肝癌

在所有癌癥標(biāo)志物中，第一特異的就是甲胎蛋白，其次要數(shù)男性的前列腺特異性抗原。一、甲胎蛋白是什么？甲胎蛋白——甲種胎兒球蛋白，在三維結(jié)構(gòu)上呈球形，所以是“球蛋白”。它顯然是來(lái)自胎兒，由胎兒肝細(xì)胞和卵黃囊所分泌。在胎兒，它有正常生理功能，比如體內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸?shù)取５诔扇艘呀?jīng)失去意義，所以成人血液中的含量很低。血液正常值的上限是20微克/升，絕非7、8、9！二、甲胎蛋白高了，就一定是肝癌嗎？顯然不一定。以下非肝癌會(huì)出現(xiàn)甲胎蛋白升高，甚至很高：第一，孕婦，一般就在100左右，一般不會(huì)超過(guò)300，孕后期最高，生產(chǎn)后迅速下降到正常值。很顯然，新生兒血液中的甲胎蛋白也是高的。第二，生殖腺腫瘤，如男性的睪丸癌、女性的卵巢癌，還有惡性畸胎瘤。第三、爆發(fā)性肝炎，或者稱(chēng)重型肝炎。包括急性、亞急性、慢加急性肝炎，肝細(xì)胞突然大量破壞，然后肝細(xì)胞開(kāi)始再生，再生的肝細(xì)胞顯然“不成熟”，幼小如胎兒肝細(xì)胞，所以會(huì)分泌甲胎蛋白，有時(shí)高到超過(guò)1000，我們醫(yī)生在排除肝臟占位后會(huì)很淡定。第四，胃腸道炎癥、長(zhǎng)期服用肝毒性藥物、酗酒等，也會(huì)導(dǎo)致甲胎蛋白輕度升高，但一定是輕度升高。三、確診肝癌了，甲胎蛋白就一定升高嗎？這是對(duì)“二”的補(bǔ)充。肝臟是由肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞和三套血管組成的。其他癌癥也可能入駐肝臟。所以有以下三種情況：第一，所謂原發(fā)性肝癌，實(shí)際上包括肝細(xì)胞肝癌、膽管細(xì)胞癌，只有在原發(fā)性肝細(xì)胞癌，肝細(xì)胞變得幼稚化，如同胎兒的肝細(xì)胞了，才會(huì)產(chǎn)生甲胎蛋白。第二，膽管細(xì)胞也會(huì)癌變，大概不到20%，原發(fā)性肝細(xì)胞癌占80%以上。膽管細(xì)胞癌，起源于各級(jí)膽管的上皮細(xì)胞，與肝細(xì)胞不是同一個(gè)祖宗，沒(méi)有產(chǎn)生甲胎蛋白的能力，所以癌變后甲胎蛋白不會(huì)升高。提請(qǐng)注意：膽管癌要比肝細(xì)胞癌的惡性程度高很多倍，務(wù)必早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。第三，繼發(fā)性肝癌。雖然也被冠以“肝癌”二字，但是它屬于寄生性的癌癥，是由其他器官的癌癥轉(zhuǎn)移到肝臟的，肝臟是無(wú)辜受害者，所以是“既然”。最常見(jiàn)的是結(jié)直腸癌。臨床上不少直結(jié)腸癌病人，往往是先發(fā)現(xiàn)“肝癌”，然后才弄清楚了是直結(jié)腸癌。肝臟周?chē)鞴偃缥负鸵认侔?，也很容易轉(zhuǎn)移到肝臟。又得提醒注意：是凡遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移癌，一定是晚期癌癥。

溶瘤病毒（oncolyticvirus，OV）是一類(lèi)天然或經(jīng)基因改造的病毒，能選擇性地感染并殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)正常細(xì)胞損傷較小。與傳統(tǒng)免疫治療比，具有靶向性好、殺傷腫瘤途徑多、可基因編輯方向多樣等優(yōu)勢(shì)。2025年1月發(fā)表在《細(xì)胞》上的NDV-GT研究則展現(xiàn)了中國(guó)科學(xué)家的驚人創(chuàng)造力。NDV-GT的作用機(jī)制堪稱(chēng)“三重殺手锏“：①首先是通過(guò)直接溶瘤作用，病毒在腫瘤內(nèi)大量復(fù)制，引發(fā)細(xì)胞凋亡；②誘發(fā)血管栓塞，受損的腫瘤血管釋放血小板活化因子(PAF)，形成血栓切斷腫瘤血供；③激活免疫系統(tǒng)，抗Gal抗體與αGal結(jié)合，觸發(fā)補(bǔ)體風(fēng)暴直接溶解腫瘤細(xì)胞，同時(shí)激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞。在臨床前研究中，NDV-GT展現(xiàn)出驚人的效果。食蟹猴原發(fā)性肝癌模型（與人類(lèi)肝癌高度相似）實(shí)驗(yàn)顯示，NDV-GT治療組（5只）在12周后腫瘤完全消失，生存率達(dá)到100%，而對(duì)照組平均僅存活4個(gè)月?；趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)的成功，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了針對(duì)多種晚期癌癥的臨床試驗(yàn)。在23名參與試驗(yàn)的患者（包括肝癌、卵巢癌、宮頸癌、肺癌、食管癌、直腸癌和乳腺癌等多種類(lèi)型）中，20名可評(píng)估患者的結(jié)果顯示疾病控制率(DCR)高達(dá)90%，其中1例完全緩解(CR)，6例部分緩解(PR)，11例病情穩(wěn)定(SD)。安全性方面：大多數(shù)患者僅出現(xiàn)1-2級(jí)不良事件(AE)，無(wú)嚴(yán)重副作用或明顯的免疫中和抗體生成。這一技術(shù)具有“見(jiàn)效快、低毒性、成本效益高“的特點(diǎn)，真正實(shí)現(xiàn)了“讓老百姓治得起病“的目標(biāo)。這兩項(xiàng)突破性研究代表了中國(guó)在溶瘤病毒領(lǐng)域的全球領(lǐng)先地位，不僅為癌癥治療提供了全新思路，更讓“用病毒治愈癌癥“從科幻走進(jìn)現(xiàn)實(shí)。近期，全球頂級(jí)期刊Nature正式發(fā)表了一項(xiàng)溶瘤病毒VG161的臨床研究數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究首次證實(shí)了溶瘤病毒VG161在晚期肝細(xì)胞癌（HCC）中的臨床潛力，為難治性肝細(xì)胞癌困境帶來(lái)“破冰”曙光。該研究旨在評(píng)估溶瘤病毒VG161在難治性肝細(xì)胞癌患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)及初步療效。結(jié)果顯示：在37例可評(píng)估的患者中，疾病控制率（DCR）為64.86%（24/37例病情穩(wěn)定）；客觀緩解率（ORR）為18.92%（7/37例腫瘤顯著縮?。恢形粺o(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為2.9個(gè)月，總生存期（mOS）為12.4個(gè)月。對(duì)于既往接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗大于3個(gè)月的患者效果更佳，中位總生存期翻倍（17.3個(gè)月vs.7.4個(gè)月）。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，非注射區(qū)病灶的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶，這提示了VG161可能通過(guò)激活全身免疫產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”。溶瘤病毒VG161優(yōu)勢(shì)：1.免疫荒漠變綠洲：溶瘤病毒治療后腫瘤內(nèi)殺傷性T細(xì)胞增加了5倍；2.“遠(yuǎn)攻”優(yōu)于“近戰(zhàn)”：非注射區(qū)病灶的免疫反應(yīng)更活躍，腫瘤的壞死和縮小程度優(yōu)于注射區(qū)病灶；3.耐藥逆轉(zhuǎn)機(jī)制：重塑免疫微環(huán)境，使“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”。臨床試驗(yàn)入組患者中，77%為乙肝相關(guān)肝癌。本研究還證實(shí)，抗乙肝病毒藥物不影響VG161的療效，這為中國(guó)肝癌患者提供了重要的治療選擇，更為解決腫瘤耐藥性問(wèn)題開(kāi)辟了新途徑。除了上述研究外，溶瘤病毒藥物YH01注射液也傳來(lái)喜訊。近日，天津醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院臨床試驗(yàn)中心傳來(lái)消息，由映輝醫(yī)藥自主研發(fā)的溶瘤病毒藥物YH01注射液，在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中取得里程碑進(jìn)展：首例入組的69歲高危膀胱癌患者經(jīng)治療后評(píng)估達(dá)CR（完全緩解），腫瘤病灶完全消失。目前該研究仍在進(jìn)行中項(xiàng)目名稱(chēng)：YH01注射液膀胱灌注用于卡介苗（BCG）灌注治療無(wú)效或失敗的中高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌（NMIBC）患者的多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。適應(yīng)癥：非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌簡(jiǎn)單入排標(biāo)準(zhǔn)①首次給藥前8周內(nèi)經(jīng)臨床膀胱鏡檢、尿液細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)確診為中?；蚋呶７羌咏?rùn)性膀胱癌（包括高級(jí)別Ta，任何T1或CIS）患者；②TURBT手術(shù)（經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)）后至少一個(gè)療程的卡介苗（BCG）灌注治療失敗（包括難治、無(wú)反應(yīng)及不耐受）或治療后復(fù)發(fā)，且不適合或不愿接受根治性膀胱切除術(shù)。③首次給藥2個(gè)月前至首次給藥2周前（-60天至14天）接受了TURBT（必要時(shí)可行二次切除），且所有腫瘤均不可見(jiàn)。截止到目前全球已批準(zhǔn)上市的溶瘤病毒包括：Latima公司開(kāi)發(fā)的ECHO-7（商品名：Rigvir）用于治療黑色素瘤；H101（柯瑞）在中國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于治療鼻咽癌和頭頸部癌；T-VEC（商品名：Imlygic）在美國(guó)獲得批準(zhǔn)，用于治療黑色素瘤，隨后該產(chǎn)品在歐盟也獲得批準(zhǔn)；Delytact在日本獲批，用于治療惡性膠質(zhì)瘤。同時(shí)，近年來(lái)我國(guó)批準(zhǔn)的用于各類(lèi)惡性腫瘤臨床試驗(yàn)的溶瘤病毒產(chǎn)品數(shù)量也迅速增加。溶瘤病毒獲批情況近日，TheLancetOncology發(fā)表LOKON001研究結(jié)果，顯示LOAd703（溶瘤病毒）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（NAB-P）+吉西他濱治療晚期胰腺導(dǎo)管癌安全可行。該研究是一項(xiàng)非隨機(jī)、1/2期研究，納入了2016年至2019年年齡在18歲及以上既往接受過(guò)治療或未經(jīng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者21例，均接受標(biāo)準(zhǔn)28天NAB-P（125mg/m2）+吉西他濱（1000mg/m2，最多12個(gè)周期）+LOAd703（每2周1次）。21例患者接受500μL的LOAd703，分別每次注射5×1010（劑量1，3例）、1×1011（劑量2，4例）或5×1011（劑量3，14例）的病毒顆粒到胰腺腫瘤或轉(zhuǎn)移灶中，共注射6次。主要研究終點(diǎn)為至少接受過(guò)1劑LOAd703患者的安全性和治療后免疫應(yīng)答情況。在2016年12月2日至2019年10月17日期間，21名患者的安全性可評(píng)估。中位隨訪時(shí)間為6個(gè)月(IQR4-10)，數(shù)據(jù)截止日期為2023年1月5日。LOAd703最常見(jiàn)的不良事件是發(fā)熱(21例患者中14例[67%])、疲勞(8例[38%])、發(fā)冷(7例[33%])和肝酶升高(5例[24%]、4例[19%]、4例[19%])，除了在劑量3時(shí)出現(xiàn)短暫的3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高外，所有不良事件均為1-2級(jí)。沒(méi)有達(dá)到最大耐受劑量，因此確定劑量3是nab-紫杉醇加吉西他濱聯(lián)合使用時(shí)評(píng)價(jià)最高的安全劑量。在16例可進(jìn)行T細(xì)胞檢測(cè)的患者中，15例(94%)注射LOAd703后CD8+效應(yīng)記憶細(xì)胞和腺病毒特異性T細(xì)胞的比例增加。18例可評(píng)估活動(dòng)性的患者中有8例(44%，95%CI25-66)有客觀反應(yīng)。研究初步結(jié)論LOAd703聯(lián)合nab-紫杉醇+吉西他濱治療晚期胰腺導(dǎo)管腺癌是可行且安全的。為了建立這種新的化學(xué)免疫治療方法，LOKON001的第2組正在進(jìn)行中，該組結(jié)合了LOAd703、nab-紫杉醇加吉西他濱和atezolizumab。2022年，一項(xiàng)研究溶瘤病毒pelareorep與PD-L1抑制劑和化療的組合療法作為一線治療晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）患者的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該聯(lián)合療法在晚期/轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管癌患者中的客觀緩解率（ORR）達(dá)到70%，幾乎為歷史對(duì)照試驗(yàn)中平均客觀緩解率（25%）的三倍。除胰腺癌以外，溶瘤病毒在其他實(shí)體瘤方面也取得了良好的療效。黑色素瘤T-VEC的首個(gè)人體1期臨床試驗(yàn)旨在評(píng)估其安全性，并確定給藥方案。30名標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌或結(jié)直腸癌患者被納入研究，T-VEC總體耐受性良好。1～2級(jí)疲勞、惡心、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和注射部位疼痛是最常報(bào)告的不良反應(yīng)。試驗(yàn)確定的有效治療方案為先給予患者初始劑量106PFU/ml，3周后提升劑量至108PFU/ml，每?jī)芍芤淮?，所有病灶單次注射總劑量不得超過(guò)4ml。一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的2期多中心臨床試驗(yàn)納入50例不可切除晚期黑色素瘤患者，主要終點(diǎn)為客觀緩解率（ORR）。ORR為26%，完全緩解（CR）率為16%，部分緩解（PR）率為10%。OPTiM是一項(xiàng)隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、3期臨床試驗(yàn)，共納入436例ⅢB/C～Ⅳ期黑色素瘤患者，比較T-VEC與GM-CSF的療效，主要終點(diǎn)為持續(xù)緩解率（DRR）。初步分析表明T-VEC達(dá)到主要終點(diǎn)，DRR顯著改善（16.3%vs.2.1%；P＜0.001）。T-VEC組ORR為26.4%，GM-CSF組為5.7%。同時(shí)，T-VEC相比于GM-CSF顯著延長(zhǎng)患者至治療失敗時(shí)間（TTF），T-VEC組和GM-CSF組中位TTF分別為8.2個(gè)月和2.9個(gè)月（HR，0.42；95%CI，0.32～0.54）。兩組中位OS分別為23.3個(gè)月和18.9個(gè)月（HR，0.79；95%CI，0.62～1.00）。與之前的研究結(jié)果類(lèi)似，T-VEC顯示出可耐受的安全性。基于OPTiM結(jié)果，T-VEC于2015年被FDA批準(zhǔn)用于晚期黑色素瘤患者治療，隨后在澳大利亞和以色列也獲得類(lèi)似批準(zhǔn)。但是T-VEC在歐洲獲批用于Ⅲ～ⅣM1a期患者，因?yàn)樵搧喗M患者DRR和ORR獲益更為顯著。膠質(zhì)瘤2018年，NEJM發(fā)表了美國(guó)杜克大學(xué)利用改造的脊髓灰質(zhì)炎病毒（PVSRIPO）進(jìn)行的成人復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤OV治療的2期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果表明21%的患者在治療后生存時(shí)間超過(guò)24個(gè)月，并出現(xiàn)了生存期平臺(tái)現(xiàn)象，提示這部分患者有可能長(zhǎng)期生存。該研究展現(xiàn)了OV治療在成人惡性膠質(zhì)瘤的良好應(yīng)用前景。2021年，NEJM發(fā)表OV治療兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的研究結(jié)果。研究人員通過(guò)對(duì)1型單純皰疹病毒（HSV-1）進(jìn)行遺傳改造以去除其神經(jīng)毒性和在正常細(xì)胞中的復(fù)制能力，提高了治療安全性。該研究采用“3+3”的1期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，共入組12例復(fù)發(fā)幕上高級(jí)別膠質(zhì)瘤（10例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，1例間變星型細(xì)胞瘤和1例高級(jí)別膠質(zhì)瘤），均為IDH野生型和難治型病例（至少兩次治療失?。＝Y(jié)果顯示：治療具有較高的安全性，治療相關(guān)不良反應(yīng)輕微，未發(fā)現(xiàn)治療相關(guān)的3~4級(jí)不良反應(yīng)或病毒在體內(nèi)復(fù)制征象；患者接受治療后的中位生存時(shí)間為12.2月，明顯長(zhǎng)于歷史對(duì)照組的5.6個(gè)月，提示該治療可能具有良好的治療效果。膀胱癌目前，多種OV治療卡介苗難治性NMIBC的臨床研究正在開(kāi)展。CG0070是一種基于腺病毒血清型的OV，編碼GM-CSF，已經(jīng)在一項(xiàng)1/2期試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，接受一次或多次膀胱內(nèi)灌注的35例患者中，完全緩解率為48.6%，中位緩解時(shí)間為10.4個(gè)月。2期試驗(yàn)納入45例卡介苗難治性NMIBC患者，CG0070的6個(gè)月完全緩解率達(dá)47%。CG0070的耐受性良好；最常報(bào)告的治療相關(guān)不良事件包括膀胱痙攣、血尿和排尿困難。尿路感染是最常見(jiàn)的治療相關(guān)感染性事件（16%），其他可能與OV相關(guān)的事件包括流感樣癥狀和疲勞。目前，CG0070聯(lián)合帕博利珠單抗治療類(lèi)似患者的試驗(yàn)正在進(jìn)行中，期中分析報(bào)告了很有前景的結(jié)果（NCT04387461）。nadofaragenefiradenovec是一種復(fù)制缺陷的、非溶瘤腺病毒，能夠?qū)⒒騻髦聊蚵飞掀ぜ?xì)胞，特別是編碼人類(lèi)IFNA2B基因的cDNA。多中心3期試驗(yàn)納入157例患者，單次膀胱內(nèi)灌注nadofaragenefiradenovec。在沒(méi)有高級(jí)別復(fù)發(fā)的情況下，允許在3、6和9個(gè)月內(nèi)重復(fù)用藥，主要終點(diǎn)是在任何時(shí)候原位癌（有或沒(méi)有高級(jí)別Ta或T1腫瘤）患者的完全緩解?？傮w而言，53.4%的患者在第一次用藥后3個(gè)月內(nèi)獲得完全緩解，45.5%的患者在12個(gè)月內(nèi)保持緩解。最常見(jiàn)的3級(jí)不良事件是兩名患者的尿急（1%）?；谶@些數(shù)據(jù)，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)nadofaragenefiradenovec膀胱內(nèi)灌注治療卡介苗無(wú)反應(yīng)的NMIBC。三陰性乳腺癌三陰性乳腺癌（TNBC）是一種侵襲性較強(qiáng)的乳腺癌類(lèi)型，與其他預(yù)后良好的乳腺癌類(lèi)型不同，三陰性乳腺癌極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，5年生存率較低（三陰性乳腺癌為77%，乳腺癌整體為90%）。2023年，發(fā)表在Nature的研究指出，溶瘤病毒療法在三陰性乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域也有著出色的表現(xiàn)。37名三陰性乳腺癌患者在手術(shù)前接受T-VEC溶瘤病毒聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療，治療后使用殘余腫瘤負(fù)荷（RCB）來(lái)評(píng)估治療效果，揭示溶瘤病毒療法提高了乳腺癌的完全切除率，近90%的患者在手術(shù)進(jìn)行后的兩年沒(méi)有疾病復(fù)發(fā)，45.9%的患者（17/37）在治療后獲得完全緩解（腫瘤中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存活的癌細(xì)胞）。與此形成鮮明對(duì)比的是，僅化療的患者在手術(shù)進(jìn)行后的兩年沒(méi)有疾病復(fù)發(fā)的概率僅約60%。

”雙艾組合“是艾瑞卡（卡瑞利珠單抗）和艾坦（阿帕替尼）的簡(jiǎn)稱(chēng)?？ㄈ鹄閱慰故荘D-1抗體，是一種免疫治療，一般每2-3周靜脈滴注一次，每次200mg；阿帕替尼是一個(gè)口服藥，飯后半小時(shí)左右服用，每天1次，每次1粒（250mg）。CARES-310研究是雙艾組合用于晚期肝癌一線治療的關(guān)鍵注冊(cè)研究。在這項(xiàng)研究中，與第一代靶向藥索拉非尼相比，雙艾組合顯著延長(zhǎng)了病人的生存期（中位生存期從15.2月延長(zhǎng)到了23.8月，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)下降36%），推遲了腫瘤進(jìn)展（中位無(wú)進(jìn)展生存期從3.7月延長(zhǎng)到了5.6月，風(fēng)險(xiǎn)下降46%），提高了治療有效率（從5.9%提高到了26.8%）?；谶@項(xiàng)研究，雙艾組合目前已獲批用于不可切除肝癌的一線治療，并被國(guó)家衛(wèi)健委和中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)等指南推薦。近期歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）也推薦了這一來(lái)自于中國(guó)的治療方案。另外，艾瑞卡和艾坦也已經(jīng)分別獲批作為晚期肝癌的二線治療。因此，這兩個(gè)藥物有肝癌一線和二線治療的適應(yīng)證，在臨床上被廣泛使用。作為一種抗腫瘤治療，雙艾組合存在一些副作用的。病人和家屬如果提前了解到藥物的常見(jiàn)副作用，在碰上不舒服的癥狀時(shí)，可以減少驚慌，幫助醫(yī)生一起處理。高血壓。這是最常見(jiàn)的副作用。因?yàn)楦哐獕罕容^隱蔽，血壓升高時(shí)病人可能沒(méi)什么不舒服，所以需要經(jīng)常測(cè)量血壓，避免血壓急劇升高，造成腦出血等嚴(yán)重的后果。我們要求病人每天至少測(cè)量?jī)纱窝獕?。這點(diǎn)比較容易做到，買(mǎi)一個(gè)家用的電子血壓計(jì)就行。如果血壓升高，及時(shí)咨詢(xún)經(jīng)治醫(yī)生或者附近醫(yī)院就診，開(kāi)一些降壓藥吃起來(lái)，這個(gè)副作用控制起來(lái)不難。手腳皮膚破損。癥狀較輕的病人只有手腳蛻皮，但也有部分病人皮損范圍較大，且疼痛得厲害，甚至影響雙腳行走和用手拿東西。如果出現(xiàn)了手腳皮膚的皮損，可以到藥店買(mǎi)尿素軟膏自行涂抹，幫助減輕癥狀。如果效果不好，且癥狀加重，只有將阿帕替尼減量甚至停藥。腹瀉。每天大便不超過(guò)5次，并且排便量不大，一般不需要處理。如果排便量太大并且次數(shù)太多，需要干預(yù)，口服易蒙停或者黃連素就可以解決。但少數(shù)時(shí)候是免疫性腸炎引起的腹瀉，那治療起來(lái)比較困難，需要求助于有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生。皮膚毛細(xì)血管增生。艾瑞卡會(huì)導(dǎo)致皮膚表面出現(xiàn)血管瘤樣的表現(xiàn)，全身各處的皮膚都可能出現(xiàn)。多數(shù)情況下不影響生活質(zhì)量，但嚴(yán)重時(shí)，血管瘤可能會(huì)被蹭破，導(dǎo)致出血和感染。在跟艾坦聯(lián)用時(shí)，毛細(xì)血管增生的發(fā)生率往往會(huì)比較低，但還是時(shí)有發(fā)生。牙齦紅腫甚至出血。一些病人在用藥期間會(huì)牙齦紅腫得厲害，出現(xiàn)牙疼，癥狀較重時(shí)甚至影響吃飯。一些病人一覺(jué)睡醒，嘴里都是血腥味。經(jīng)常使用漱口水漱口，保持口腔清潔，避免牙齦感染，有一些幫助。聲音嘶啞。有些病人用藥后聲音會(huì)變得嘶啞，嚴(yán)重的病人甚至說(shuō)不出話來(lái)，癥狀比較輕的病人會(huì)覺(jué)得嗓子里有口痰吐不出來(lái)?？梢允褂靡恍┭屎砗蛘呔捉揽谙闾?，幫助減輕嗓子的炎癥。肺炎。治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)胸悶、氣急的癥狀，需要做一個(gè)胸部CT，排除是不是有免疫相關(guān)性肺炎。如果疑似出現(xiàn)了這個(gè)副作用的話，需要求助有經(jīng)驗(yàn)的專(zhuān)科醫(yī)生。皮疹。不少病人有皮膚瘙癢，或者原來(lái)就有的皮膚病加重了。大部分病人的皮炎都不太重，也不影響用藥，但是少部分病人會(huì)進(jìn)展成嚴(yán)重的大皰性皮炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。還有一些副作用比較隱蔽，需要通過(guò)化驗(yàn)檢查主動(dòng)發(fā)現(xiàn)：蛋白尿。如果用藥期間出現(xiàn)雙腳水腫，抽血查肝功能提示白蛋白很低，這時(shí)候需要排除蛋白尿引起的低蛋白血癥。診斷起來(lái)不困難，做一個(gè)尿常規(guī)檢查就可以了，必要時(shí)做一下“24小時(shí)尿蛋白”的定量檢查。肝功能不全（肝炎）。肝炎不嚴(yán)重時(shí)病人一般沒(méi)什么不舒服，或者只有厭食、厭油等癥狀，主要表現(xiàn)還是肝功能化驗(yàn)時(shí)轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素的升高。肝炎也可以進(jìn)展到很?chē)?yán)重的地步。每次在治療前，我們都要求病人化驗(yàn)肝功能，確定了肝功能沒(méi)問(wèn)題，才能繼續(xù)用藥。因?yàn)椴簧俑伟┎∪艘驗(yàn)槟[瘤較大，肝功能已經(jīng)受到了影響，所以到底肝功能不正常是藥物引起的，還是腫瘤或者肝炎肝硬化引起的，鑒別起來(lái)有些困難，需要求助經(jīng)治醫(yī)生或者其他有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生。白細(xì)胞、血小板降低。病人使用藥物期間，白細(xì)胞和血小板降低比較常見(jiàn)，需要定期驗(yàn)血查血常規(guī)。心肌炎。這個(gè)副作用的發(fā)生率非常低，但一旦發(fā)生，后果非常嚴(yán)重。跟其他副作用一樣，心肌炎早期病人沒(méi)有什么不舒服，等出現(xiàn)了胸悶、心慌、氣急等癥狀，治療起來(lái)就非常麻煩了。我們要求病人每次治療之前都做“心肌酶譜”的檢查，一旦出現(xiàn)了心肌炎的早期表現(xiàn)，及時(shí)停藥、及早使用激素治療。文獻(xiàn)報(bào)道，心肌炎的死亡率甚至達(dá)到了近一半。甲狀腺功能減退或激素水平降低。部分病人在用藥一個(gè)月以后覺(jué)得全身乏力，干什么事情都覺(jué)得沒(méi)勁，而且食欲也明顯下降。這時(shí)候有必要抽血查甲狀腺功能和皮質(zhì)醇水平。這個(gè)副作用并不可怕，口服優(yōu)甲樂(lè)或者可的松補(bǔ)充就行了。但更多的病人全身沒(méi)勁或者食欲下降跟甲狀腺功能減退沒(méi)有關(guān)系。還有一些非特異的癥狀，很難說(shuō)跟用藥相關(guān)，例如全身沒(méi)勁、惡心、胃口下降等等，如果癥狀比較重的話，也要告訴醫(yī)生，請(qǐng)醫(yī)生幫忙判斷是藥物的副作用，還是腫瘤引起的。整體而言，與傳統(tǒng)的化療相比，雙艾組合的靶免治療的副作用要少很多。但是我們?nèi)匀徊荒艿粢暂p心，需要遵循醫(yī)生制定的定期檢查方案，每次抽血時(shí)不要嫌麻煩。如果出現(xiàn)了一些不舒服的癥狀，也及早告訴醫(yī)生，請(qǐng)醫(yī)生來(lái)幫忙判斷。早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)是副作用治療的關(guān)鍵。另外，這兩種藥物的療效和副作用在每次用藥后都會(huì)持續(xù)一段時(shí)間，即使已經(jīng)停藥一兩個(gè)月了，還有可能出現(xiàn)這些副作用，所以需要做好長(zhǎng)期的監(jiān)測(cè)。參考資料：QinS,etal.Lancet2023,DOI:10.1016/S0140-6736(23)00961-3VogelA,etal.ASCO202490PVogelA,etal.AnnOncol2025,DOI:10.1016/j.annonc.2025.02.006

最近幾年，肝細(xì)胞癌（HCC）系統(tǒng)治療取得了巨大進(jìn)步，這也推動(dòng)了肝癌指南的更新。近期，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）也更新了肝癌診療指南，全稱(chēng)是《Hepatocellularcarcinoma:ESMOClinicalPracticeGuidelinefordiagnosis,treatmentandfollow-up》（ESMO肝細(xì)胞癌診斷、治療和隨訪臨床實(shí)踐指南）。雖然我們的臨床實(shí)踐與歐洲并不完全相同，但不少觀點(diǎn)值得借鑒。這里將該指南的推薦意見(jiàn)做了羅列，并將一些重要觀點(diǎn)使用粗體字標(biāo)注，另外增加了一些個(gè)人評(píng)論。發(fā)病率和流行病學(xué)考慮到肝癌發(fā)病與慢性肝病相關(guān)，推薦嬰兒在出生時(shí)普遍接種乙肝疫苗[II,A]。乙肝病毒(HBV)和丙肝病毒(HCV)感染者應(yīng)盡早抗病毒治療[III,A]。所有伴有活動(dòng)性HBV感染的肝癌患者均推薦抗病毒治療[II,A]。對(duì)合并活動(dòng)性HCV感染的肝癌患者，通常推薦接受直接抗病毒藥的治療，但時(shí)機(jī)應(yīng)個(gè)體化[IV,B]。前陣子，一些回顧性研究提示，在肝癌根治術(shù)后馬上開(kāi)始抗HCV治療，可能會(huì)增加肝癌的復(fù)發(fā)率，但該觀點(diǎn)存在很多爭(zhēng)議。篩查如果肝功能和合并癥允許抗腫瘤治療，建議對(duì)所有肝硬化患者進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)，無(wú)論其病因如何[II,A]。言下之意，如果肝功能失代償了，即使診斷了肝癌也無(wú)法抗腫瘤治療。對(duì)于這樣的患者，肝癌篩查的意義不太大。但個(gè)人覺(jué)得，這部分病人如果診斷了肝癌，可以增加肝移植優(yōu)先性，因此還是有必要進(jìn)行定期肝癌篩查的。建議對(duì)HCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（例如PAGE-B評(píng)分系統(tǒng)）中、高風(fēng)險(xiǎn)的乙肝患者在開(kāi)始抗病毒治療時(shí)，進(jìn)行HCC監(jiān)測(cè)[II,A]。HCC監(jiān)測(cè)應(yīng)包括每半年一次肝臟超聲檢查（如果可行，也可以CT或磁共振檢查），聯(lián)合或不聯(lián)合甲胎蛋白（AFP）檢查[II,A]。液體活檢和循環(huán)腫瘤DNA分析目前不推薦用于HCC監(jiān)測(cè)[IV,D]。診斷、病理學(xué)和分子生物學(xué)診斷HCC的診斷應(yīng)包括病史、體檢、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)和組織學(xué)檢查[III,A]。HCC的診斷應(yīng)基于組織學(xué)檢查和/或增強(qiáng)影像檢查（包括增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI和超聲造影）[III,A]。對(duì)于HCC高風(fēng)險(xiǎn)患者，通過(guò)CT或MRI進(jìn)行診斷時(shí)，可以結(jié)合腫瘤大小、非邊緣動(dòng)脈期強(qiáng)化、外周廓清、包膜強(qiáng)化和腫瘤外形等影像學(xué)特征[IV,B]。對(duì)于HCC高風(fēng)險(xiǎn)患者，通過(guò)超聲造影（CEUS）進(jìn)行診斷時(shí)，可以結(jié)合非邊緣動(dòng)脈期強(qiáng)化和延遲（＞60秒）且輕度廓清等影像學(xué)特征[IV,B]。病理學(xué)對(duì)于沒(méi)有肝硬化、低風(fēng)險(xiǎn)或沒(méi)有已知HCC風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，建議進(jìn)行組織病理學(xué)確認(rèn)（通過(guò)從肝臟或轉(zhuǎn)移灶獲取組織活檢）進(jìn)行診斷[IV,A]。晚期HCC患者開(kāi)始系統(tǒng)治療前建議進(jìn)行組織病理學(xué)診斷[III,A]。這是非常重要的改變。對(duì)于肝細(xì)胞-肝內(nèi)膽管混合型肝癌，應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)[IV,A]。這點(diǎn)跟肝內(nèi)膽管癌的推薦保持一致了。為促進(jìn)生物標(biāo)志物研究，建議對(duì)參加臨床試驗(yàn)的所有患者進(jìn)行腫瘤活檢[IV,A].同上，這也是非常重要的改變。事實(shí)上，已經(jīng)有不少臨床試驗(yàn)做這樣的要求了。但可惜的是，穿刺活檢仍然不能充分排除混合型肝癌或者碰撞癌的可能。除了罕見(jiàn)的家族性HCC病例或在遺傳咨詢(xún)后懷疑有遺傳性肝病的情況[IV,B]，不常規(guī)推薦在診斷時(shí)進(jìn)行系統(tǒng)的種系遺傳檢測(cè)[IV,D]。不推薦液體活檢和ctDNA分析用于HCC的常規(guī)臨床診斷[IV,D]。分期和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估建議進(jìn)行HCC分期以?xún)?yōu)化治療方案，應(yīng)包括腫瘤范圍、肝功能、門(mén)脈高壓、AFP和PS評(píng)分[III,A]。不推薦FDG-PET作為常規(guī)分期方式[III,D]，但在某些情況下可能適合進(jìn)一步評(píng)估CT或MRI上的發(fā)現(xiàn)[IV,C]。近期，一項(xiàng)來(lái)自于法國(guó)的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)了這個(gè)觀點(diǎn)。增加PET/CT檢查可以改變部分肝癌病人的腫瘤分期，但只有2%的病人的治療方案在增加PET/CT檢查后會(huì)發(fā)生改變，因此可以認(rèn)為，PET/CT檢查用于肝細(xì)胞癌的分期價(jià)值比較有限。應(yīng)通過(guò)Child-Pugh和/或ALBI評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估肝功能[III,A]。MELD-Na應(yīng)用于確定接受肝移植排隊(duì)時(shí)的優(yōu)先級(jí)[IV,A]。應(yīng)根據(jù)BavenoVII標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)間接測(cè)量或通過(guò)經(jīng)頸靜脈途徑以侵入性方式評(píng)估門(mén)靜脈高壓[III,A]。推薦使用BCLC分期系統(tǒng)來(lái)預(yù)測(cè)患者預(yù)后和確定治療方案[IV,A]。下圖是使用BCLC分期系統(tǒng)來(lái)決定治療策略：早期（BCLC0和A期）和中期（B期）肝癌的治療強(qiáng)烈建議對(duì)早期和中期肝癌患者進(jìn)行多學(xué)科團(tuán)隊(duì)(MDT)管理[II,A]。肝切除對(duì)于單個(gè)腫瘤＞2厘米且無(wú)門(mén)靜脈高壓的患者（BCLC0-A期），建議進(jìn)行肝切除[II,A]。建議對(duì)Child-PughA級(jí)肝功能且無(wú)明顯門(mén)靜脈高壓或其他禁忌癥的患者進(jìn)行肝切除[III,A]對(duì)于穩(wěn)定的Child-PughB級(jí)肝功能和/或輕度門(mén)靜脈高壓的患者，可以考慮進(jìn)行肝切除，但要仔細(xì)評(píng)估肝功能失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)[III,B]。對(duì)于不適合介入治療的中期肝癌(BCLCB期)，手術(shù)切除可以作為可選擇的治療[II,A]。對(duì)于合并肝硬化的肝癌患者，手術(shù)建議采用微創(chuàng)切除術(shù)[III,A]。對(duì)于極早期肝癌（BCLC0）（單發(fā)腫瘤，直徑不超過(guò)2cm），推薦使用微波消融（MWA）或射頻消融（RFA）[II,A]。對(duì)于早期肝癌（BCLCA）中，MWA或RFA可以作為手術(shù)切除的替代方案[II,A]。切除或消融的選擇應(yīng)考慮技術(shù)限制，并應(yīng)由MDT討論[III,A]。對(duì)于不適合手術(shù)切除或作為肝移植（OLT）橋接治療，可推薦使用MWA或RFA治療直徑3-5厘米的孤立性腫瘤或多灶性疾?。ā?枚腫瘤，且直徑≤3厘米）（BCLCA期）[II,B]。輔助治療不建議在手術(shù)切除或消融后使用靶向治療或基于免疫治療的聯(lián)合治療作為術(shù)后輔助治療[I,E]。隨著IMbrave050研究進(jìn)一步隨訪后RFS獲益無(wú)法維持，藥物治療作為肝癌術(shù)后輔助治療，又回到了無(wú)藥可推薦的狀態(tài)。肝移植后不建議進(jìn)行輔助治療[IV,E]。肝移植當(dāng)預(yù)計(jì)復(fù)發(fā)率＜10%且5年生存率達(dá)到70%時(shí)，建議對(duì)符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行肝移植[II,A]。對(duì)于超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝癌患者，也可以考慮使用UCSF標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選擇肝移植的受者[III,B]。在預(yù)期5年生存率＞50%的患者中，肝移植的推薦度優(yōu)于局部治療[II,B]。當(dāng)預(yù)計(jì)肝移植等待時(shí)間較長(zhǎng)（＞3個(gè)月）時(shí)，可以為患者提供局部高劑量近距離放射治療、立體定向放療（SBRT）、肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、肝動(dòng)脈放療栓塞（TARE）或熱消融作為肝移植的橋接治療[III,B]。在等待肝移植的小腫瘤患者，TARE的推薦度高于TACE[II,A]。對(duì)于接受了全身治療（包括免疫治療）且腫瘤情況符合移植條件的患者，可考慮肝移植，盡管末次用藥的時(shí)間離肝移植越近，急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)越大[IV,C]。不建議肝癌肝移植的患者常規(guī)轉(zhuǎn)換為mTOR抑制劑[I,D]。肝移植術(shù)后1年以上發(fā)生的孤立性轉(zhuǎn)移的患者，建議進(jìn)行手術(shù)切除[IV,A]。也可以根據(jù)轉(zhuǎn)移灶的大小和位置推薦局部治療[IV,B]。肝移植后發(fā)生多灶性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，可以推薦小分子靶向藥物（TKI）作為一線全身治療[IV,B].對(duì)于AFP≥400ng/ml的患者，可以考慮在TKI后使用雷莫西尤單抗[IV,B;僅歐洲藥品管理局(EMA)和食品和美國(guó)藥監(jiān)局(FDA)批準(zhǔn)索拉非尼一線治療后使用]。放療在早期HCC中，對(duì)于不適合消融或在消融后復(fù)發(fā)的腫瘤（BCLCA期），可以考慮使用SBRT、質(zhì)子治療和高劑量近距離放療作為熱消融的替代方案[II,B]。血管內(nèi)治療對(duì)于單發(fā)的直徑≤8厘米的腫瘤，如果不適合手術(shù)切除，選擇性或節(jié)段性TARE可以作為一種替代選擇（BCLCA期）[III,B]。對(duì)于中期HCC（BCLCB期），推薦使用藥物洗脫微球（DEB）-TACE或傳統(tǒng)的碘油TACE，DEB-TACE可以最大限度地減少化療的全身副作用[I,B]。在中期肝細(xì)胞癌(BCLCB期)中，TARE[II,B]或單純栓塞[II,C]可被視為T(mén)ACE的替代治療。在中期肝細(xì)胞癌(BCLCB期)患者中，可考慮使用TACE聯(lián)合度伐利尤單抗和貝伐珠單抗或TACE聯(lián)合帕博利珠單抗和侖伐替尼的聯(lián)合治療，但這些聯(lián)合治療的長(zhǎng)期獲益尚不確定[I,C；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]。還是要等待LEAP-012和EMERALD-1研究長(zhǎng)期隨訪后看OS的獲益情況，才能最終確定中期肝癌是否需要在TACE的基礎(chǔ)上增加系統(tǒng)治療。不推薦TACE與TKI聯(lián)用[I,E]。如果在第二次TACE治療后未達(dá)到實(shí)質(zhì)性的腫瘤壞死，應(yīng)停止TACE治療[III,A]。在臨床試驗(yàn)之外，不能推薦基于未知預(yù)測(cè)價(jià)值的預(yù)后評(píng)分算法來(lái)選擇患者進(jìn)行首次或重復(fù)TACE[III,D]。沒(méi)有接受up-to-7或6-and-12等標(biāo)準(zhǔn)來(lái)分層預(yù)測(cè)TACE治療療效，有些意外。應(yīng)使用改良的RECIST(mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估中期肝癌局部治療的療效[III,A]。下圖是不可切除/晚期肝癌的系統(tǒng)治療策略：晚期肝癌的治療一線系統(tǒng)治療對(duì)于肝功能良好且ECOGPS0-1分的患者（BCLCB-C期）：建議使用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗（T+A方案）[I,A；ESMO臨床獲益量表(ESMO-MCBS)v1.1評(píng)分：5]或度伐利尤單抗聯(lián)合曲美木單抗（STRIDE方案）[I,A；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：5]。對(duì)于門(mén)靜脈高壓的患者，強(qiáng)烈建議在開(kāi)始使用T+A方案之前進(jìn)行靜脈曲張篩查[IV,A]?？梢酝扑]卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（雙艾組合）[I,B；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]或納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y方案）[I,B；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]。對(duì)免疫聯(lián)合療法有禁忌的患者，應(yīng)考慮使用度伐利尤單抗[I,A；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：4；EMA批準(zhǔn)，未獲FDA批準(zhǔn)]或替雷利珠單抗[I,A；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)]單藥治療。對(duì)免疫治療有禁忌癥的患者，建議使用侖伐替尼[I,A；通過(guò)ESMO-MCBSv1.1確定了與索拉非尼的非劣效性]或索拉非尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：3]。國(guó)內(nèi)藥廠開(kāi)發(fā)雙艾組合和替雷利珠單抗開(kāi)展了全球多中心的臨床試驗(yàn)，終于獲得了歐洲指南的認(rèn)可。對(duì)于肝功能不佳和/或ECOGPS≥2分的患者（BCLCD期），建議采取最佳支持治療，包括SBRT治療疼痛[III,A]。二線系統(tǒng)治療接受了至少一種系統(tǒng)療法后進(jìn)展且肝功能良好且ECOGPS0-1分的患者：應(yīng)考慮使用瑞戈非尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：4；EMA和FDA批準(zhǔn)用于一線索拉非尼治療后]或卡博替尼[I,A；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：3；EMA和FDA批準(zhǔn)用于一線索拉非尼治療后]。對(duì)于AFP≥400ng/ml的患者，可以考慮使用雷莫西尤單抗[I,B；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：1；EMA和FDA批準(zhǔn)用于一線索拉非尼治療后]。在一線侖伐替尼治療后，應(yīng)考慮使用索拉非尼[IV,A；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：3]。在一線免疫治療后，應(yīng)考慮使用侖伐替尼[IV,A；未經(jīng)EMA或FDA批準(zhǔn)用于二線使用]。在一線免疫治療后，可考慮使用索拉非尼[IV,B；ESMO-MCBSv1.1評(píng)分：3]?；熑砘熒形丛陔S機(jī)試驗(yàn)中顯示出對(duì)生存的改善，因此不建議使用[II,D]。治療順序建議在免疫聯(lián)合治療或侖伐替尼后按順序使用已獲批上市的藥物[III,A]。放療外放射治療（EBRT）可應(yīng)用于治療骨轉(zhuǎn)移引起的疼痛[III,A]或因HCC負(fù)荷高引起的肝臟疼痛[II,A]。臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)選擇主要病理緩解（MPR）應(yīng)作為新輔助治療的II期研究的主要終點(diǎn)，OS作為次要終點(diǎn)[V,A]。無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）應(yīng)作為新輔助治療的III期研究的主要終點(diǎn)，MPR和OS作為次要終點(diǎn)[V,A]。RFS應(yīng)作為輔助治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的主要終點(diǎn)，OS作為次要終點(diǎn)[V,A]。OS應(yīng)作為中期肝癌RCT的主要終點(diǎn)[V,A]。OS和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的共同主要終點(diǎn)也可以推薦，盡管不那么強(qiáng)烈[V,B]。OS應(yīng)作為晚期肝癌RCT的主要終點(diǎn)，PFS作為次要終點(diǎn)[V,A]，不推薦作為共同主要終點(diǎn)[V,D]。療效的評(píng)估和隨訪存活的腫瘤應(yīng)使用CT或MRI進(jìn)行評(píng)估，并應(yīng)定義為動(dòng)脈期對(duì)比劑的攝取[III,A]。mRECIST可推薦用于評(píng)估局部治療后的緩解或進(jìn)展[III,B]。在日常臨床實(shí)踐中，可以推薦使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)來(lái)評(píng)估病灶活性，以幫助治療決策[III,B]。對(duì)于接受過(guò)根治性治療（手術(shù)或熱消融）的患者，無(wú)論是否接受過(guò)輔助治療，隨訪應(yīng)包括對(duì)肝臟失代償?shù)呐R床評(píng)估，并通過(guò)增強(qiáng)CT或增強(qiáng)磁共振來(lái)及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。在手術(shù)后的2年內(nèi)，每3個(gè)月進(jìn)行一次復(fù)查；5年之內(nèi)，每半年進(jìn)行一次復(fù)查[III,A]。對(duì)于接受過(guò)局部治療和/或全身藥物治療的晚期HCC患者，隨訪應(yīng)包括對(duì)肝臟失代償?shù)呐R床評(píng)估，并通過(guò)增強(qiáng)CT或增強(qiáng)磁共振每3-4個(gè)月進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估，以指導(dǎo)治療決策[III,A]。

術(shù)后復(fù)查頻率??術(shù)后2周-4周：進(jìn)行第一次復(fù)查，以評(píng)估手術(shù)效果。??術(shù)后2年內(nèi)：每2-3個(gè)月復(fù)查一次，這是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的高發(fā)期。??術(shù)后2-3年：每3-6個(gè)月復(fù)查一次。??術(shù)后3年以上：每年復(fù)查一次，若無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可延長(zhǎng)至每半年復(fù)查一次。??術(shù)后5年以上：若無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，可認(rèn)為是臨床意義上的治愈，復(fù)查時(shí)間可延長(zhǎng)為每年一次。復(fù)查前的準(zhǔn)備??空腹：肝功能檢查前需保持空腹8-12小時(shí)。??飲食：檢查前一晚避免飲酒，不吃辛辣、油膩食物。??休息：檢查前一晚保證充足睡眠，避免熬夜。??攜帶資料：準(zhǔn)備好上次的檢查報(bào)告、正在服用的藥物清單、身份證、醫(yī)?？?、就診卡等。復(fù)查項(xiàng)目??血常規(guī)：觀察白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板等指標(biāo)，判斷機(jī)體耐受情況。??肝功能檢查：包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、白蛋白等。??腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）是最常用的標(biāo)志物，此外還可檢測(cè)AFP異質(zhì)體（AFP-L3）、PIVKA-II等。??影像學(xué)檢查：術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月復(fù)查一次增強(qiáng)CT或MRI，胸部平掃CT評(píng)估肺部轉(zhuǎn)移。??病毒學(xué)檢查：對(duì)于有病毒性肝炎史的患者，需定期復(fù)查病毒載量。??凝血功能檢查：評(píng)估肝臟合成功能及預(yù)后。注意事項(xiàng)??依從性：術(shù)后定期復(fù)查是預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，患者需嚴(yán)格遵循醫(yī)生的復(fù)查計(jì)劃。??個(gè)體化：每位患者的具體復(fù)查方案應(yīng)根據(jù)病情、治療反應(yīng)及醫(yī)生建議進(jìn)行調(diào)整。總之，肝癌術(shù)后患者需高度重視定期復(fù)查，通過(guò)科學(xué)的復(fù)查計(jì)劃，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，提高生存率和生活質(zhì)量。

本文就華西醫(yī)院肝臟外科王文濤教授團(tuán)隊(duì)近期治療的一例晚期巨塊型肝癌細(xì)胞病例進(jìn)行展示，針對(duì)這一初始無(wú)法手術(shù)切除的肝細(xì)胞癌，團(tuán)隊(duì)采取了介入治療聯(lián)合靶向免疫治療，經(jīng)過(guò)規(guī)律的治療流程后，患者的病灶明顯縮小，腫瘤幾乎完全壞死，為后續(xù)的根治性手術(shù)切除爭(zhēng)取到了寶貴的機(jī)會(huì)。一、基本情況患者：68歲，男性，體重61kg，身高167cm主訴：右上腹不適1+月現(xiàn)病史：患者1+月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右上腹疼痛，進(jìn)食后腹痛加重伴腹脹，無(wú)嘔吐、畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn)。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)肝右葉占位，16.2×13.4cm，考慮惡性腫瘤。本院增強(qiáng)CT見(jiàn)肝右葉巨大腫塊，內(nèi)見(jiàn)斑片狀更低密度影，大小17.0×13.2cm，動(dòng)脈期不均勻強(qiáng)化，周?chē)?jiàn)較多異常肝動(dòng)脈血供，門(mén)靜脈右支受侵可能。既往無(wú)乙肝病史，乙肝兩對(duì)半（---++）AFP＞1210，PIVKA211診斷：原發(fā)性肝細(xì)胞癌（CNLCIIIa，BCLCC）二、治療過(guò)程經(jīng)過(guò)三次介入（TACE）治療，并且同時(shí)聯(lián)合使用靶向+免疫藥物治療，患者在接受大半年轉(zhuǎn)化治療后，原本巨大的肝細(xì)胞癌病灶徹底壞死。三、下一步治療在進(jìn)行了充分的討論后，患者決定接受根治性的肝切除手術(shù)，將剩下的病灶完全切除，并根據(jù)術(shù)后病理檢查的結(jié)果確定是否需要輔助治療預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)?；颊咭延?025-2-15完成了右半肝切除，術(shù)中見(jiàn)肝臟形態(tài)失常，呈結(jié)節(jié)樣肝硬化改變，右肝巨大腫瘤，臺(tái)下剖開(kāi)可見(jiàn)10×9cm腫瘤，邊界較清楚，切面呈淡黃色魚(yú)肉狀，包膜完整。術(shù)后病理提示：未查見(jiàn)脈管癌栓及衛(wèi)星結(jié)節(jié)，鏡下查見(jiàn)大片壞死伴周?chē)装Y細(xì)胞浸潤(rùn)，符合治療后改變，病灶中查見(jiàn)少量肝細(xì)胞癌（中分化），殘留腫瘤占比約為5%，腫瘤未侵犯包膜和手術(shù)切緣。以上結(jié)果簡(jiǎn)單總結(jié)來(lái)說(shuō)，腫瘤在前期的轉(zhuǎn)化治療后，已經(jīng)大部分壞死，僅剩余不到5%有活性的腫瘤組織，并且沒(méi)有侵犯到腫瘤包膜，因此在完整的手術(shù)切除之后，腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是比較低的?；颊吣壳耙呀?jīng)開(kāi)始規(guī)律的隨訪觀察，并且繼續(xù)按照術(shù)前使用的藥物方案進(jìn)行術(shù)后的輔助治療，以達(dá)到進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的目的。我們將在未來(lái)持續(xù)的隨訪患者病情變化，及時(shí)為他提供康復(fù)指導(dǎo)和必須的診療操作。四、關(guān)鍵詞解釋什么是轉(zhuǎn)化治療？肝癌轉(zhuǎn)化治療是一種針對(duì)晚期或局部晚期肝癌的治療方法，目的是通過(guò)藥物、局部治療等手段，將原本無(wú)法手術(shù)切除的腫瘤縮小或控制，使其達(dá)到可以手術(shù)切除的條件。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，轉(zhuǎn)化治療就像是為腫瘤“鋪路”，通過(guò)積極的治療將腫瘤變得更加“可控”，從而為后續(xù)的手術(shù)或其他治療創(chuàng)造機(jī)會(huì)。這種方法特別適用于那些腫瘤較大、位置復(fù)雜或已經(jīng)有局部擴(kuò)散的患者。轉(zhuǎn)化治療常用的方法包括：靶向治療：通過(guò)阻斷腫瘤生長(zhǎng)的“信號(hào)通路”來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。免疫治療：增強(qiáng)患者自身免疫系統(tǒng)的能力，攻擊腫瘤細(xì)胞。局部治療：如肝動(dòng)脈灌注化療（HAIC），直接將藥物輸送到腫瘤供血的部位，集中殺傷腫瘤細(xì)胞。轉(zhuǎn)化治療的目標(biāo)：縮小腫瘤：讓腫瘤從“不可切除”變?yōu)椤翱汕谐?。控制病情：延緩腫瘤進(jìn)展，為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間。提高治愈機(jī)會(huì)：通過(guò)手術(shù)切除，可能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存甚至治愈?？傊?，肝癌轉(zhuǎn)化治療可以理解為一種“橋梁治療”，幫助患者從無(wú)法手術(shù)的狀態(tài)過(guò)渡到有機(jī)會(huì)接受手術(shù)，從而提高治療效果和生存率。作者：邱逸聞醫(yī)師四川大學(xué)華西醫(yī)院肝臟外科團(tuán)隊(duì)介紹王文濤教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事肝癌、肝移植等肝臟外科相關(guān)的臨床和基礎(chǔ)研究工作，建立肝臟外科疾病的適宜診療技術(shù)的診治標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)價(jià)體系，開(kāi)展了一系列與國(guó)際領(lǐng)先的肝臟外科新技術(shù)。團(tuán)隊(duì)歷時(shí)多年，基于“厚德精業(yè)，求實(shí)創(chuàng)新”的理念，扎根西部，強(qiáng)化特色，取得了多項(xiàng)創(chuàng)新成果，承擔(dān)國(guó)家“十二五”重大專(zhuān)項(xiàng)子課題、國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目、四川省科技廳重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等課題；獲得省部級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)4項(xiàng)；相關(guān)學(xué)術(shù)成果發(fā)表在AnnalsofSurgery,LancetInfectiousDisease,AmericanJournalofTransplantation,ClinicalInfectiousDisease等國(guó)際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊，累計(jì)SCI收錄學(xué)術(shù)論文100余篇。面診咨詢(xún)王文濤教授華西醫(yī)院本部門(mén)診周一下午周二上午周四下午邱逸聞醫(yī)師華西醫(yī)院本部門(mén)診周六上午原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性肝惡性腫瘤多學(xué)科會(huì)診華西醫(yī)院本部門(mén)診周四上午面診掛號(hào)可在華西醫(yī)院微信小程序或華醫(yī)通APP

肝臟病灶在影像檢查中需要進(jìn)行增強(qiáng)掃描，主要是因?yàn)樵鰪?qiáng)掃描能夠更準(zhǔn)確地判斷病灶的性質(zhì)、范圍以及血供情況，從而提高診斷的準(zhǔn)確性和可靠性。以下是增強(qiáng)影像檢查在肝臟病灶診斷中的重要性及優(yōu)勢(shì)：1.增強(qiáng)掃描的優(yōu)勢(shì)更清晰顯示病灶細(xì)節(jié)：在普通平掃CT或MRI中，肝臟病灶的密度或信號(hào)與周?chē)８谓M織的差異可能較小，難以準(zhǔn)確判斷病灶的邊界、大小和性質(zhì)。而增強(qiáng)掃描通過(guò)注射造影劑，能夠使病灶在不同時(shí)間點(diǎn)（如動(dòng)脈期、門(mén)靜脈期、延遲期）的強(qiáng)化特征更加明顯，從而更清晰地顯示病灶的細(xì)節(jié)。準(zhǔn)確判斷病灶性質(zhì)：增強(qiáng)掃描可以觀察到病灶的血供特點(diǎn)，這對(duì)于區(qū)分良性和惡性病變至關(guān)重要。例如，肝細(xì)胞癌常表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”（動(dòng)脈期快速?gòu)?qiáng)化，門(mén)靜脈期快速減退）的強(qiáng)化模式；而肝血管瘤則多表現(xiàn)為“慢進(jìn)慢出”（動(dòng)脈期緩慢強(qiáng)化，延遲期持續(xù)強(qiáng)化）。這些特征有助于醫(yī)生更準(zhǔn)確地判斷病灶的性質(zhì)。發(fā)現(xiàn)微小病灶：增強(qiáng)掃描能夠提高對(duì)微小病灶的檢出率，尤其是對(duì)于直徑小于1cm的病灶，其檢出率明顯高于普通平掃。這對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)和診斷肝臟病變具有重要意義。評(píng)估肝臟功能和血流灌注：增強(qiáng)MRI還可以進(jìn)行功能成像，如肝臟灌注成像、磁共振波譜成像等，提供肝臟的血流灌注、代謝等信息，有助于更全面地評(píng)估肝臟的功能狀態(tài)。2.增強(qiáng)CT與增強(qiáng)MRI的對(duì)比增強(qiáng)CT：優(yōu)勢(shì)：掃描速度快，適用于急診患者或需要快速診斷的情況；空間分辨率高，能夠清晰顯示肝臟的解剖結(jié)構(gòu)和病變細(xì)節(jié)。局限性：對(duì)微小病灶的檢出率相對(duì)較低，可能漏診一些小的病灶。增強(qiáng)MRI：優(yōu)勢(shì)：多參數(shù)成像，能夠提供更多的信息，有助于更全面地了解肝臟病變的性質(zhì)；軟組織分辨率高，能夠更清晰地顯示肝臟的細(xì)微結(jié)構(gòu)和病變；無(wú)輻射，適用于需要多次檢查的患者。局限性：檢查時(shí)間較長(zhǎng)，對(duì)患者的配合要求較高。3.臨床應(yīng)用肝臟腫瘤的診斷和分期：增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI在肝臟腫瘤的診斷和分期中都具有重要價(jià)值。增強(qiáng)CT可以通過(guò)觀察腫瘤的血供情況來(lái)判斷腫瘤的性質(zhì)，而增強(qiáng)MRI則可以通過(guò)多參數(shù)成像和功能成像提供更全面的信息，有助于準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤的范圍、侵犯程度和治療效果。慢性肝臟疾病的診斷：對(duì)于慢性肝臟疾病，如肝硬化、肝炎等，增強(qiáng)MRI的軟組織分辨率高和功能成像的優(yōu)勢(shì)更為突出，能夠更好地顯示肝臟的細(xì)微結(jié)構(gòu)和病變。肝臟病灶的增強(qiáng)影像檢查能夠提供更全面、更準(zhǔn)確的診斷信息，有助于早期發(fā)現(xiàn)和準(zhǔn)確判斷肝臟病變的性質(zhì)，從而為臨床治療提供重要依據(jù)。增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MRI各有優(yōu)勢(shì)，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況選擇合適的檢查方法。

治療前肝右后葉多發(fā)腫瘤，相互融合，最大腫瘤直徑超過(guò)10厘米，門(mén)靜脈癌栓，腫瘤標(biāo)記物AFP37750ng/ml，超過(guò)正常值5000倍治療后治療后2月考慮患者較年輕，雖然腫瘤巨大，門(mén)靜脈癌栓，但病灶局限于肝右葉，希望能夠獲得轉(zhuǎn)化手術(shù)的機(jī)會(huì)，經(jīng)過(guò)多學(xué)科討論，建議給予肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合靶向免疫治療。經(jīng)過(guò)3周期治療，2025年2月3日復(fù)查腫瘤明顯縮小，最大直徑由10.2厘米縮小到4.8厘米，AFP由37750ng/ml降低到10ng/ml。

作為肝膽外科醫(yī)生，我們常常會(huì)建議肝癌患者在手術(shù)前進(jìn)行一項(xiàng)重要的評(píng)估——“肝功能儲(chǔ)備檢查”。許多患者可能會(huì)疑惑：“為什么要做這個(gè)檢查？”“這項(xiàng)檢查怎么做？會(huì)疼嗎？”今天，我們就來(lái)詳細(xì)聊一聊肝功能儲(chǔ)備檢查，幫助大家理解它的意義，更好地配合治療。一、什么是肝功能儲(chǔ)備？為什么檢查它很重要？如果把肝臟比作一座“人體化工廠”，它每天要完成解毒、合成蛋白質(zhì)、代謝脂肪、儲(chǔ)存能量等數(shù)百項(xiàng)任務(wù)。而肝功能儲(chǔ)備，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是肝臟在受損或部分切除后，剩余部分能否繼續(xù)維持身體正常運(yùn)轉(zhuǎn)的能力。對(duì)于肝癌患者，尤其是需要手術(shù)切除腫瘤的患者，醫(yī)生必須確保兩個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：??1.腫瘤能切干凈；??2.剩下的肝臟夠用。??如果剩余肝臟的儲(chǔ)備功能不足，術(shù)后可能出現(xiàn)肝功能衰竭（如黃疸、腹水、昏迷），甚至危及生命。因此，術(shù)前評(píng)估肝功能儲(chǔ)備是手術(shù)安全的第一道“保險(xiǎn)栓”。二、肝功能儲(chǔ)備檢查（ICG清除試驗(yàn)）給肝臟做個(gè)“壓力測(cè)試”??吲哚菁綠（ICG）是一種無(wú)毒染料，注射入血液后會(huì)被肝臟快速清除。通過(guò)監(jiān)測(cè)血液中ICG的殘留率（ICGR15），能直接反映肝臟的代謝效率。??操作流程：1.患者靜臥，手臂連接光傳感器。??2.靜脈注射微量ICG（0.5mg/kg）。??3.15分鐘后設(shè)備可以檢測(cè)到血液中ICG的殘留情況。結(jié)果解讀：??ICGR15＜10%：肝臟儲(chǔ)備優(yōu)秀，可切除70%以上肝組織。??10%≤ICGR15＜20%：儲(chǔ)備尚可，需控制切除范圍。??ICGR15≥20%：儲(chǔ)備不足，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高。??優(yōu)勢(shì)：精準(zhǔn)量化，尤其適合肝硬化患者。三、檢查前需要做哪些準(zhǔn)備？??1.空腹要求：ICG檢查前需禁食4小時(shí)，避免飲食影響結(jié)果。??2.停藥提醒：告知醫(yī)生近期是否服用抗生素、利尿劑等可能干擾結(jié)果的藥物。??3.心理準(zhǔn)備：ICG注射時(shí)可能有短暫溫?zé)岣?，屬正?，F(xiàn)象，無(wú)需緊張。4.過(guò)敏反應(yīng)：ICG染料過(guò)敏率極低（0.05%-0.1%），但因?yàn)槿玖侠锩婧械?，所以既往?duì)碘或者海鮮過(guò)敏者、嚴(yán)重過(guò)敏體質(zhì)、甲狀腺功能亢進(jìn)未控制者還是需要小心過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。四、檢查后注意事項(xiàng)?ICG試驗(yàn)：結(jié)束后多飲水促進(jìn)排泄，尿液可能呈藍(lán)綠色（1-2天消失）。??報(bào)告解讀：我們醫(yī)院檢查后當(dāng)時(shí)即能出結(jié)果，醫(yī)生會(huì)結(jié)合多項(xiàng)數(shù)據(jù)綜合判斷。??五、常見(jiàn)問(wèn)題解答??Q1：檢查會(huì)不會(huì)很痛苦？?檢查需要做靜脈穿刺輸液，無(wú)劇烈疼痛。??Q2：肝功能儲(chǔ)備差就一定不能手術(shù)嗎？??整體預(yù)示手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高！個(gè)別患者若評(píng)估后風(fēng)險(xiǎn)可控，可能選擇小范圍切除或聯(lián)合術(shù)前護(hù)肝治療（如人工肝支持）。??Q3：檢查結(jié)果正常，術(shù)后肝臟就萬(wàn)無(wú)一失嗎？?仍需密切監(jiān)測(cè)！手術(shù)創(chuàng)傷、感染等因素可能影響恢復(fù)，需嚴(yán)格遵循術(shù)后護(hù)理建議。??六、醫(yī)生寄語(yǔ)?肝功能儲(chǔ)備檢查就像為肝臟做一次“體能測(cè)試”，目的是為患者量身定制最安全的手術(shù)方案。作為肝膽外科團(tuán)隊(duì)，我們始終將“生命安全”放在首位，也希望大家信任并配合檢查，共同為戰(zhàn)勝肝癌保駕護(hù)航！??如有其他疑問(wèn)，歡迎隨時(shí)與我們溝通！?