呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

手足口病是由腸道病毒引起的急性傳染病。重癥病例多由腸道病毒71型（EV71）感染引起，病情兇險，病死率高。2010年4月，衛(wèi)生部印發(fā)了《手足口病診療指南（2010年版）》，指導(dǎo)醫(yī)療機構(gòu)開展手足口病醫(yī)療救治工作?，F(xiàn)衛(wèi)生部手足口病臨床專家組制定了《腸道病毒71型（EV71）感染重癥病例臨床救治專家共識（2011年版）》，作為《手足口病診療指南（2010版）》的補充，供醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員參考使用。一、臨床分期根據(jù)發(fā)病機制和臨床表現(xiàn)，將EV71感染分為5期。第1期（手足口出疹期）：主要表現(xiàn)為發(fā)熱，手、足、口、臀等部位出疹（斑丘疹、丘疹、小皰疹），可伴有咳嗽、流涕、食欲不振等癥狀。部分病例僅表現(xiàn)為皮疹或皰疹性咽峽炎，個別病例可無皮疹。此期病例屬于手足口病普通病例，絕大多數(shù)病例在此期痊愈。第2期（神經(jīng)系統(tǒng)受累期）：少數(shù)EV71感染病例可出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，多發(fā)生在病程1-5天內(nèi)，表現(xiàn)為精神差、嗜睡、易驚、頭痛、嘔吐、煩躁、肢體抖動、急性肢體無力、頸項強直等腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)炎樣綜合征、腦脊髓炎癥狀體征。腦脊液檢查為無菌性腦膜炎改變。腦脊髓CT掃描可無陽性發(fā)現(xiàn)，MRI檢查可見異常。此期病例屬于手足口病重癥病例重型，大多數(shù)病例可痊愈。第3期（心肺功能衰竭前期）：多發(fā)生在病程5天內(nèi)。目前認(rèn)為可能與腦干炎癥后植物神經(jīng)功能失調(diào)或交感神經(jīng)功能亢進有關(guān)，亦有認(rèn)為EV71感染后免疫性損傷是發(fā)病機制之一。本期病例表現(xiàn)為心率、呼吸增快，出冷汗、皮膚花紋、四肢發(fā)涼，血壓升高，血糖升高，外周血白細胞（WBC）升高，心臟射血分?jǐn)?shù)可異常。此期病例屬于手足口病重癥病例危重型。及時發(fā)現(xiàn)上述表現(xiàn)并正確治療，是降低病死率的關(guān)鍵。第4期（心肺功能衰竭期）：病情繼續(xù)發(fā)展，會出現(xiàn)心肺功能衰竭，可能與腦干腦炎所致神經(jīng)源性肺水腫、循環(huán)功能衰竭有關(guān)。多發(fā)生在病程5天內(nèi)，年齡以0-3歲為主。臨床表現(xiàn)為心動過速（個別患兒心動過緩）,呼吸急促，口唇紫紺，咳粉紅色泡沫痰或血性液體，持續(xù)血壓降低或休克。亦有病例以嚴(yán)重腦功能衰竭為主要表現(xiàn)，肺水腫不明顯，出現(xiàn)頻繁抽搐、嚴(yán)重意識障礙及中樞性呼吸循環(huán)衰竭等。此期病例屬于手足口病重癥病例危重型，病死率較高。第5期（恢復(fù)期）：體溫逐漸恢復(fù)正常，對血管活性藥物的依賴逐漸減少，神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀和心肺功能逐漸恢復(fù)，少數(shù)可遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀。二、重癥病例早期識別EV71感染重癥病例診療關(guān)鍵在于及時準(zhǔn)確地甄別確認(rèn)第2期、第3期。下列指標(biāo)提示可能發(fā)展為重癥病例危重型：（一）持續(xù)高熱：體溫（腋溫）大于39℃，常規(guī)退熱效果不佳。（二）神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：出現(xiàn)精神萎靡、嘔吐、易驚、肢體抖動、無力、站立或坐立不穩(wěn)等，極個別病例出現(xiàn)食欲亢進。（三）呼吸異常：呼吸增快、減慢或節(jié)律不整。若安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過30-40次/分（按年齡），需警惕神經(jīng)源性肺水腫。（四）循環(huán)功能障礙：出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋，心率增快（>140-150次/分，按年齡）、血壓升高、毛細血管再充盈時間延長（>2秒）。（五）外周血WBC計數(shù)升高：外周血WBC超過15×109/L，除外其他感染因素。（六）血糖升高：出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖，血糖大于8.3mmol/L?？梢缮窠?jīng)系統(tǒng)受累的病例應(yīng)及早進行腦脊液檢查。EV71感染重癥病例甄別的關(guān)鍵是密切觀測患兒的精神狀態(tài)、有無肢體抖動、易驚、皮膚溫度以及呼吸、心率、血壓等，并及時記錄。三、治療要點EV71感染重癥病例從第2期發(fā)展到第3期多在1天以內(nèi)，偶爾在2天或以上。從第3期發(fā)展到第4期有時僅為數(shù)小時。因此，應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床各期不同病理生理過程，采取相應(yīng)救治措施。第1期：無須住院治療，以對癥治療為主。門診醫(yī)生要告知患兒家長細心觀察，一旦出現(xiàn)EV71感染重癥病例的早期表現(xiàn)，應(yīng)當(dāng)立即就診。第2期：使用甘露醇等脫水利尿劑降低顱內(nèi)高壓；適當(dāng)控制液體入量；對持續(xù)高熱、有脊髓受累表現(xiàn)或病情進展較快的病例可酌情應(yīng)用丙種球蛋白。密切觀察體溫、呼吸、心率、血壓及四肢皮膚溫度變化等可能發(fā)展為危重型的高危因素，尤其是3歲以內(nèi)、病程5天以內(nèi)的病例。第3期：應(yīng)收入ICU治療。在第2期治療基礎(chǔ)上，阻斷交感神經(jīng)興奮性，及時應(yīng)用血管活性藥物，如米力農(nóng)、酚妥拉明等，同時給予氧療和呼吸支持。酌情應(yīng)用丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素，不建議預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物。第4期：在第3期治療基礎(chǔ)上，及早應(yīng)用呼吸機，進行正壓通氣或高頻通氣。肺水腫和肺出血病例，應(yīng)適當(dāng)增加呼氣末正壓（PEEP）；不宜頻繁吸痰。低血壓休克患者可應(yīng)用多巴胺、多巴酚丁胺、腎上腺素和去甲腎上腺素等。嚴(yán)重心肺功能衰竭病例，可考慮體外膜氧合治療。第5期：給予支持療法，促進各臟器功能恢復(fù)；肢體功能障礙者給予康復(fù)治療；個別病例需長期機械通氣治療以維持生命。四、治療措施（一）一般治療。注意隔離，避免交叉感染；清淡飲食，做好口腔和皮膚護理；藥物及物理降溫退熱；保持患兒安靜；驚厥病例使用地西泮、咪達唑侖、苯巴比妥等抗驚厥；吸氧，保持氣道通暢；注意營養(yǎng)支持，維持水、電解質(zhì)平衡。（二）液體療法。EV71感染重癥病例可出現(xiàn)腦水腫、肺水腫及心功能衰竭，應(yīng)適當(dāng)控制液體入量。在脫水降顱壓的同時限制液體攝入。給予生理需要量60-80 ml/（kg·d）（脫水劑不計算在內(nèi)），建議勻速給予，即2.5-3.3 ml/（kg·h）。注意維持血壓穩(wěn)定。第4期：休克病例在應(yīng)用血管活性藥物同時，予生理鹽水10-20ml/kg進行液體復(fù)蘇，30分鐘內(nèi)輸入，此后可酌情補液，避免短期內(nèi)大量擴容。仍不能糾正者給予膠體液輸注。有條件的醫(yī)療機構(gòu)可采用中心靜脈壓（CVP）、有創(chuàng)動脈血壓（ABP）、脈搏指數(shù)連續(xù)心輸出量監(jiān)測（PICCO）指導(dǎo)補液。（三）脫水藥物應(yīng)用。應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下使用脫水藥物。無低血壓和循環(huán)障礙的腦炎及肺水腫患者，液體管理以脫水劑和限制液體為主；如患者出現(xiàn)休克和循環(huán)衰竭，應(yīng)在糾正休克、補充循環(huán)血量的前提下使用脫水藥物。常用脫水藥物包括：1.高滲脫水劑：（1）20％甘露醇0.5-1.0 g/（kg·次），q4-8h，20-30min快速靜脈注射，靜脈注射10min后即可發(fā)揮脫水作用，作用可維持3-6h。嚴(yán)重顱內(nèi)高壓或腦疝時，可加大劑量至1.5-2 g/（kg·次），2-4h一次。（2）10％甘油果糖0.5-1.0 g/（kg·次），q4-8h，快速靜脈滴注，注射10-30min后開始利尿，30min時作用最強，作用可維持24h。危重病例可采用以上兩藥交替使用，3-4h使用一次。2.利尿劑：有心功能障礙者，可先注射速尿1-2 mg/kg，進行評估后再確定使用脫水藥物和其他救治措施（如氣管插管使用呼吸機）。3.人血白蛋白：人血白蛋白通過提高血液膠體滲透壓，減輕腦水腫，且半衰期長，作用時間較長。用法：0.4 g/（Kg·次），常與利尿劑合用。（四）血管活性藥物使用。1．第3期：此期血流動力學(xué)常是高動力高阻力，表現(xiàn)為皮膚花紋、四肢發(fā)涼，但并非真正休克狀態(tài)，以使用擴血管藥物為主。常用米力農(nóng)注射液：負(fù)荷量50-75μg /kg，維持量 0.25-0.75μg /（kg·min），一般使用不超過72小時。血壓高者將血壓控制在該年齡段嚴(yán)重高血壓值以下、正常血壓以上，可用酚妥拉明1-20μg/（kg·min），或硝普鈉0.5-5μg/（kg·min），一般由小劑量開始逐漸增加劑量，逐漸調(diào)整至合適劑量。附：兒童嚴(yán)重高血壓定義年齡血壓110>118>118舒張壓(mmHg)>82>842．第4期：治療同第3期。如血壓下降，低于同年齡正常下限，停用血管擴張劑，可使用正性肌力及升壓藥物?？山o予多巴胺（5-15μg /kg·min）、多巴酚丁胺（2-20μg /kg·min）、腎上腺素（0.05-2μg/kg·min）、去甲腎上腺素（0.05-2μg /kg·min）等。兒茶酚胺類藥物應(yīng)從低劑量開始，以能維持接近正常血壓的最小劑量為佳。以上藥物無效者，可試用左西孟旦（起始以12-24μg /kg負(fù)荷劑量靜注，而后以0.1μg /kg·min維持）、血管加壓素（每4小時靜脈緩慢注射20μg/kg，用藥時間視血流動力學(xué)改善情況而定）等。（五）靜脈丙種球蛋白（IVIG）應(yīng)用。在病毒感染治療中應(yīng)用IVIG，主要是針對嚴(yán)重膿毒癥。從EV71感染重癥病例發(fā)病機制看，有證據(jù)支持下丘腦和/或延髓的損傷導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，發(fā)生神經(jīng)源性肺水腫和心臟損害，但EV71感染能否導(dǎo)致嚴(yán)重膿毒癥尚不清楚，而且IVIG治療EV71感染重癥病例的確切療效尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?；谖墨I報道和多數(shù)臨床專家經(jīng)驗，第2期不建議常規(guī)使用IVIG，有腦脊髓炎和高熱等中毒癥狀嚴(yán)重的病例可考慮使用。第3期應(yīng)用IVIG可能起到一定的阻斷病情作用，建議應(yīng)用指征為：精神萎靡、肢體抖動頻繁；急性肢體麻痹；安靜狀態(tài)下呼吸頻率超過30-40次/分（按年齡）；出冷汗、四肢發(fā)涼、皮膚花紋，心率增快>140-150次/分（按年齡）?？砂凑?.0 g/（kg·d）（連續(xù)應(yīng)用2天）應(yīng)用。第4期使用IVIG的療效有限。目前，已有國內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)出特異性EV71免疫球蛋白和含有EV71中和抗體的IVIG，但尚未應(yīng)用于臨床。（六）糖皮質(zhì)激素應(yīng)用。糖皮質(zhì)激素有助于抑制炎癥反應(yīng)，降低微血管通透性，穩(wěn)定細胞膜并恢復(fù)鈉泵功能，防止或減弱自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。多數(shù)專家認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素有助于減輕EV71感染所致的腦水腫和肺水腫，但尚缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。第2期一般不主張使用糖皮質(zhì)激素。第3期和第4期可酌情給予糖皮質(zhì)激素治療?？蛇x用甲基潑尼松龍1-2mg/（kg·d），氫化可的松3-5 mg/（kg·d），地塞米松0.2-0.5 mg/（kg·d）。病情穩(wěn)定后，盡早停用。是否應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療還存在爭議。（七）抗病毒藥物應(yīng)用。目前尚無確切有效的抗EV71病毒藥物。利巴韋林體外試驗證實有抑制EV71復(fù)制和部分滅活病毒作用，可考慮使用，用法為10-15 mg/（kg·d），分2次靜脈滴注，療程3-5天。（八）機械通氣應(yīng)用。1．機械通氣時機。早期氣管插管應(yīng)用機械通氣，尤其是PEEP對減少肺部滲出、阻止肺水腫及肺出血發(fā)展、改善通氣和提高血氧飽和度非常關(guān)鍵。機械通氣指征為：（1）呼吸急促、減慢或節(jié)律改變；（2）氣道分泌物呈淡紅色或血性；（3）短期內(nèi)肺部出現(xiàn)濕性啰音；（4）胸部X線檢查提示肺部滲出性病變；（5）脈搏容積血氧飽和度（SpO2）或動脈血氧分壓（PaO2）明顯下降；（6）頻繁抽搐伴深度昏迷；（7）面色蒼白、紫紺；血壓下降。2．機械通氣模式。常用壓力控制通氣，也可選用其他模式。有氣漏或頑固性低氧血癥者可使用高頻振蕩通氣。3．機械通氣參數(shù)調(diào)節(jié)。（1）目標(biāo)：維持PaO2在60-80mmHg以上，二氧化碳分壓（PaCO2）在35-45 mmHg，控制肺水腫和肺出血。（2）有肺水腫或肺出血者，建議呼吸機初調(diào)參數(shù)：吸入氧濃度60%-100%，PIP 20-30 cmH2O（含PEEP），PEEP 6-12 cmH2O，f 20-40 次/分，潮氣量6-8 ml/kg。呼吸機參數(shù)可根據(jù)病情變化及時調(diào)高與降低，若肺出血未控制或血氧未改善，可每次增加PEEP 2cmH2O，一般不超過20cmH2O，注意同時調(diào)節(jié)PIP，確保潮氣量穩(wěn)定。（3）僅有中樞性呼吸衰竭者，吸入氧濃度21%-40%，PIP 15-25cmH2O（含PEEP），PEEP 4-5cmH2O，f 20-40次/分，潮氣量6-8ml/kg。（4）呼吸道管理：避免頻繁、長時間吸痰造成氣道壓力降低，且要保持氣道通暢，防止血凝塊堵塞氣管導(dǎo)管。此外，適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥，常用藥物包括：咪唑安定0.1-0.3mg/（kg·h），芬太尼1-4μg/（kg·h）；預(yù)防呼吸機相關(guān)性肺炎及呼吸機相關(guān)性肺損傷。4．撤機指征。（1）自主呼吸恢復(fù)正常，咳嗽反射良好；（2）氧合指數(shù)（OI=PaO2/FiO2×100）≥300mmHg，胸片好轉(zhuǎn)；（3）意識狀態(tài)好轉(zhuǎn)；（4）循環(huán)穩(wěn)定；（5）無其他威脅生命的并發(fā)癥。（九）體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）應(yīng)用。雖然ECMO已成功救治很多心肺功能衰竭患者，但治療EV71感染重癥病例的經(jīng)驗很少。當(dāng)EV71感染重癥病例經(jīng)機械通氣、血管活性藥物和液體療法等治療無好轉(zhuǎn)，可考慮應(yīng)用ECMO。而腦功能衰竭患者不宜應(yīng)用ECMO。

無形體病，即人粒細胞無形體?。℉uman granulocytic anaplasmosis，HGA）是由嗜吞噬細胞無形體（Anaplasma phagocytophilum，曾稱為“人粒細胞埃立克體，Human granulocyticehrlichiae”）侵染人末梢血中性粒細胞引起，以發(fā)熱伴白細胞、血小板減少和多臟器功能損害為主要臨床表現(xiàn)的蜱傳疾病。是一種寄生于細胞內(nèi)的寄生菌，主要通過蜱(也叫壁虱)叮咬傳播。該病臨床癥狀與某些病毒性疾病相似，容易發(fā)生誤診，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡。流行病學(xué) 人粒細胞無形體病可通過蜱叮咬傳播。蜱叮咬攜帶病原體的宿主動物后再叮咬人,病原體可隨之進入人體。人粒細胞無形體病還可能通過直接接觸危重病人或帶菌動物血液等體液傳播,但具體機制仍有待證實。因此,接觸蜱等傳播媒介的人群為該疾病的高危人群,包括疫源地居民、勞動者和旅游者等。與人粒細胞無形體病患者密切接觸、直接接觸患者血液等體液的醫(yī)務(wù)人員或陪護者也有可能被感染。 美國2005年的一項全國性研究顯示,2001-2002年間人粒細胞無形體病的年發(fā)病率為1.4例/百萬人,60~69歲年齡組的發(fā)病率最高。我國安徽省也于2006年發(fā)現(xiàn)了人粒細胞無形體病病例。 從發(fā)病率高峰月份情況看,夏季蜱活動頻繁的月份(5月~10月),人粒細胞無形體病發(fā)病率較高。

青霉素（盤尼西林）的發(fā)明史 青霉素的偶然發(fā)現(xiàn) 1928年 9月的下午，在英國倫敦圣瑪麗醫(yī)院的一間實驗室里,細菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明發(fā)現(xiàn)他培養(yǎng)一些葡萄球菌變成了青色的霉菌。凡是培養(yǎng)物與青色霉菌接觸的地方，黃色的葡萄球菌正在變得半透明，最后完全裂解了，培養(yǎng)皿中顯現(xiàn)出干干凈凈的一圈。毫無疑問，青色霉菌消滅了它接觸到的葡萄球菌。這種不知名的青霉菌居然對葡萄球菌有如此強烈的抑制和裂解作用.他迅速地從培養(yǎng)皿中刮出一點霉菌小心地放在顯微鏡下。他終于發(fā)現(xiàn)那種能使葡萄球菌逐漸溶解死亡的菌種是青霉菌。隨后，他把剩下的霉菌放在一個裝滿培養(yǎng)基的罐子里繼續(xù)觀察。 幾天后，這種特異青霉菌長成了菌落，培養(yǎng)湯呈淡黃色。他又驚訝地發(fā)現(xiàn)，不僅這種青霉菌具有強烈的殺菌作用，而且就連黃色的培養(yǎng)湯也有較好的殺菌能力。于是他推論，真正的殺菌物質(zhì)一定是青霉菌生長過程的代謝物，他稱之為青霉素。此后，在長達四年的時間里，弗萊明對這種特異青霉菌進行了全面的專門研究。結(jié)果表明：青霉菌是單株真菌，與面包或奶酪里的霉菌沒有什么不同。但是青霉素卻對許多能引起嚴(yán)重疾病的傳染病菌有顯著的抑制和破壞作用，而且殺菌作用極強，即使稀釋一千倍，也能保持原來的殺菌力。它的另一個優(yōu)點就是對人和動物的毒害極小。 1929年 2月13日，弗萊明向倫敦醫(yī)學(xué)院俱樂部提交了一份關(guān)于青霉素的論文。在這篇文章中，他闡明了青霉素的強大抑菌作用、安全性和應(yīng)用前景。但是，由于弗萊明不懂生化技術(shù)，無法把青霉素提取出來。只要純品青霉素不能從青霉菌的培養(yǎng)液中提取出來，就無法在實際中應(yīng)用。而在當(dāng)時的技術(shù)條件下，即使對于專門的生化學(xué)家來說，提取青霉素也是一個重大的難題。也許正是由于當(dāng)時提取的青霉素雜質(zhì)較多，性質(zhì)不穩(wěn)定，療效不太顯著。人們才沒有給青霉素以足夠的重視。 青霉素的再發(fā)現(xiàn)20世紀(jì)30年代，澳大利亞出生的病理學(xué)教授霍華德·弗洛里博士組織了一大批人專門研究了溶菌酶的效能。1935年，29歲的生物化學(xué)家厄思斯特·錢恩博士的加盟對溶菌酶的專門研究，使他們再次發(fā)現(xiàn)了細菌的抗菌作用。從而決定重點研究抗菌物質(zhì)。獨具慧眼的美國洛克菲勒基金會提供了這項資助。1939年錢恩等人在檢索文獻時，意外地發(fā)現(xiàn)了弗萊明10年前發(fā)表的關(guān)于青霉素的文章。他們當(dāng)機立斷，立刻把全部工作轉(zhuǎn)到對青霉素的專門研究上來。同年，錢恩和弗洛里在牛津發(fā)現(xiàn)了一株青霉葡萄球菌氧化酶培養(yǎng)物，這一菌種同弗萊明首次發(fā)現(xiàn)的特異青霉一模一樣。 到了年底，錢恩終于成功地分離出像玉米淀粉似的黃色青霉素粉末，并把它提純?yōu)樗巹嶒灲Y(jié)果證明，這些黃色粉劑稀釋三千萬倍仍然有效。它的抗菌作用比最厲害的磺胺類藥物還大 9倍，比弗萊明當(dāng)初提純的青霉素粉末的有效率還高一千倍，而且沒有明顯的毒性。 1940年春天，他們又進行多次動物感染實驗，結(jié)果都非常令人滿意。于是同年 8月，錢恩和弗洛里等人把對青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳葉刀》雜志上。這篇文章極大地震動了一個人，那就是青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明。他這10年來始終密切注視著抗菌物質(zhì)的研究動態(tài)。他看到了錢恩和弗洛里的報告，心中十分欣慰，因為他們最終證實了他心中長期存在的疑慮。他立刻動身趕到牛津會見這兩個人。這次會見是歷史性的。弗萊明毫不猶豫地把自己培養(yǎng)了多年的青霉素產(chǎn)生菌送給了弗洛里。利用這些產(chǎn)生菌，錢恩等人培養(yǎng)出效力更大的青霉素菌株。經(jīng)過一年多的辛勤努力，七、八十種病菌的試管實驗和動物試驗，都證明青霉素對引起多種疾病的病菌都有較大的殺傷作用。他們還提純出一點結(jié)晶狀態(tài)下的青霉素。 初顯神威 1941年 2月，一位警察刮臉時劃破了臉，因傷口感染而患了敗血癥。病人全身膿腫，體溫高達華氏 105度。醫(yī)生使用了當(dāng)時最好的磺胺類藥物，也無法阻止感染的發(fā)展。面對垂危的病人，醫(yī)生都認(rèn)為他活不了幾天了。在這種情況下，一直在尋找機會用他們的新藥——青霉素的弗洛里和錢恩向院方要求試一試。 醫(yī)生同意了他們的請求。于是弗洛里和錢恩帶著他們所有的青霉素來到了這個警察的病床前。他們每隔3個小時為病人注射一次青霉素。結(jié)果24小時后，不可思議的事情發(fā)生了。病人的情況穩(wěn)定了。兩天后，病人的體溫下降，膿腫開始消退，病人自己也感覺好多了。然而，錢恩等人總共只有一茶匙青霉素。開始，醫(yī)生還能從病人的小便中回收一點，但是最后連這一點都用完了。五天后，眼看病人就要復(fù)原了，可是藥沒有了，病情也隨之惡化，結(jié)果這位警察還是死了。他們?yōu)闆]能挽救那位警察的生命而感到不安。但是這畢竟是一個激動人心的開端。它表明，只要有青霉素，就能有效地制止感染，而且也不會對病人產(chǎn)生有害的副作用。 后來，他們又在非洲戰(zhàn)場上小規(guī)模地試用了青霉素。結(jié)果再次表明，青霉素能防治多種嚴(yán)重感染性疾病，控制傷口的繼發(fā)性細菌感染，局部應(yīng)用還可使傷口早期縫合加快愈合。經(jīng)過多次實驗，錢恩等人對青霉素的特性、用法和提取都積累了寶貴的經(jīng)驗。問題是青霉素單靠實驗室提取，只能滿足少數(shù)病人的需要。為了把人類從各種疾病和傳染病的威脅中徹底解救出來，必須在工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)青霉素。弗洛里等人很快認(rèn)識到了這一點，開始為青霉素的工業(yè)化生產(chǎn)而奔忙。 青霉素的曲折命運 弗洛里等人四處奔波，希望英國的藥廠能大量投產(chǎn)這一大有前途的新藥，遺憾的是多數(shù)藥廠都借口戰(zhàn)時困難而置之不理。最后，他們帶著滿身的疲憊和殘存的希望，遠涉重洋，來到了美國。在美國，弗洛里等人終于得到了自己需要的幫助。 1941年12月美國軍方宣布青霉素為優(yōu)先制造的軍需品。伊利諾斯州皮奧里亞的一家工廠生產(chǎn)了第一批青霉素。但產(chǎn)量少得可憐。因為青霉素的生產(chǎn)工藝十分復(fù)雜。直到1942年，青霉素的大規(guī)模生產(chǎn)才有可能。 因為：第一，人們發(fā)現(xiàn)了一種來源廣泛又非常便宜的營養(yǎng)液。第二，人們在皮奧里亞的一家雜貨店里腐爛的羅馬甜瓜中，找到了一種叫做金菌青霉素青霉菌。這種霉菌生產(chǎn)速度很快。產(chǎn)量也比青霉葡萄球菌氧化酶高上百倍。利用這個菌種，科學(xué)家們又培養(yǎng)出一種產(chǎn)量更高的霉菌突變種。第三，人們找到了一種更為有效的培養(yǎng)方法——發(fā)明了一種有兩層樓高的巨大的容罐，里面裝上2萬5千加侖營養(yǎng)湯，用像飛機的螺旋槳一樣大的攪棒在罐中不停地攪拌，使純凈的空氣源源不斷地通過容器內(nèi)的營養(yǎng)湯。這樣，霉菌就不僅僅生長在營養(yǎng)湯的表面，而且也可以在全部營養(yǎng)湯內(nèi)部生長。有了這三個方面的突破，青霉素的產(chǎn)量一下子提高了。 到1942年末，有二十余家美國公司開始大量生產(chǎn)青霉素。待戰(zhàn)爭結(jié)束時，產(chǎn)量已能滿足一年治療七百萬病人的需要。 青霉素應(yīng)用之初，不僅一般人對它表示懷疑，就連多數(shù)醫(yī)務(wù)工作者也不相信它的藥效，當(dāng)感染發(fā)生時仍首選磺胺藥。直到1944年，英美聯(lián)軍在諾曼底登陸，開始大規(guī)模地同德國法西斯作戰(zhàn)，受傷士兵越來越多，對抗菌藥物的需要尤為迫切。在這次戰(zhàn)爭中，磺胺藥雖發(fā)揮了很大作用，但在醫(yī)治重傷員時效果卻不理想。而為數(shù)不多的青霉素填補了磺胺藥的空白，顯示了較大的威力?；钌氖聦?，使得醫(yī)護人員不能不對青霉素刮目相看。 青霉素大量應(yīng)用以后，許多曾經(jīng)嚴(yán)重危害人類的疾病，諸加曾是不治之癥的猩紅熱、化膿性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各種結(jié)核病、敗血病、、肺炎、傷寒等，都受到了有效的抑制。在全世界應(yīng)用青霉數(shù)總數(shù)超過億劑后，青霉素引起了第一例死亡。后來人們發(fā)現(xiàn)，多達 10%的人對青霉素有過敏反應(yīng)，而且某些細菌逐漸對青霉素產(chǎn)生了耐藥性。 青霉素的發(fā)現(xiàn)是人類取得的一個了不起的成就。為表彰弗萊明等人對人類作出的杰出貢獻，1945年的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎授予了弗萊明、弗洛里和錢恩三人。 戰(zhàn)時中國何以成為率先制造“青霉素”的國家 南京農(nóng)業(yè)大學(xué)校長、中國微生物學(xué)家和農(nóng)業(yè)教育家樊慶笙教授（1911－1998）于1940年赴美留學(xué)，取得博士學(xué)位。1944年1月，他跟隨美國醫(yī)藥助華會，上了美軍的運輸船，沖破日軍的層層封鎖，于當(dāng)年7月到達印度，又乘美軍運輸機，沿駝峰路線飛越喜馬拉雅山回到了祖國。他隨身帶著剛在美國問世不久的三試管盤尼西林菌種，當(dāng)時比黃金還貴重，他要用它造福祖國人民。 1944年他在昆明西山極簡陋的條件下，與朱既明合作，制造出中國第一批5萬單位一瓶的盤尼西林制劑，并由他審定了中國學(xué)名——青霉素。依據(jù)有二：一是形態(tài)上，這種霉株泛青黃色，所以取其“青”；二是意義上，英文中的詞尾“-in”在生物學(xué)上常翻譯為“素”，如維生素(Vitamin)。兩者合一，終命名為“青霉素”。這個名字就這樣一直使用到現(xiàn)在。戰(zhàn)亂中的中國成為世界上率先制造出盤尼西林的七個國家之一(這七個國家是英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國)，這一令人矚目的成就得到了世界的公認(rèn)。抗戰(zhàn)勝利之后，為了使青霉素早日投入批量生產(chǎn)，樊慶笙受聘于上海生化實驗處任技正。他每周往返滬寧兩地，忙完了金陵大學(xué)的課務(wù)后，又匆匆趕到上海忙于青霉素生產(chǎn)中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)——青霉素菌種的篩選和培育，從而為青霉素的批量生產(chǎn)打下了基礎(chǔ)。樊慶笙被譽為中國的青霉素之父。１９５３年５月，中國第一批國產(chǎn)青霉素誕生，揭開了中國生產(chǎn)抗生素的歷史。