抗腫瘤作用，從而改善患者的臨床結(jié)局。這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)即免疫營(yíng)養(yǎng)素，主要包括氨基酸、脂肪酸、核苷酸、維生素、微量元素、益生菌和益生元等。1992年Daly JM等【1】對(duì)上消化道腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用含精氨酸、ω-3 脂肪酸及核苷酸的免疫營(yíng)養(yǎng)配方，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療的患者，其損傷及炎性并發(fā)癥發(fā)生更少，淋巴細(xì)胞有絲分裂恢復(fù)更快。在此之后關(guān)于腫瘤患 者應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療的研究不斷涌現(xiàn)，涉及腫瘤患者的手術(shù)、放化療及造血干細(xì)胞移植、惡液質(zhì)治療等多個(gè)方面，即形成了腫瘤營(yíng)養(yǎng)學(xué)的一個(gè)重要分支——腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)（cancer immunonutrition），并展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。 營(yíng)養(yǎng)不良、代謝異常、免疫失衡及炎性反應(yīng)貫穿腫瘤發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)病程。手術(shù)、麻醉等創(chuàng)傷可導(dǎo)致腫瘤患者多種激素和細(xì)胞因子分泌失調(diào)，引起炎性反應(yīng)綜合征等炎性反應(yīng)，以及各種免疫細(xì)胞功能失調(diào)；放療會(huì)影響腫瘤局部和腫瘤周圍正常組織的功能，如頭頸部腫瘤放療會(huì)影響進(jìn)食并造成黏膜炎等不良反應(yīng)，盆腔放療會(huì)引起腸道黏膜免疫屏障破壞、菌群失調(diào)等并發(fā)癥，進(jìn)而導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、黏膜免疫力下降、腸道菌群紊亂及局部炎性反應(yīng)；化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞也有損傷，影響患者的食欲及食物攝入，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良、免疫細(xì)胞比例失調(diào)等。免疫營(yíng)養(yǎng)可以針對(duì)營(yíng)養(yǎng)不良、代謝異常、免疫失衡及炎性反應(yīng)等幾個(gè)方面，改善腫瘤患者的營(yíng)養(yǎng)、代謝和免疫狀態(tài)，抑制炎性反應(yīng)，切斷上述因素互相促進(jìn)的惡性循環(huán)。 2 證據(jù)及推薦意見 2.1 腫瘤患者手術(shù)治療與免疫營(yíng)養(yǎng)治療 2.1.1 消化道腫瘤手術(shù)患者的免疫營(yíng)養(yǎng)治療 消化道腫瘤患者易發(fā)生營(yíng)養(yǎng)不良，手術(shù)無疑會(huì)加重其營(yíng)養(yǎng)不良，影響其預(yù)后。免疫營(yíng)養(yǎng)治療在胃腸道腫瘤限期手術(shù)的患者中研究最多，各種指南對(duì)于此類患者的推薦及建議也最豐富。多篇系統(tǒng)回顧及薈萃分析以隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）為依據(jù)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整合、分析，為胃腸道腫瘤患者圍術(shù)期推薦應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)提供了高水平的證據(jù)支持。但是，目前免疫營(yíng)養(yǎng)對(duì)患者生存時(shí)間、生活質(zhì)量等影響的研究仍多局限于術(shù)后短期階段，其對(duì)患者長(zhǎng)期生存的影響尚缺乏數(shù)據(jù)支持。 免疫營(yíng)養(yǎng)的有效性：2010年一項(xiàng)納入21項(xiàng)研究，共 1918例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明免疫營(yíng)養(yǎng)能顯著減少擇期手術(shù)患者感染和傷口并發(fā)癥的發(fā)生率，并且縮短住院時(shí)間，但免疫營(yíng)養(yǎng)組與標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組術(shù)后死亡率都是1%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義【2】。另一項(xiàng)薈萃分析和系統(tǒng)評(píng)價(jià)得出了相似的結(jié)果【3】。 免疫營(yíng)養(yǎng)的術(shù)前應(yīng)用：2017 年Scarpa M 等【4】發(fā)表了一項(xiàng)關(guān)于術(shù)前應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)食管癌患者免疫監(jiān)視功能影響的研究，對(duì)比兩組手術(shù)獲取的正常食管黏膜樣本，發(fā)現(xiàn)與無特殊營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充組相比，免疫營(yíng)養(yǎng)治療組白細(xì)胞分化抗原-80（cluster of differentiation 80，CD 80）及CD86（抗原提呈細(xì)胞活化標(biāo)志物）、髓樣分化因子（myeloid differentiation factor 88 ，MyD88，固有免疫標(biāo)志物）及 CD69（細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和活化標(biāo)志物）的信使 RNA（messenger RNA，mRNA）水平顯著升高，CD8+T細(xì)胞及CD107+自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）顯著增多；Peker KD等【5】通過研究術(shù)前應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)對(duì)胃癌組織腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞和血管生成指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)盡管與標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組相比，免疫營(yíng)養(yǎng)組 CD4+/CD8+T細(xì)胞比例下降（p＜0.01），提示免疫營(yíng)養(yǎng)治療能夠調(diào)節(jié)Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞（輔助性T細(xì)胞，helper T cell ）的平衡，進(jìn)而延長(zhǎng)生存期，但同時(shí)CD105表達(dá)升高（p=0.01），可能與腫瘤轉(zhuǎn)移和短生存期相關(guān)，該研究指出需更大樣本量的研究明確患者長(zhǎng)期生存情況。2019年 Russell K等【6】研究了術(shù)前應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)對(duì)絕大多數(shù)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好的行肝臟切除的肝癌患者炎性反應(yīng)指標(biāo)等的影響，發(fā)現(xiàn)免疫營(yíng)養(yǎng)組患者（17例）二十碳五烯酸 與二十二碳六烯酸的比值和與花生四烯酸的比值在術(shù)后1、3、5、7d均高于標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組（15例；p＜0.05）；術(shù)后7d免疫營(yíng)養(yǎng)組患者血漿IL-6水平明顯高于標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組（p=0.017）；功能性指標(biāo)、免疫反應(yīng)（白細(xì)胞及總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)）以及炎性反應(yīng)指標(biāo)[C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-8、IL-10]在兩組間無明顯差異；免疫營(yíng)養(yǎng)組10例發(fā)生感染并發(fā)癥，標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組4例發(fā)生感染并發(fā)癥（p=0.087）；免疫營(yíng)養(yǎng)與對(duì)照組的中位住院時(shí)間分別是 9d 和 8d，故免疫營(yíng)養(yǎng)在營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好的肝臟切除后的肝癌患者中未見明顯獲益。 免疫營(yíng)養(yǎng)的術(shù)后應(yīng)用：2017年Luo Z等【7】報(bào)道了術(shù)后應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)胃腸腫瘤術(shù)后并發(fā)癥、炎性反應(yīng)及免疫指標(biāo)影響的研究結(jié)果，相較于腸外營(yíng)養(yǎng)組，免疫營(yíng)養(yǎng)組患者在術(shù)后30d，有更短的住院日和更高的體質(zhì)指數(shù)（p＜0.05），但兩組間總住院費(fèi)用和短期術(shù)后并發(fā)癥差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，免疫營(yíng)養(yǎng)組患者外周血CD4+T細(xì)胞、NK、NK/T細(xì)胞及CD4+/CD8+T細(xì)胞比例顯著上升，IL-2、干擾素-y分泌增多，TNF-α、IL-10分泌減少，細(xì)胞活化標(biāo)志物CD27和CD28表達(dá)更高，無并發(fā)癥生存期更長(zhǎng)（p=0.04）。2018 年最新的一項(xiàng)薈萃分析納入了7 項(xiàng)RCT共583 例胃腸道腫瘤患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后免疫營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用多于7d組患者的淋巴細(xì)胞總數(shù)、 CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比例增加，前白蛋白水平增加，然而上述指標(biāo)在術(shù)后免疫營(yíng)養(yǎng)應(yīng)用時(shí)間＜7d 的患者中升高并不明顯，應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)的患者全身炎性反應(yīng)綜合征以及術(shù)后并發(fā)癥顯著減少，提示長(zhǎng)期免疫營(yíng)養(yǎng)能改善細(xì)胞免疫、調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、減少術(shù)后并發(fā)癥【8】 。2019年 Li K等【9】進(jìn)行了術(shù)后免疫營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)胃切除的胃癌患者免疫功能、炎性反應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)影響的研究，發(fā)現(xiàn)免疫營(yíng)養(yǎng)組患者 CD4+TB細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T細(xì)胞比值、IgG、IgM和 IgA水平顯著高于對(duì)照組，同時(shí)白細(xì)胞、CRP和 TNF-α的水平顯著低于對(duì)照組，但營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)沒有變化，表明術(shù)后免疫營(yíng)養(yǎng)能提高患者的免疫功能，改善炎性反應(yīng)。值得注意的是，2018年 Scislo L等【10】發(fā)表的一項(xiàng)納入了 98 例胃癌患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)報(bào)道了胃癌患者術(shù)后腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)對(duì)術(shù)后并發(fā)癥和生存率的影響，結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相比，術(shù)后予腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)可減少呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥和術(shù)后病死率，但免疫營(yíng)養(yǎng)組的6個(gè)月和1年生存率并沒有提高。 免疫營(yíng)養(yǎng)的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)：2019年 McKay BP等【11】比較了因肝癌接受肝臟手術(shù)的患者術(shù)前和圍術(shù)期接受免疫營(yíng)養(yǎng)治療的差別，在系統(tǒng)回顧中納入了11個(gè)研究，共725例患者，發(fā)現(xiàn)一個(gè)隊(duì)列研究顯示在術(shù)前和圍術(shù)期補(bǔ)充支鏈氨基酸能夠減少全部并發(fā)癥發(fā)生率26.9%，而另一個(gè)隊(duì)列研究則顯示術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)治療能夠減少術(shù)后腹水發(fā)生率25.4%，但不影響全部并發(fā)癥發(fā)生率；4個(gè)研究表明免疫營(yíng)養(yǎng)不能減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生；術(shù)前和圍術(shù)期給予支鏈氨基酸對(duì)術(shù)后病死率沒有影響。Kanekiyov S等【12】于2019年發(fā)表了對(duì)圍術(shù)期（術(shù)前7d術(shù)后7d）應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)對(duì)行食管切除術(shù)的食管癌患者影響的研究結(jié)果，發(fā)現(xiàn)術(shù)后第1、7和 14天免疫營(yíng)養(yǎng)組患者的視黃醇結(jié)合蛋白水平顯著高于對(duì)照組（分別為p=0.009、p=0.004、p=0.024）；其術(shù)后感染并發(fā)癥明顯少于對(duì)照組（p=0.048）；術(shù)后重癥監(jiān)護(hù)病房或住院時(shí)間在兩組間無明顯差異；免疫營(yíng)養(yǎng)組和對(duì)照組5年無進(jìn)展生存率分別為75%和64%（p=0.188），總生存率分別為68%和55%（p=0.187），結(jié)果表明圍術(shù)期應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療能夠改善術(shù)后早期營(yíng)養(yǎng)狀況，減少術(shù)后感染并發(fā)癥的發(fā)生。許多指南就消化道腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)治療的持續(xù)應(yīng)用時(shí)間及人群提出建議，推薦等級(jí)均較高，且近年的指南推薦更加確切，推薦級(jí)別較前有所提高：歐洲臨床營(yíng)養(yǎng)和代謝學(xué)會(huì)（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）指南認(rèn)為，胃腸道大手術(shù)患者術(shù)前和術(shù)后應(yīng)用包括精氨酸補(bǔ)充飲食在內(nèi)的營(yíng)養(yǎng)制劑，能明顯降低術(shù)后感染率并縮短住院時(shí)間。2012年ESPEN【13】針對(duì)胰十二指腸切除術(shù)的患者，推薦在圍術(shù)期 5~7d 應(yīng)用口服免疫營(yíng)養(yǎng)素，以減少術(shù)后感染并發(fā)癥（證據(jù)級(jí)別：中；推薦級(jí)別：弱）；針對(duì)存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)腸手術(shù)患者，應(yīng)考慮給予免疫營(yíng)養(yǎng)治療。應(yīng)盡可能縮短術(shù)前禁食時(shí)間，術(shù)后應(yīng)盡早開始正常進(jìn)食，并可口服補(bǔ)充免疫營(yíng)養(yǎng)制劑【14】。含有免疫營(yíng)養(yǎng)素（精氨酸、谷氨酰胺、ω-3不飽和脂肪酸和核苷酸）的口服營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可使患者臨床獲益：減少術(shù)后并發(fā)癥并縮短住院時(shí)間。ESPEN指南認(rèn)為，雖然當(dāng)時(shí)的研究結(jié)論存在一定的異質(zhì)性，但對(duì)于營(yíng)養(yǎng)不良的患者，免疫營(yíng)養(yǎng)可能發(fā)揮更好的效果，所以指南仍推薦了免疫營(yíng)養(yǎng)素的應(yīng)用，但也指出其循證醫(yī)學(xué)證據(jù)并不充分（證據(jù)級(jí)別：低；推薦級(jí)別：弱）。 而2016年的 ESPEN指南 的更新版本中【15】，對(duì)上消化道腫瘤患者，推薦在傳統(tǒng)圍術(shù)期應(yīng)用口服/腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)制劑（證據(jù)級(jí)別：高；推薦級(jí)別：強(qiáng)），指南認(rèn)為雖然單一免疫營(yíng)養(yǎng)素的作用尚不明確，但臨床研究表明圍術(shù)期應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)制劑能減少術(shù)后感染并發(fā)癥，對(duì)于術(shù)后存在嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的上消化道腫瘤患者十分必要。2015 年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)分會(huì)（Chinese Society for Parenteral and Enteral Nutrition，CSPEN）指南指出：藥理學(xué)劑量的魚油脂肪乳劑，可用于結(jié)腸癌術(shù)后患【16】。 它能改善臨床預(yù)后，包括減少血清 IL-6、TNF-α水平，減少術(shù)后感染和全身炎性反應(yīng)綜合征發(fā)生，并縮短住院時(shí)間（A級(jí)證據(jù)）。 推薦意見：上消化道腫瘤手術(shù)患者，無論術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀況如何，推薦圍術(shù)期應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療（A，1a）。 2.1.2 頭頸部腫瘤手術(shù)患者的免疫營(yíng)養(yǎng)治療 2016年一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共納入了195例高危頭頸部腫瘤患者，與對(duì)照組相比，免疫營(yíng)養(yǎng)組術(shù)后瘺管形成明顯減少（p=0.007），住院時(shí)間平均縮短2.8d（p=0.02）【17】。2018年一項(xiàng)回顧性分析共納入411例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者，術(shù)前應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)制劑 5d，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組住院時(shí)間顯著縮短（6d vs 8d；p＜0.001），局部感染率顯著減少 （7.4% vs 15.3%；p=0.006）【18】。 此外，2019年一項(xiàng)針對(duì)接受手術(shù)治療的頭頸部腫瘤患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，術(shù)后接受富含精氨酸腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者的瘺管發(fā)生率較低 （17.91% vs 32.84%；p=0.047），并且平均住院時(shí)間較短 [28.25（SD 16.11）vs 35.50（SD 25.73）d；p=0.030]【19】。同年，有研究發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的補(bǔ)救性手術(shù)中，術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)可以較好地控制并發(fā)癥的發(fā)生率并縮短住院時(shí)間，這意味著免疫營(yíng)養(yǎng)可能有助于改善這一高危人群的手術(shù)結(jié)果【20】。2006年ESPEN指南將頸部腫瘤手術(shù)患者圍術(shù)期應(yīng)用腸內(nèi)免疫營(yíng)養(yǎng)治療作為 A級(jí)推薦【21】。另外，Howes N等【22】根據(jù) Cochrane等數(shù)據(jù)庫于2018年發(fā)表了一項(xiàng)納入了19個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包 括 1099 例參與者）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，評(píng)估了與標(biāo)準(zhǔn)喂養(yǎng)相比，免疫營(yíng)養(yǎng)治療對(duì)接受選擇性頭頸癌手術(shù)的成年患者術(shù)后恢復(fù)的影響，發(fā)現(xiàn)和對(duì)照組相比，免疫營(yíng)養(yǎng)治療雖然不能影響住院時(shí)間、傷口感染率和全因死亡率，但可降低術(shù)后瘺管形成的風(fēng)險(xiǎn)，其標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理和免疫營(yíng)養(yǎng)組瘺管形成的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為11.3%和5.4%，RR為0.48（95% CI=0.27~0.85）。 推薦意見：頭頸部腫瘤手術(shù)患者，圍術(shù)期應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療能夠縮短住院時(shí)間，減少瘺管發(fā)生率和感染率（A，1a）。 2.1.3 膀胱癌手術(shù)患者的免疫營(yíng)養(yǎng)治療 2018年Hamilton-Reeves JM等【23】研究了圍術(shù)期應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)根治性膀胱切除術(shù)患者免疫和炎性反應(yīng)指標(biāo)的影響，29例男性患者中有14例在術(shù)前及術(shù)后各接受 5d 免疫營(yíng)養(yǎng)治療，免疫營(yíng)養(yǎng)組的TH1-TH2 平衡， 即 TNF-α/IL-13的比值在術(shù)中較基線水平升高54.3%，而標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組降低4.8%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.027）；術(shù)后第2天免疫營(yíng)養(yǎng)組外周血 IL-6水平與標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組相比下降了42.8%（p=0.020）；免疫營(yíng)養(yǎng)組術(shù)后第 2天血漿精氨酸仍維持在一定水平，而標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組與基線相比則下降26.3%（p=0.0003），提示免疫營(yíng)養(yǎng)能糾正TH1-TH2 平衡，改善炎性反應(yīng)，避免手術(shù)帶來的精氨酸消耗。 推薦意見：膀胱癌手術(shù)患者，圍術(shù)期應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)能夠改善炎性反應(yīng)狀態(tài)和免疫反應(yīng)（B，2b）。 2.2 腫瘤患者放、化療與免疫營(yíng)養(yǎng)治療 2.2.1 腫瘤患者化療與免疫營(yíng)養(yǎng)治療 2016年一項(xiàng)關(guān)于谷氨酰胺和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β2是否能緩解胃腸道腫瘤患者化療毒性的，期臨床試驗(yàn)表明，補(bǔ)充兩種免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并不能減少化療引起的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性【24】。同年一項(xiàng)針對(duì)谷氨酰胺對(duì)兒童急性淋巴細(xì)胞白血病化療期間營(yíng)養(yǎng)和免疫狀態(tài)影響的RCT發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)組相比，谷氨酰胺強(qiáng)化組患者身高、體重等指標(biāo)未發(fā)生明顯變化，但血漿前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白、白蛋白、肱三頭肌皮膚褶厚度等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)顯著改善，水腫發(fā)生率顯著減少（20.83% vs 50%），CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T 細(xì)胞以及NK細(xì)胞比例顯著增高【25】。2017年一項(xiàng)關(guān)于谷氨酰胺增強(qiáng)型營(yíng)養(yǎng)對(duì)圍化療期的進(jìn)展期胃癌患者腸黏膜屏障功能以及免疫功能影響的 RCT中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，免疫增強(qiáng)組腸黏膜滲透程度相關(guān)指標(biāo)更低（尿中乳果糖/甘露醇比值，血中D-乳酸水平），腸黏膜損害程度指標(biāo)更低 [基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9]，免疫功能改善（CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、CD4+/CD8+T 細(xì)胞水平更高，CD8+T細(xì)胞水平更低，抗體LgG、LgM、LgA水平更高 ），惡心嘔吐、口腔黏膜炎、腹痛腹瀉等化療毒副作用發(fā)生率更低，生活質(zhì)量有所提高【26】。2017年一項(xiàng)針對(duì)口服谷氨酰胺治療兒童和青少年腫瘤患者長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性的RCT中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充谷氨酰胺能改善感覺神經(jīng)功能，但對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能無明顯改善【27】。2019年8月的一項(xiàng)研究指出，高純度乳清蛋白有助于改善結(jié)直腸癌患者在化療期間的營(yíng)養(yǎng)狀況，提示乳清蛋白可能是改善營(yíng)養(yǎng)狀況的重要治療選擇，特別是防止化療期間的嚴(yán)重毒性【28】。 2.2.2 腫瘤患者放療與免疫營(yíng)養(yǎng)治療 2017年一項(xiàng)關(guān)于口服谷氨酰胺對(duì)放療（或）化療的頭頸部腫瘤患者黏膜炎和皮炎影響的雙盲RCT中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，谷氨酰胺組黏膜炎發(fā)生率更低，但兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.324）；而其黏膜炎的發(fā)生率顯著減少（p=0.038），嚴(yán)重程度顯著降低（p=0.032）【29】。2017年一項(xiàng)關(guān)于直腸癌患者術(shù)前新輔助放化療過程中應(yīng)用腸內(nèi)谷氨酰胺治療對(duì)其炎性反應(yīng)和激素反應(yīng)影響的 RCT研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，谷氨酰胺組患者血漿IL-6水平更低（5.5±3.8ng/L vs 8.1±5.2ng/L；p=0.02），而谷氨酰胺組患者血漿皮質(zhì)醇水平在接受谷氨酰胺后也顯著降低 （386.5±168.4nmol/L vs 312.7±111.7nmol/L ；p=0.03），提示口服谷氨酰胺有一定抗炎作用，進(jìn)而減少放化療期間的激素應(yīng)激反應(yīng)。另外，2018年一項(xiàng)關(guān)于口服益生菌治療宮頸癌放療導(dǎo)致的腹瀉的RCT發(fā)現(xiàn)，益生菌組較安慰劑組患者腹瀉率顯著降低，2級(jí)腹痛發(fā)生率顯著減少，腹痛時(shí)間顯著縮短【31】。 對(duì)于接受放療、化療的患者，各指南推薦如下。2015年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO） 與多國支持癌癥護(hù)理協(xié)會(huì)/國際口腔腫瘤學(xué)會(huì)(Multinational Association of Supportive Care in Cancer/International Society of Oral Oncology，MASCC/ISOO)指南均作出推薦：對(duì)于盆腔腫瘤化療和（或）放療的患者，建議使用含乳酸桿菌的益生菌預(yù)防患者腹瀉（證據(jù)級(jí)別Ⅲ），對(duì)于接受放療或放化療的口腔癌患者，應(yīng)用口服鋅補(bǔ)充劑來預(yù)防口腔炎可能獲益（證據(jù)級(jí)別Ⅲ）【32】。2016 年美國營(yíng)養(yǎng)與飲食學(xué)會(huì)（Academy of Nutrition and Dietetics，AND）指南【33】提出：對(duì)于腫瘤患者化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)炎，可考慮應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)素，如維生素E、鈣、鎂、乙酰左旋肉堿、谷氨酰胺、谷胱甘肽等。但它們的效果并不確切（推薦等級(jí)：弱；條件性的）。2016年ESPEN指南【15】：腫瘤內(nèi)科治療，包括細(xì)胞毒治療和靶向治療，目前并沒有充分的證據(jù)支持谷 氨酰胺的應(yīng)用（推薦強(qiáng)度：無，證據(jù)等級(jí)：低）。對(duì)于預(yù)防放療誘導(dǎo)的腸炎（或）腹瀉、胃炎、食管炎或皮膚毒性，不推薦應(yīng)用谷氨酰胺（推薦強(qiáng)度：無，證據(jù)等級(jí)：低）。各指南對(duì)免疫營(yíng)養(yǎng)在腫瘤放化療中應(yīng)用的推薦級(jí)別仍較低，但近年來相關(guān)研究不斷增多，研究的主要營(yíng)養(yǎng)素為谷氨酰胺，且其中許多結(jié)果顯示谷氨酰胺改善免疫功能和抗炎的作用，這可能會(huì)影響各大指南的推薦級(jí)別。 推薦意見:化療患者,補(bǔ)充谷氨酰胺能夠改善兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)（B，2b），改善進(jìn)展期胃癌患者的腸黏膜屏障功能以及免疫功能（B，2b），改善長(zhǎng)春新堿誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，改善感覺神經(jīng)功能（B，2b）。 推薦意見：放療患者，口服谷氨酰胺能夠降低放療（或）化療的頭頸部腫瘤患者的黏膜炎發(fā)生率， 降低其嚴(yán)重程度（B，2b），對(duì)直腸癌術(shù)前放化療患者有一定抗炎和減少激素應(yīng)激反應(yīng)的作用（B，2b），益生菌能夠降低宮頸癌放療導(dǎo)致的腹瀉和腹痛發(fā)生率，減少腹痛時(shí)間（B，2b）。 2.3 腫瘤患者造血干細(xì)胞移植與免疫營(yíng)養(yǎng)治療 造血干細(xì)胞移植患者應(yīng)用免疫營(yíng)養(yǎng)治療的臨床試驗(yàn)較少，證據(jù)尚存不足。Lyama S等【34】回顧性研究了在預(yù)處理前7d到造血干細(xì)胞移植后28d給予患者含有谷氨酰胺、纖維素和低聚糖的口服免疫營(yíng)養(yǎng)制劑對(duì)并發(fā)癥及短期生存等的影響，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者的嚴(yán)重腹瀉、黏膜炎持續(xù)時(shí)間明顯縮短（0.86d vs 3.27d；3.86d vs 6.00d），體重丟失的天數(shù)也明顯減少，100d的生存率顯著提高（100% vs 77.3%；p=0.0091）。2017年一項(xiàng)納入了100個(gè)RCT，共681例造血干細(xì)胞移植患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，免疫營(yíng)養(yǎng)治療將移植物抗宿主病發(fā)生率降低了19%（RR=0.810，95%CI=0.695~0.945 ，p=0.007），然而試驗(yàn)組患者感染發(fā)生率并無顯著降低【35】。 對(duì)于造血干細(xì)胞移植的患者，腸外應(yīng)用谷氨酰胺相比腸內(nèi)應(yīng)用更能改善負(fù)氮平衡、縮短住院時(shí)間、降低嚴(yán)重的黏膜炎和血液感染的發(fā)病率， 故ASPEN指南對(duì)此推薦腸外應(yīng)用藥理劑量的谷氨酰胺（C級(jí)證據(jù)）【9】。ESPEN指南認(rèn)為造血干細(xì)胞移植的患者可能從谷氨酰胺強(qiáng)化的腸外營(yíng)養(yǎng)中獲益 （B級(jí)證據(jù)）【36】。2016年ESMO指南對(duì)接受造血干細(xì)胞移植的腫瘤患者，無論是否進(jìn)行全身照射，應(yīng)用靜脈注射谷氨酰胺以預(yù)防接受大劑量化療患者的口腔黏膜炎（證據(jù)級(jí)別Ⅱ）。這方面，最新呈現(xiàn)的研究是2019 年韓國發(fā)表的一項(xiàng)納入了91例患者的回顧性分析評(píng)估了含谷氨酰胺的腸外營(yíng)養(yǎng)對(duì)造血干細(xì)胞移植患者臨床結(jié)局的影響，結(jié)果表明，谷氨酰胺組與非谷氨酰胺組相比，臨床感染率和100d死亡率的優(yōu)勢(shì)比分別為0.37（95%CI=0.14~0.96，p=0.042）和 0.08（95%CI=0.01~0.98，p=0.048）【37】。 推薦意見：造血干細(xì)胞移植患者，免疫營(yíng)養(yǎng)可能降低患者的移植物抗宿主病發(fā)生率（B，2b）。 2.4 腫瘤患者的惡液質(zhì)與免疫營(yíng)養(yǎng)治療 2017年一項(xiàng)針對(duì)進(jìn)展期胃腸道腫瘤惡液質(zhì)患者骨骼肌減少的回顧性研究發(fā)，腰大肌指數(shù)變化率（psoas major index，△PMI，肌肉減少癥指標(biāo)）降低組與升高組比較，其 ω-6/ω-3比值與花生四烯酸/二十碳五烯酸（AA/EPA）比值均顯著升高， 血清 EPA水平和 △PMI呈正相關(guān)（CC=0.443，p=0.039）,血清 CRP，AA/EPA比值及ω-6/ω-3比值和△PMI負(fù)相關(guān)（CC=-0.566，p=0.006；CC=-0.501，p=0.018；CC=-0.476，p=0.25），因此血清AA/EPA比值及ω-6/ω-3比值升高，分別為5.73和3.96，可能作為肌肉減少癥的診斷指標(biāo)，并與預(yù)后不良相關(guān)【38】。同年另一項(xiàng)回顧性研究針對(duì)存在惡液質(zhì)的胃腸道腫瘤患者，觀察化療同時(shí)加用富含ω-3 系多不飽和脂肪酸（含EPA）的營(yíng)養(yǎng)治療后，患者炎性反應(yīng)指標(biāo)及體組織等的變化情況，發(fā)現(xiàn)對(duì)照組血漿CRP水平顯著升高，而骨骼肌量和瘦體組織沒有明顯變化，相反ω-3 系多不飽和脂肪酸組血漿 CRP水平未見變化，而骨骼肌量和瘦體重隨著時(shí)間顯著增加，并且血清高CRP水平與化療耐受性減弱相關(guān)，富含ω-3系多不飽和脂肪酸的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充能提高化療耐受性，改善惡液質(zhì)狀態(tài)，改善預(yù)后【39】。 指南對(duì)腫瘤患者惡液質(zhì)狀態(tài)的免疫營(yíng)養(yǎng)治療 推薦強(qiáng)度和級(jí)別都非常低，不論是早年和近期的證據(jù)都很少，不足以支撐臨床推薦。2016年EPCRC 更新臨床指南時(shí)進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，雖然在某些研究中發(fā)現(xiàn)了它們的某些益處，例如β-羥基-β-甲基丁酸（β-hydroxy-β-methybutyrate，HMB）、精氨酸和谷氨酰胺聯(lián)合應(yīng)用4周后能增加肺癌患者瘦體組織等。 但仍沒有足夠的證據(jù)推薦在惡液質(zhì)腫瘤患者中應(yīng)用這些營(yíng)養(yǎng)素【40】。2016年ESPEN指南指出，對(duì)于接受化療且存在體重丟失和營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的進(jìn)展期腫瘤患者，建議應(yīng)用含長(zhǎng)鏈ω-3 脂肪酸或魚油的營(yíng)養(yǎng)添加劑，以穩(wěn)定或改善食欲、食物攝入、瘦體組織和體重 （推薦強(qiáng)度：弱，證據(jù)強(qiáng)度：低）【15】。此外，對(duì)接受抗腫瘤治療的全身炎性反應(yīng)和惡液質(zhì)的晚期腫瘤患者，支鏈或其他氨基酸或其代謝產(chǎn)物，包括HMB、精氨酸和谷氨酰胺能否被推薦應(yīng)用于改善體重下降，目前尚無充分的臨床證據(jù) （推薦強(qiáng)度：無，證據(jù)水平：低）。 惡液質(zhì)狀態(tài)常伴系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，對(duì)此，2015年日本腸外腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)指南指出，可推薦嘗試應(yīng)用所謂特殊藥物療法（特殊藥物療法），其包括不飽和脂肪酸 （EPA等）在內(nèi)的免疫營(yíng)養(yǎng)素，可通過下調(diào) NF-kB（核因子激活的B細(xì)胞的k-輕鏈增強(qiáng)，nuclear factor-kβ）活性、抑制炎性反應(yīng)性細(xì)胞因子等機(jī)制以拮抗系統(tǒng)性炎性反應(yīng)，從而讓患者獲益【41】。 推薦意見：對(duì)于存在惡液質(zhì)的腫瘤患者，可以應(yīng)用富含 ω-3 系多不飽和脂肪酸的營(yíng)養(yǎng)制劑（C，4）。 2.5 敗血癥與免疫營(yíng)養(yǎng)治療 敗血癥患者常存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的情況，L-精氨酸被認(rèn)為會(huì)在體內(nèi)代謝產(chǎn)生一氧化氮，加重?cái)⊙Y患者的血管擴(kuò)，導(dǎo)致敗血癥血流動(dòng)力學(xué)更加不穩(wěn)定。對(duì)于敗血癥、血流動(dòng)力學(xué)障礙的患者不推薦應(yīng)用含有精氨酸的腫瘤免疫營(yíng)養(yǎng)。在此方面各指南的推薦意見不一致，如 ESPEN指南【42】、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)（Society of Critical Care Medicine，SCCM）和 ASPEN指南【43】支持輕到中度敗血癥患者應(yīng)用精氨酸，不推薦重度敗血癥患者應(yīng)用，而加拿大臨床實(shí)踐指南（Canadian clinical practice guidelines，CCPG） 則認(rèn)為精氨酸不能應(yīng)用于敗血癥患者【44】。 推薦意見：對(duì)于存在敗血癥、血流動(dòng)力學(xué)障礙的患者，不推薦應(yīng)用精氨酸（A，1a）

一、維護(hù)免疫力離不開蛋白質(zhì). 維護(hù)免疫力，需依靠多種營(yíng)養(yǎng)素的聯(lián)合作用，其中蛋白質(zhì)扮演著核心角色。蛋白質(zhì)是人體的重要組成成分和維持生命活動(dòng)的基本物質(zhì)，人體內(nèi)有數(shù)以百計(jì)的各種類型的蛋白質(zhì)，各自發(fā)揮著重要的生理功能，包括但不限于： 促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育和修補(bǔ)組織； 調(diào)節(jié)人體的生理功能； 構(gòu)成免疫活性物質(zhì)； 構(gòu)成遺傳基因的物質(zhì)基礎(chǔ)； 調(diào)節(jié)水鹽代謝和酸堿平衡； 運(yùn)輸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)等作用。 可以說，蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是維護(hù)免疫力的物質(zhì)基礎(chǔ)。沒有蛋白質(zhì)，就沒有生命，就沒有免疫力。 二、腫瘤患者的蛋白質(zhì)需要國內(nèi)外大量臨床研究也表明，對(duì)腫瘤患者進(jìn)行合理的蛋白質(zhì)補(bǔ)充可顯著改善免疫狀況，降低感染性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，提高生活質(zhì)量，改善臨床結(jié)局。 考慮到腫瘤患者對(duì)蛋白質(zhì)增量的需要，以及因?yàn)槟[瘤本身或治療導(dǎo)致的厭食、納差等消化系統(tǒng)癥狀，造成腫瘤患者不能正常經(jīng)口攝食或攝食不足的情況持續(xù)1~2周，則應(yīng)借助腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)（EN）或特殊醫(yī)學(xué)用途配方食品（FSMP）等來提供包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的各類營(yíng)養(yǎng)素和能量，同時(shí)，還應(yīng)注意補(bǔ)充乳清蛋白粉，一般每日20-30g為宜。 在滿足蛋白質(zhì)攝入數(shù)量的同時(shí)，還應(yīng)兼顧蛋白質(zhì)的質(zhì)量。對(duì)腫瘤患者而言，動(dòng)物類蛋白（包括來自蛋類、奶類、禽畜類、魚類和海產(chǎn)品等的蛋白質(zhì)）和大豆類蛋白應(yīng)占每日蛋白質(zhì)總攝入量的75%以上。大豆含飽和脂肪酸低，并具有調(diào)節(jié)血清膽固醇和甘油三酯的可能作用，因此不失為腫瘤患者重要的蛋白質(zhì)來源。 三、常見誤區(qū): 目前社會(huì)上還流傳著種種腫瘤患者飲食的“誤區(qū)” 誤區(qū)1、“腫瘤不能吃發(fā)物”。 所謂“發(fā)物”，是民間的傳統(tǒng)說法，認(rèn)為某些食物（海產(chǎn)品、雞鴨鵝肉、牛羊肉等）可“導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)或加重”，因此不能進(jìn)食。實(shí)際上，上述食物恰是優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的重要來源，如果盲目限制，將可能導(dǎo)致腫瘤患者膳食不平衡，營(yíng)養(yǎng)不充分，造成肌肉萎縮，血漿蛋白降低，免疫力會(huì)更下降，導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)不良和感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。

1 飲食方式改善 原則為低能量、低脂、適量蛋白飲食，限制熱量攝入、長(zhǎng)期平衡膳食、個(gè)體化。 超重和肥胖者需要調(diào)整其膳食以達(dá)到減少熱量攝入的目的。合理的飲食方案包括合理的膳食結(jié)構(gòu)和攝入量。減重膳食構(gòu)成的基本原則為低能量、低脂肪、適量蛋白質(zhì)、含復(fù)雜糖類（如谷類），同時(shí)增加新鮮蔬菜和水果在膳食中的比重，避免進(jìn)食油炸食物，盡量采用蒸、煮、燉的烹調(diào)方法，避免加餐、飲用含糖飲料。同時(shí)，建議患者控制食鹽攝入，戒煙限酒。合理的減重膳食應(yīng)在膳食營(yíng)養(yǎng)素平衡的基礎(chǔ)上減少每日攝入的總熱量，肥胖男性能量攝入建議為1 500~1 800 kcal/d，肥胖女性建議為1 200~1 500 kcal/d，或在目前能量攝入水平基礎(chǔ)上減少500~700 kcal/d。蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪提供的能量比應(yīng)分別占總能量的15%~20%、50%~55%和30%以下。 在有限的脂肪攝入中，盡量保證必需脂肪酸的攝入，同時(shí)要使多不飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸的比例維持在1∶1∶1。保證豐富的維生素、礦物質(zhì)和膳食纖維攝入，推薦每日膳食纖維攝入量達(dá)到14g/1000 kcal。 避免用極低能量膳食（即能量總攝入