呼吸內(nèi)科

不吸收、吸收緩慢和復(fù)發(fā)性肺炎：感染性病原體和非感染性病原體S1 不消散或消散緩慢性肺炎一、定義 指肺部異常的X線表現(xiàn)持續(xù)存在，超過(guò)病灶預(yù)期吸收的時(shí)間。是一種臨床綜合征，雖然經(jīng)過(guò)至少10天的抗生素治療，但“與急性肺部感染的一些臨床表現(xiàn)（如發(fā)熱、咳嗽、不適和/或呼吸困難）同時(shí)出現(xiàn)的局灶性浸潤(rùn)性陰影在預(yù)期的時(shí)間內(nèi)未消退”。二、宿主因素表1 社區(qū)獲得性肺炎延遲吸收的危險(xiǎn)因素 宿主因素 慢性阻塞性肺疾病 年齡〉50歲 免疫抑制 酗酒 肺炎的嚴(yán)重程度 伴隨疾病 多葉受累 糖尿病 菌血癥 CAP的消散率很大程度上決定于宿主因素（如年齡、合并癥等），是死亡率的獨(dú)立預(yù)示因子。四周X線病灶消散率在支原體大約為50%，有或無(wú)菌血癥的肺炎球菌肺炎分別為41%和60%。只有1/3的軍團(tuán)菌肺炎病人的病灶在4周可以完全消散。影像學(xué)病灶延遲吸收和開(kāi)始就有惡化通常是軍團(tuán)菌肺炎的特征。三、不同病原體肺炎的消散率1.肺炎鏈球菌 肺炎鏈球菌是CAP的主要致病菌，占肺炎的30-70%，也是CAP最常見(jiàn)的死亡原因。高齡、極度衰弱、免疫抑制治療和有嚴(yán)重合并癥等宿主因素可使預(yù)后惡化和影像學(xué)病灶延遲消散。菌血癥或多葉肺炎可延遲病灶的消散，增加死亡率。年齡、酒精中毒和COPD是病灶延遲消散的獨(dú)立因素。X線惡化常見(jiàn)于有菌血癥的病人。2.軍團(tuán)菌 引起CAP的所有病原體，軍團(tuán)菌肺炎消散最慢，而且X線肺部病灶進(jìn)展和惡化是軍團(tuán)菌肺炎的X線特征之一。盡管給予了恰當(dāng)?shù)闹委?，但仍?9-100%的病人病情可以發(fā)生惡化。開(kāi)始主要見(jiàn)片狀肺泡浸潤(rùn)，病變繼續(xù)發(fā)展，可出現(xiàn)實(shí)變征象，或擴(kuò)散到鄰近肺葉，并可累及對(duì)側(cè)，病變可持續(xù)30天才吸收，多數(shù)胸片異常的高峰期發(fā)生在發(fā)病的2-7天。雖然病程的延長(zhǎng)和惡化可能反應(yīng)了有效治療的延遲，但在臨床治療及時(shí)而有效時(shí)X線表現(xiàn)病變還可呈進(jìn)展?fàn)顟B(tài)。 通常來(lái)說(shuō)，只有1/3軍團(tuán)菌肺炎的病人在4周時(shí)胸部X線病灶完全吸收，幾乎一半的病人胸部異常的改變持續(xù)時(shí)間超過(guò)12周。其吸收率變化很大。少數(shù)延遲至6個(gè)月。在免疫妥協(xié)病人，更容易發(fā)生軍團(tuán)菌肺炎的爆發(fā)、病程延長(zhǎng)和有空洞的壞死性肺炎。3.肺炎支原體 肺炎支原體占CAP的1/3。肺炎支原體對(duì)青少年和青年影響不同，輕度肺炎病灶的吸收較快（使用或不使用特異性抗生素）。數(shù)項(xiàng)早期研究對(duì)肺炎支原體肺炎胸部Ｘ線病灶的吸收情況進(jìn)行了評(píng)估，即使開(kāi)始就使用了有效的抗生素仍有８－１７％病人胸部Ｘ線病灶發(fā)生惡化，有效抗生素治療延遲病灶發(fā)生進(jìn)展更為常見(jiàn)，可達(dá)４０％。雖然病灶吸收的時(shí)間不一，但６３－９８％的病人的病灶可在８周時(shí)完全吸收。在２項(xiàng)研究中，所有病人胸部Ｘ線在１２周和２０周恢復(fù)正常。 Ｘ線異常的情況與臨床的病程有關(guān)。在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，縱隔淋巴結(jié)腫大或肺門(mén)周?chē)旅荜幱拔章?，胸部Ｘ線間質(zhì)浸潤(rùn)改變４周的完全吸收率為５８％，而肺泡浸潤(rùn)的完全吸收率只有２６％。對(duì)１００例血清學(xué)陽(yáng)性的支原體肺炎病人進(jìn)行回顧性分析中，根據(jù)臨床表現(xiàn)將病人分類，具有肺炎典型癥狀（發(fā)熱、咳嗽和Ｘ線顯示肺實(shí)變）的病人抗生素治療的效果好，病灶在５－１４天完全吸收。 多數(shù)支原體ＣＡＰ病人胸部Ｘ線病灶可迅速吸收，尤其是急性肺炎。不典型的病人可表現(xiàn)為病程長(zhǎng)和胸部Ｘ線持續(xù)異常。鐮狀細(xì)胞病、無(wú)脾或免疫系統(tǒng)嚴(yán)重缺陷者有可能突然爆發(fā)或抗生素治療無(wú)效。４．肺炎衣原體 衣原體ＣＡＰ的發(fā)病率有報(bào)道為２－８％。由于支原體血清學(xué)檢測(cè)和培養(yǎng)不能常規(guī)進(jìn)行，對(duì)肺炎衣原體感染的認(rèn)識(shí)也較少。肺炎衣原體肺炎的胸部Ｘ線征象常顯示肺亞段少量片狀浸潤(rùn)，多葉受累的嚴(yán)重者少見(jiàn)。胸部Ｘ線超過(guò)６周者診斷為肺炎衣原體ＣＡＰ的可能性小。鸚鵡熱衣原體肺炎（鸚鵡熱）為鸚鵡熱衣原體引起的急性傳染性疾病，臨床罕見(jiàn)，但有接觸鳥(niǎo)類病史和肺部病灶不吸收的肺炎應(yīng)該考慮由給病的可能。 診斷有耐于接觸史或有關(guān)職業(yè)史，最近發(fā)展的血清學(xué)試驗(yàn)有一定的診斷價(jià)值。鸚鵡熱支原體肺炎胸部X線吸收的速度較肺炎鏈球菌肺炎快，但較支原體肺炎慢。5.金黃色葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 在住院的CAP病人中，金黃色葡萄球菌CAP占2-10%。先前健康的成人極少發(fā)生金黃色葡萄球菌CAP，但可見(jiàn)于流感并發(fā)癥或有特殊危險(xiǎn)因素的病人（如年齡＞65歲、長(zhǎng)期住護(hù)理院、靜脈注射吸毒或有合并癥者）。合并癥可引起宿主局部防御功能缺陷（肺疾病或流感后）或全身防御功能缺陷（如糖尿病、慢性腎衰）。金黃色葡萄球菌肺炎的X線沒(méi)有特異性，但形成壞死性肺炎、膿胸和空洞。肺膨出是兒童金黃色葡萄球菌肺炎的特征性改變。 甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和耐藥葡萄球菌均可引起CAP。長(zhǎng)期使用抗生素、極度衰弱和長(zhǎng)期居住在護(hù)理院的病人是發(fā)生MRSA感染的易感人群。住院時(shí)發(fā)生MRSA感染最常見(jiàn)危險(xiǎn)因素是先前的12個(gè)月內(nèi)居住過(guò)保健護(hù)理院。四、非感染性吸收緩慢或不吸收的肺炎1.肺腫瘤2.閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎 閉塞性細(xì)支管炎伴機(jī)化性肺炎(BOOP)的典型表現(xiàn)為持續(xù)干咳、呼吸困難和其他癥狀（如發(fā)熱、不適和體重減輕），病程超過(guò)2周-6個(gè)月，胸部X線可表現(xiàn)為局灶性肺泡浸潤(rùn)，與CAP相似。BOOP可以是CAP的并發(fā)癥，也可以源于炎癥（如肺軍團(tuán)菌感染、支原體感染或病毒感染）、接觸某些藥物或自身免疫性疾病。因此，ＢＯＯＰ可能是宿主對(duì)氣道損傷產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的方式。 胸部Ｘ線表現(xiàn)多種多樣，沒(méi)有特異性。６０－８０％的病人出現(xiàn)一段、多段或肺葉的肺泡樣浸潤(rùn)陰影，有時(shí)肺泡浸潤(rùn)可呈游走性、自行變大或縮小或?qū)股刂委熕坪跤行?，從而與ＣＡＰ相混淆。２０－３０％病例表現(xiàn)為彌漫的網(wǎng)狀結(jié)節(jié)樣陰影，4-10%的病人的胸片正?；騼H過(guò)度充氣征。致密的肺泡浸潤(rùn)在急性期病人較常見(jiàn)，皮質(zhì)激素治療的效果很好，而彌漫性網(wǎng)狀結(jié)節(jié)或間質(zhì)性改變多見(jiàn)于慢性BOOP，治療的有效率較低。3.過(guò)敏性肺炎（外源性變應(yīng)性肺泡炎）（hypersensitivity pneumonia, HP） 是反復(fù)吸入有機(jī)抗原物或職業(yè)和環(huán)境中的病原體所引起的免疫介導(dǎo)的肺部疾病。急性HP是指在接觸抗原后4-12小時(shí)內(nèi)，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、周?chē)准?xì)胞計(jì)數(shù)增高或肺部浸潤(rùn)陰影等臨床特征。在此接觸抗原后癥狀又出現(xiàn)。胸部X線的典型表現(xiàn)為雙側(cè)肺泡或間質(zhì)浸潤(rùn)樣改變。急性期的癥狀和影像學(xué)改變易與CAP相混淆。 在諸多的HP中，最典型的是農(nóng)民肺。農(nóng)民在發(fā)霉的干燥環(huán)境中，每分鐘吸入75000霉菌孢子，其中大多數(shù)是嗜熱放射菌，該菌是農(nóng)民肺發(fā)病最常見(jiàn)、最重要的病因，發(fā)病率達(dá)8%。同樣，飼養(yǎng)鴿子的人接觸鴿子抗原后可發(fā)生飼?shū)澴诱叻?，發(fā)病率為6-15%。與急性HP不同的是，慢性HP類似肺間質(zhì)纖維化，而不像CAP。是反復(fù)持續(xù)接觸抗原引起。在數(shù)月或數(shù)年中逐漸出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、胸片示雙下肺間質(zhì)性浸潤(rùn)，限制性通氣功能障礙和低氧血癥。亞急性或慢性期改變的X線以線樣陰影或小結(jié)節(jié)狀陰影和囊樣改變?yōu)橹??？砂l(fā)生肺氣腫、肺心病或致致命性呼吸功能不全。 急性HP，BAL細(xì)胞數(shù)增多，增多的大多數(shù)是淋巴細(xì)胞，可達(dá)40%以上，在淋巴細(xì)胞中主要是CD8+細(xì)胞。 診斷的可能標(biāo)準(zhǔn): 1)有對(duì)環(huán)境或職業(yè)過(guò)敏原接觸史；2）血清學(xué)檢查出沉淀抗體；3）BAL中淋巴細(xì)胞增高；4）脫離過(guò)敏原后癥狀消失。4.藥源性肺炎 許多藥物和違禁藥物可引起肺部浸潤(rùn)性改變，可以有或無(wú)臨床癥狀，易與CAP混淆。臨床、BAL和組織學(xué)已證實(shí)了可以引起急性HP的幾種藥物（如氨甲蝶呤、呋喃妥因、金制劑、水楊酸偶氮磺胺吡啶等）。誘發(fā)因素取消后有利于該病的恢復(fù)。重癥或進(jìn)行性病例可采用皮質(zhì)類固醇治療。 已知可以引起中毒性肺炎的藥物fludarubine、白消安、博來(lái)霉素和胺碘酮?；熕幬镆鸬暮粑到y(tǒng)癥狀很難與CAP混淆。慢性胺碘酮性肺炎易與感染性肺炎相鑒別，但急性胺碘酮性肺炎的局限性肺泡浸潤(rùn)、發(fā)熱和嚴(yán)重的呼吸困難易與CAP混淆。5.慢性嗜酸細(xì)胞肺炎6.急性嗜酸細(xì)胞性肺炎7.肺血管炎 全身性壞死性血管炎綜合征（systemic necrotizingvasculitis, SNV）的影像學(xué)改變千變?nèi)f化，臨床上常有發(fā)熱，易與CAP相混淆。少數(shù)SNV，特別是Wegenar肉芽腫（Wegenar’s granulomatosis,WG）、變應(yīng)性肉芽腫血管炎（Churg-Strauss syndrome,CSS） 和顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangitis, MPA）,易累及肺臟。 肺血管炎常伴有循環(huán)中抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)自身抗體，這種抗體被稱為抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA）。ANCA對(duì)不同抗原的親和力有助于不同種類SNV的鑒別。間接免疫熒光可產(chǎn)生兩種熒光形態(tài): 胞漿型ANCA(c-ANCA)和核周型ANCA（p-ANCA），c-ANCA的靶抗原主要為特異性蛋白酶-3（ＰＲ３），與肉芽腫性血管炎（特別是ＷＧ）有高度特異性關(guān)系，少數(shù)ＭＰＡ或ＣＳＳ的病人也呈陽(yáng)性。ｐ－ＡＮＣＡ的主要抗原為髓過(guò)氧化物酶，它沒(méi)有特異性，可見(jiàn)于許多非血管炎性疾病、膠原性血管炎和炎性腸病。（１）Ｗｅｇｅｎｅｒ肉芽腫 大約７０－８５％的ＷＧ病人可累及肺部，少數(shù)病人僅有肺部浸潤(rùn)陰影而無(wú)癥狀。典型的出現(xiàn)上呼吸道癥狀，Ｘ線往往表現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)的結(jié)節(jié)影（可見(jiàn)空洞），有時(shí)有全身癥狀和肺部浸潤(rùn)性改變，這種情況下，易誤診為CAP。其他的表現(xiàn)有胸腔積液、塊陰影、氣管或支氣管狹窄、肺不張賀肺泡出血（肺毛細(xì)血管炎所指）。 典型的WG表現(xiàn)為腎、上呼吸道和下呼吸道三聯(lián)征，局限性WG可僅表現(xiàn)累及1-2個(gè)部位。上呼吸道可表現(xiàn)為慢性鼻炎、中耳炎或鼻出血等癥狀，是一個(gè)良性過(guò)程，但可以引起聽(tīng)力喪失、鞍鼻畸形或氣管狹窄。腎臟受損的病人可以出現(xiàn)蛋白尿和鏡下血尿，發(fā)生明顯腎功能不全者少見(jiàn)（<20%），2/3以上的病人可發(fā)生腎小球腎炎，其中30%的病人需要透析治療。常見(jiàn)的多臟器受累有非壞死性關(guān)節(jié)炎（60%）、皮膚損害（40-50%）、眼部損害（20-50%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)癥狀（10-34%）、心臟受累（10-15%）或胃腸道癥狀（5%）。1/3的病人有發(fā)熱、不適或體重減輕。 c-ANCA-PR3對(duì)WG有高度特異性（90%）和敏感性（60-92%），其滴度高低與疾病活動(dòng)度有關(guān)，但也并非完全如此。實(shí)際上，即使病人的臨床癥狀完全消失，仍有40%的病人c-ANCA的滴度仍持續(xù)升高。ESR和CRP雖然沒(méi)有特異性，但可用于疾病活動(dòng)期的評(píng)估和追蹤。 WG小血管性血管炎病理組織學(xué)改變包括：小動(dòng)脈炎、小靜脈炎和毛細(xì)血管炎；肉芽腫性炎癥；廣泛壞死。其可導(dǎo)致血管腔狹窄或阻塞。雖然WG易侵犯上呼吸道，但上呼吸道活檢診斷的陽(yáng)性率<20%，經(jīng)氣管活檢陽(yáng)性率更低（<10%）。病灶局限的病人可行開(kāi)胸肺活檢，診斷陽(yáng)性率>90%。腎組織活檢主要為腎小球腎炎，腎小動(dòng)脈肉芽腫或血管炎改變少見(jiàn)10%。（２）Churg-Strauss綜合征（變應(yīng)性肉芽腫血管炎） ＣＳＳ典型三聯(lián)征：重度哮喘；肺和肺外器官有中小動(dòng)脈及靜脈炎及壞死性肉芽腫；周?chē)蚪M織中嗜酸粒細(xì)胞增高。３０－７０％的病人出現(xiàn)局限性肺泡浸潤(rùn)，可與ＣＡＰ混淆。肺外器官受累、血管嗜酸粒細(xì)胞增高和ＥＳＲ增快應(yīng)懷疑有ＣＳＳ可能。 全部患者均有過(guò)敏癥或哮喘，７０％的病人有鼻竇炎或過(guò)敏性鼻炎史，且發(fā)生于系統(tǒng)性疾病發(fā)生前數(shù)月至數(shù)年。隨著血管炎加重，哮喘也加重，９０％的病人可有肺部受累，主要表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、體重下降及疲乏。也可皮膚受累（６５％）、周?chē)蛑袠猩窠?jīng)（４０－５０％）、心臟（３０－５０％）、腎５０％和腹腔器官（２０－４０％）。急性期和緩解期血嗜酸粒細(xì)胞和ＥＳＲ升高，多數(shù)病人循環(huán)中ＡＮＣＡ（ｃ－ＡＮＣＡ和ｐ－ＡＮＣＡ）陽(yáng)性。 ＣＳＳ的病理組織學(xué)特征為小血管壞死性血管炎和肉芽腫，血管外組織可有嗜酸粒細(xì)胞和柵欄樣組織細(xì)胞。本病有多量的嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫，有別于其它的血管炎。治療常用環(huán)磷酰胺和皮質(zhì)類固醇。（３）顯微鏡下多血管炎 MPA（以前稱為顯微鏡下多血管炎或多血管炎重疊綜合征）表現(xiàn)為腎小球腎炎〉90%、肺毛細(xì)血管炎30-50%和循環(huán)中c-ANCA或p-ANCA。其他表現(xiàn)有白細(xì)胞分裂型脈管炎、口腔潰瘍和周?chē)窠?jīng)病變。這些特征在典型的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎罕見(jiàn)。MPA累及小血管或微血管（毛細(xì)血管、小動(dòng)脈和小靜脈）,大血管受累不常見(jiàn)。雖然臨床和組織學(xué)改變與WG和CSS相似，但沒(méi)有肉芽腫。（４）肺泡出血綜合征 肺泡出血綜合征(diffuse alveolar hemorrhage,DAH)可由不同的免疫性和非免疫性疾病引起。在DAH綜合征中，40-55%并發(fā)于SNV，尤其是WG和MAP。在免疫性DAG綜合征中，18-32%是Goodpasture綜合征，即已知的抗腎小球基底膜抗體病。其鑒別診斷見(jiàn)表2。臨床表現(xiàn)為起病急劇、進(jìn)行性呼吸困難和低氧性呼吸衰竭，咯血和缺鐵性貧血常見(jiàn)，但并非普遍性的特性。胸片顯示局灶性或彌漫性肺泡浸潤(rùn)，常提示彌漫性毛細(xì)血管炎和肺泡出血。自身免疫性DAH常伴發(fā)急性進(jìn)行性腎小球腎炎（rapidlyprogressive glomerulonephritis, RPGN），因此被稱為肺-腎出血綜合征，但也可單獨(dú)累及腎臟或肺臟。DAH不是肺泡浸潤(rùn)的常見(jiàn)原因，但可威脅到病人的生命安全，及時(shí)的診斷和治療至關(guān)重要。表2 肺泡出血相關(guān)疾病 免疫性疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 Goodpasture綜合征（抗腎小球基底膜抗體病） 全身壞死性血管炎 Wegener肉芽腫 Churg-Strauss綜合征 顯微鏡下血管炎 骨髓移植術(shù) 免疫缺陷狀態(tài) Kaposi肉瘤 外源性或藥物性特發(fā)性肺含鐵血黃色沉著癥 非免疫性疾病 巨大肺栓塞 肺靜脈閉塞 氣管內(nèi)惡性腫瘤 潰瘍性氣管支氣管炎 出血性肺炎 支氣管擴(kuò)張 充血性心力衰竭 尿毒癥 血小板減少癥 凝血病 DHA的鑒別診斷非常廣泛，因此需要進(jìn)行全面的檢查。首先需要進(jìn)行纖維支氣管鏡的檢查，以便確定出血的部位和范圍，支氣管鏡可以達(dá)到病變的部位，排除感染性因素。其次是血清學(xué)檢查，包括抗核抗體、ANCA和抗腎小球基底膜抗體，以及尿液分析和腎功能。如果不進(jìn)行抗-GBM抗體或ANCA的檢查，則需要行器官的活檢。、 出現(xiàn)腎功能不全、尿沉渣鏡下血尿或紅細(xì)胞管形可能是RPGN，應(yīng)及早進(jìn)行經(jīng)皮腎活檢。其組織病理學(xué)非特異性的，但免疫熒光染色有助于肺-腎出血綜合征的鑒別。危重病人或不能進(jìn)行經(jīng)皮腎活檢的病人，可經(jīng)驗(yàn)性地應(yīng)用甲潑尼松沖擊治療（等待血清學(xué)檢查報(bào)告）或進(jìn)行其他相關(guān)部位的活檢。 對(duì)于ＤＡＨ的診斷，是否采用開(kāi)胸或胸腔鏡等外科方法進(jìn)行肺活檢尚有爭(zhēng)議。肺活檢標(biāo)本可顯示肺泡出血和毛細(xì)血管炎，這些表現(xiàn)缺乏特異性，不能將引起毛細(xì)血管炎的諸多病因加以鑒別（如ＳＮＶ、ＳＬＥ、抗ＧＢＭ病、特發(fā)性或免疫復(fù)合物介導(dǎo)的ＲＰＧＮ）。如果有肉芽腫、壞死或嗜酸粒細(xì)胞增多又助于ＷＧ或ＣＳＳ的診斷。嚴(yán)重的ＤＡＨ的危重病人禁止行外科肺活檢術(shù)，可改用纖維支氣管鏡ＢＡＬ。適當(dāng)?shù)呐R床表現(xiàn)，結(jié)合氣道內(nèi)肉芽可見(jiàn)的血液、血跡或血性ＢＡＬ灌洗液和含鐵血黃色細(xì)胞高度提示ＤＡＨ的診斷。威脅生命安全的ＤＡＨ，可用大劑量甲潑尼龍沖擊治療。ＳＮＶ性ＤＡＨ口服皮質(zhì)類固醇和環(huán)磷酰胺是唯一的治療方法?？梗牵拢筒〔捎铆h(huán)磷酰胺、皮質(zhì)類固醇和血漿置換聯(lián)合的治療方法。Ｓ２ 復(fù)發(fā)性肺炎一、定義和背景 復(fù)發(fā)性肺炎是指２次或２次以上的肺部感染，其間隙期胸部Ｘ線浸潤(rùn)影完全消退或無(wú)癥狀間隔時(shí)間至少為１個(gè)月。部分作者認(rèn)為復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間應(yīng)為１年，且肺炎的發(fā)生在病理生理學(xué)上有一定的關(guān)系。復(fù)發(fā)性肺炎很顯然是肺部發(fā)生了再次感染，兩次感染之間病人有一短暫的恢復(fù)期，很快由同一種病原體再次引起感染。 復(fù)發(fā)性肺炎較為常見(jiàn)，１５歲以上復(fù)發(fā)性肺炎的發(fā)生率為７．６％，１５歲以下為１４．５％。在一項(xiàng)經(jīng)典的研究中，在過(guò)去的１１年里有４２９例病人因２次或兩次以上的急性肺炎住院，其中發(fā)生過(guò)２次肺炎者３０６例，發(fā)生過(guò)３次或３次以上肺炎者１２３例，復(fù)發(fā)的間隔時(shí)間為４周－１２年，多數(shù)發(fā)生在第一次肺炎后的２－４年。如果發(fā)病的間隔期定為１年，那么復(fù)發(fā)性肺炎的發(fā)病率則較低。二、復(fù)發(fā)性肺炎的病因１．宿主因素 健康人很少發(fā)生，ＣＯＰＤ、支氣管擴(kuò)張癥、慢性酒精中毒、充血性心力衰竭和糖尿病、ＨＩＶ感染、惡性血液病、皮質(zhì)類固醇或免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療、脾切除、多發(fā)性骨髓瘤、慢性肉芽腫等等是復(fù)發(fā)性肺炎的病因。２．呼吸道因素 單葉的往往提示為孤立的結(jié)構(gòu)異常，可以是氣管內(nèi)病變也可是氣道外受壓，兒童最常見(jiàn)氣道內(nèi)異物。氣道內(nèi)腫瘤、腺瘤和錯(cuò)構(gòu)瘤造成氣道內(nèi)局限性阻塞。支氣管肺癌的外壓性改變和中葉綜合征常見(jiàn)。繼發(fā)于結(jié)核或真菌感染的縱隔和肺門(mén)腫大的淋巴結(jié)可壓迫中間支氣管，發(fā)生中葉復(fù)發(fā)性肺炎。其它原因有ＣＯＰＤ、α－抗胰蛋白酶缺乏性肺氣腫和支氣管擴(kuò)張。復(fù)發(fā)性肺炎的其他呼吸系統(tǒng)病因有支氣管肺隔離癥和支氣管囊腫。左下肺后基底段復(fù)發(fā)性肺炎常提示肺隔離癥。 免疫性或特發(fā)性肺綜合征常被誤診為復(fù)發(fā)性肺炎，如ＢＯＯＰ、肺泡蛋白沉者癥、過(guò)敏性肺炎、ＣＥＰ。 過(guò)敏性支氣管肺曲菌病和放射性肺炎易與復(fù)發(fā)性肺炎混淆。 急性放射性肺炎常發(fā)生于放射治療后3-8周，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱和浸潤(rùn)影，浸潤(rùn)陰影通常發(fā)生在放療照射的部位，但并非完全如此。3.非肺源性因素 最常見(jiàn)慢性酒精中毒。還有充血性心力衰竭、防間隔缺損、糖尿病、慢性腎功能不全、胸廓畸形。三、診斷 首先確定復(fù)發(fā)性肺炎的解剖部位，反復(fù)在同一部位的肺炎，常提示呼吸系統(tǒng)有結(jié)構(gòu)異常（如支氣管內(nèi)病變、氣管外壓和阻塞性病變、支氣管肺隔離癥或支氣管囊腫）。胸部CT和氣管鏡檢查有助于前者的診斷。支氣管肺隔離癥通常需要行主動(dòng)脈造影，以便確定滋養(yǎng)血管的起源，胸主動(dòng)脈還是腹主動(dòng)脈，為手術(shù)治療提供依據(jù)。多部位的復(fù)發(fā)性肺炎可能是誤吸或全省性疾病所致?？紤]是誤吸可能的病人應(yīng)及早行食道吞鋇，了解食道的功能和解剖完整性。有支氣管擴(kuò)張者應(yīng)進(jìn)行汗腺試驗(yàn)、血清免疫球蛋白測(cè)定或鼻粘膜活檢。有哮喘史或發(fā)現(xiàn)哮喘者表明有ABPA或CEP。還有HIV等。

慢阻肺是一種漸進(jìn)性疾病，在疾病晚期，即使患者靜坐時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)呼吸極其困難的癥狀。慢阻肺經(jīng)常未被診斷，若治療不當(dāng)可能威脅生命。慢阻肺急性加重是指病情發(fā)作，患者呼吸較平常惡化。根據(jù)急性發(fā)作的原因和嚴(yán)重程度，可能導(dǎo)致患者產(chǎn)生危及生命的并發(fā)癥。慢阻肺急性加重的原因在大多數(shù)情況下，慢阻肺急性加重與肺內(nèi)或體內(nèi)感染相關(guān)。感染通常是由病毒引起，但也可由細(xì)菌或其他病原體引起。感染引起肺內(nèi)炎癥，導(dǎo)致氣道狹窄。氣道腫脹和產(chǎn)生的粘液堵氣道。急性加重也可由來(lái)自于環(huán)境中刺激性物質(zhì)（如嚴(yán)重空氣污染）引發(fā)。其他原因包括：天氣變化活動(dòng)過(guò)量睡眠不足或跑步在一些情況下原因未知癥狀和體征急性加重可快速出現(xiàn)，有時(shí)幾乎無(wú)警示。胸片和血液檢測(cè)等典型檢測(cè)通常無(wú)法檢測(cè)急性加重的嚴(yán)重程度，所以理解早期體征時(shí)非常重要的。對(duì)于慢阻肺患者而言，了解典型癥狀的輕微變化也是相當(dāng)重要的。慢阻肺患者自己可以預(yù)防急性加重。通過(guò)了解癥狀和體征，可以有助于立即限制并發(fā)癥的暴發(fā)。急性加重的癥狀和體征與患者日常病情的改變相關(guān)。包括：喘息加劇持續(xù)咳嗽氣促加劇，呼吸比平時(shí)更潛或更快粘液分泌增加粘液顏色變化，可能是黃色、綠色、棕褐色或帶血發(fā)熱意識(shí)改變或嗜睡腳或腳踝腫脹治療和預(yù)防急性加重可以是嚴(yán)重和危及生命的。出現(xiàn)首個(gè)癥狀時(shí)，患者應(yīng)快速尋求醫(yī)療房主。根據(jù)病情的嚴(yán)重程度和病因，患者通常需住院治療。一些急性加重可在家治療，主要依據(jù)患者的整體健康狀況。治療包括氧療糖皮質(zhì)激素針對(duì)肺部細(xì)菌感染的抗菌素治療流感的抗病毒藥物支氣管擴(kuò)張劑呼吸興奮劑呼吸或呼吸機(jī)支持慢阻急性加重的頻率因人而異，并且很多疾病可誘發(fā)慢阻肺急性加重。PLOS One 2014年的一份報(bào)告指出，既往有急性加重史、肺功能較差的、頻繁咳嗽的高齡女性患者在下一年內(nèi)有≥1次的急性加重可能。慢阻肺急性加重復(fù)發(fā)的患者肺功能下降更快，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。病情輕度暴發(fā)的患者可在家用藥。慢阻肺急性加重需立即治療，因?yàn)榛颊咝枰欢螘r(shí)間才能康復(fù)。呼吸道感染引起的急性加重可導(dǎo)致粘液分泌增加，產(chǎn)生炎癥，肺功能喪失。罹患病毒性疾病的患者繼發(fā)細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。病毒性肺部感染一旦發(fā)作，除抗流感治療外，沒(méi)有藥物可以緩解。并非所有的慢阻肺急性加重都可以預(yù)防，尤其是慢阻肺晚期患者。但是，患者可以盡力限制其復(fù)發(fā)，并降低嚴(yán)重性。戒煙是任何肺病患者最重要的事情，這可以改善疾病情況和患者生活質(zhì)量。其他有助于預(yù)防急性加重的做法包括：定期就醫(yī)并維持用藥接種疫苗。流感病毒對(duì)慢阻肺患者而言是非常危險(xiǎn)的，其可以引起威脅生命的急性加重和并發(fā)癥。肺炎疫苗和百日咳疫苗也建議接種，從而預(yù)防這些感染經(jīng)常用肥皂和水洗手，以盡量減少病毒，細(xì)菌和其他細(xì)菌的傳播充分休息。慢阻肺患者睡眠或休息不足更可能發(fā)生急性加重鍛煉，尤其是肺康復(fù)鍛煉，并且合理飲食。超重或體重不足增加慢阻肺患者疾病風(fēng)險(xiǎn)避免污染物和刺激物在流感和寒冷季節(jié)遠(yuǎn)離擁擠的地方患者應(yīng)了解疾病風(fēng)險(xiǎn)，在家中制定家庭管理計(jì)劃疾病嚴(yán)重程度增加的體征包括呼吸惡化，下肢液體積聚，胸痛，家庭用藥癥狀無(wú)改善，意識(shí)改變。出現(xiàn)以上任何一項(xiàng)癥狀時(shí)，需立即就醫(yī)。

第三代EGFR-TKIs的研究進(jìn)展2015-04-15王健鄭大二附院肺癌新進(jìn)展福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科林敏2004年，兩篇有關(guān)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者從小分子表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療中獲益的文章分別發(fā)表Science和N Engl J Med雜志上[1、2]，開(kāi)創(chuàng)了非小細(xì)胞肺癌靶向治療的時(shí)代。目前第一代EGFR-TKIs已在臨床中廣泛應(yīng)用，EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs的總體反應(yīng)率（ORR）大概為60%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）通常在9-13個(gè)月。研究顯示，第一代或第二代EGFR-TKIs治療后的大部分患者（>50%）會(huì)出現(xiàn)EGFR T790M突變而導(dǎo)致獲得性耐藥。靶向EGFR T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKIs已進(jìn)入臨床研究，目前雖尚未被美國(guó)FDA獲批，但已取得了一些可喜成果，現(xiàn)整理如下。1、AZD9291AZD9291是一種不可逆的EGFR-TKI藥物，可以特異性地與EGFR T790M突變受體結(jié)合并能同時(shí)阻斷常見(jiàn)的敏感突變（19外顯子和21外顯子突變）以及新的T790M突變[3-5]。AZD9291對(duì)野生型受體沒(méi)有明顯的抑制作用，因此較第一代或第二代EGFR-TKIs更具針對(duì)突變的特異性。AZD9291的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（AURA研究）結(jié)果顯示，EGFR T790M突變患者對(duì)AZD9291治療的總體反應(yīng)率（ORR）為61%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為95%，中位PFS 為9.6個(gè)月[6]。由于AZD9291對(duì)野生型受體影響小，因此與第一代或第二代EGFR-TKIs相比其藥物毒性也很小，患者耐受性好。應(yīng)用推薦劑量80mg/d的患者皮疹的發(fā)生率為32%，腹瀉發(fā)生率也較低。而且大部分的皮疹和腹瀉也都只有2級(jí)，3級(jí)和4級(jí)毒性很少見(jiàn)[6]。目前正在進(jìn)行的AURA3研究是一項(xiàng)AZD9291的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為AZD9291與含鉑兩藥化療對(duì)比，二線治療一線EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的EGFR T790M突變的化療初治的晚期NSCLC患者，主要研究終點(diǎn)是PFS。研究要求所有一線EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的入組患者必須重新活檢，評(píng)價(jià)EGFR T790M突變狀態(tài)。本研究結(jié)果將會(huì)明確AZD9291與目前的標(biāo)準(zhǔn)化療相比，療效如何[7]。另一項(xiàng)AZD9291的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（FLAURA研究），對(duì)比AZD9291與厄羅替尼或吉非替尼一線治療初治的含EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突變和非突變），結(jié)果將評(píng)價(jià)第三代EGFR-TKIs是否能較第一代EGFR-TKIs更好地改善患者生存，包括延長(zhǎng)PFS和OS[8]。2、CO-1686CO-1686是另外一種第三代EGFR-TKI，也稱rociletinib。它也是一種不可逆的高選擇EGFR突變的酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷敏感突變及EGFRT790M突變。在臨床前研究中，CO-1686已顯示出潛在的治療活性[9]。Ⅰ期和擴(kuò)展的Ⅱ期臨床研究顯示，每日服藥兩次，每次500mg至1000mg的劑量范圍均有臨床活性。2014年ASCO報(bào)道了CO-1686對(duì)EGFRT790M突變患者的初步研究結(jié)果，接受CO-1686治療的患者ORR為58%。盡管更多的研究數(shù)據(jù)尚未公布，但預(yù)計(jì)中位PFS將大于12個(gè)月[10]。且研究顯示，患者對(duì)CO-1686有良好耐受，皮疹的發(fā)生率只有4%，而且均為1級(jí)，腹瀉發(fā)生率也不高。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血糖癥和糖耐量異常，發(fā)生率為52%，其中3級(jí)發(fā)生率為22%，但可以口服二甲雙胍藥物控制[10]。目前還有幾項(xiàng)正在進(jìn)行的CO-1686的臨床研究：1. TIGER 1研究：是一項(xiàng)Ⅱ期的隨機(jī)對(duì)照研究，CO-1686對(duì)比厄羅替尼一線治療初治EGFR敏感突變患者[11]。2.TIGER 2研究： 是一項(xiàng)Ⅱ期單臂試驗(yàn)，CO-1686作為二線治療一線EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者[12]。3.TIGER 3研究:是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。CO-1686對(duì)比單藥化療治療一種以上EGFR-TKI治療和含鉑兩藥化療后進(jìn)展的EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者[13]。3、其它其它正在研究的第三代EGFR-TKIs還有：HM61713 , EGFR 816, ASP8273。結(jié)語(yǔ)目前，化療仍是第一代或第二代EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)獲得性耐藥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是研究已顯示，第三代EGFR-TKIs二線治療EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者有很好的臨床療效和良好的耐受性。第三代EGFR-TKIs正在開(kāi)啟非小細(xì)胞肺癌治療的新篇章，使克服耐藥、延長(zhǎng)EGFR突變患者的生存成為可能并指日可待。參考文獻(xiàn)：1.Paez JG, J渀渀攀 PA, Lee JC, etal. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response togefitinib therapy. Science. 2004;304:1497-1500. Abstract2.Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al.Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlyingresponsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med.2004;350:2129-2139. Abstract3.Cross DA,Ashton SE, Ghiorghiu S, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomesT790M-mediated resistance to EGFR inhibitors in lung cancer. Cancer Discov.2014;4:1046-1061. Abstract4.Steuer CE, Khuri FR, Ramalingam SS. Thenext generation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitorsin the treatment of lung cancer. Cancer. 2014 Dec 17. [Epub ahead of print]5.Ramalingham S, Ohe Y, Nagami M, et al.Preclinical and clinical evaluation of AZD9291, a mutation-specific inhibitorin treatment-na瘀攀 EGFR-mutated NSCLC. Presented at: EuropeanSociety of Medical Oncology (ESMO) Annual Congress; September 26-30, 2014;Madrid, Spain. Abstract 454P.6.Yang JC, KimD, Planchard D, et al. Updated safety and efficacy from a phase I study ofAZD9291 in patients (pts) with EGFR-TKI-resistant non-small cell lung cancer(NSCLC). Presented at: European Society of Medical Oncology (ESMO) AnnualCongress; September 26-30, 2014; Madrid, Spain. 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Safety and EfficacyStudy of Rociletinib (CO-1686) or Erlotinib in Patients With EGFR Mutant NSCLCWho Have Not Had Any Previous EGFR Directed Therapy. NCT02186301. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02186301?term=tiger+1+co-1686&rank=1.Accessed February 5, 2015.12.ClinicalTrials.gov. Open Label Safety andEfficacy Study of Rociletinib (CO-1686) in Patients With T790M Positive NSCLCWho Have Failed One Previous EGFR-Directed TKI (TIGER-2). NCT02147990.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02147990?term=tiger+2+co-1686&rank=1.Accessed February 5, 2015.13.ClinicalTrials.gov. Open Label,Multicenter Study of Rociletinib (CO-1686) Mono Therapy Versus Single-agent CytotoxicChemotherapy in Patients With Mutant EGFR NSCLC Who Have Failed at Least OnePrevious EGFR-Directed TKI and Platinum-doublet Chemotherapy (TIGER-3).NCT02322281.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02322281?term=tiger+3+co-1686&rank=1.Accessed February 5, 2015.