第三代EGFR-TKIs的研究進(jìn)展（轉(zhuǎn)載）

第三代EGFR-TKIs的研究進(jìn)展

2015-04-15王健鄭大二附院肺癌新進(jìn)展福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科林敏

2004年，兩篇有關(guān)表皮生長因子受體（EGFR）突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者從小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療中獲益的文章分別發(fā)表Science和N Engl J Med雜志上^[1、2]，開創(chuàng)了非小細(xì)胞肺癌靶向治療的時(shí)代。目前第一代EGFR-TKIs已在臨床中廣泛應(yīng)用，EGFR突變的NSCLC患者對(duì)EGFR-TKIs的總體反應(yīng)率（ORR）大概為60%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）通常在9-13個(gè)月。研究顯示，第一代或第二代EGFR-TKIs治療后的大部分患者（>50%）會(huì)出現(xiàn)EGFR T790M突變而導(dǎo)致獲得性耐藥。靶向EGFR T790M耐藥突變的第三代EGFR-TKIs已進(jìn)入臨床研究，目前雖尚未被美國FDA獲批，但已取得了一些可喜成果，現(xiàn)整理如下。

1、AZD9291

AZD9291是一種不可逆的EGFR-TKI藥物，可以特異性地與EGFR T790M突變受體結(jié)合并能同時(shí)阻斷常見的敏感突變（19外顯子和21外顯子突變）以及新的T790M突變^[3-5]。AZD9291對(duì)野生型受體沒有明顯的抑制作用，因此較第一代或第二代EGFR-TKIs更具針對(duì)突變的特異性。

AZD9291的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（AURA研究）結(jié)果顯示，EGFR T790M突變患者對(duì)AZD9291治療的總體反應(yīng)率（ORR）為61%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為95%，中位PFS 為9.6個(gè)月^[6]。由于AZD9291對(duì)野生型受體影響小，因此與第一代或第二代EGFR-TKIs相比其藥物毒性也很小，患者耐受性好。應(yīng)用推薦劑量80mg/d的患者皮疹的發(fā)生率為32%，腹瀉發(fā)生率也較低。而且大部分的皮疹和腹瀉也都只有2級(jí)，3級(jí)和4級(jí)毒性很少見^[6]。

目前正在進(jìn)行的AURA3研究是一項(xiàng)AZD9291的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)計(jì)為AZD9291與含鉑兩藥化療對(duì)比，二線治療一線EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的EGFR T790M突變的化療初治的晚期NSCLC患者，主要研究終點(diǎn)是PFS。研究要求所有一線EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的入組患者必須重新活檢，評(píng)價(jià)EGFR T790M突變狀態(tài)。本研究結(jié)果將會(huì)明確AZD9291與目前的標(biāo)準(zhǔn)化療相比，療效如何^[7]。

另一項(xiàng)AZD9291的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究（FLAURA研究），對(duì)比AZD9291與厄羅替尼或吉非替尼一線治療初治的含EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者（包括EGFR T790M突變和非突變），結(jié)果將評(píng)價(jià)第三代EGFR-TKIs是否能較第一代EGFR-TKIs更好地改善患者生存，包括延長PFS和OS^[8]。

2、CO-1686

CO-1686是另外一種第三代EGFR-TKI，也稱rociletinib。它也是一種不可逆的高選擇EGFR突變的酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)阻斷敏感突變及EGFRT790M突變。在臨床前研究中，CO-1686已顯示出潛在的治療活性^[9]。Ⅰ期和擴(kuò)展的Ⅱ期臨床研究顯示，每日服藥兩次，每次500mg至1000mg的劑量范圍均有臨床活性。2014年ASCO報(bào)道了CO-1686對(duì)EGFR T790M突變患者的初步研究結(jié)果，接受CO-1686治療的患者ORR為58%。盡管更多的研究數(shù)據(jù)尚未公布，但預(yù)計(jì)中位PFS將大于12個(gè)月^[10]。且研究顯示，患者對(duì)CO-1686有良好耐受，皮疹的發(fā)生率只有4%，而且均為1級(jí)，腹瀉發(fā)生率也不高。最常見的不良反應(yīng)是高血糖癥和糖耐量異常，發(fā)生率為52%，其中3級(jí)發(fā)生率為22%，但可以口服二甲雙胍藥物控制^[10]。

目前還有幾項(xiàng)正在進(jìn)行的CO-1686的臨床研究：

1. TIGER 1研究：是一項(xiàng)Ⅱ期的隨機(jī)對(duì)照研究，CO-1686對(duì)比厄羅替尼一線治療初治EGFR敏感突變患者^[11]。

2.TIGER 2研究： 是一項(xiàng)Ⅱ期單臂試驗(yàn)，CO-1686作為二線治療一線EGFR-TKIs治療后進(jìn)展的EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者^[12]。

3.TIGER 3研究:是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。CO-1686對(duì)比單藥化療治療一種以上EGFR-TKI治療和含鉑兩藥化療后進(jìn)展的EGFR敏感突變的晚期NSCLC患者^[13]。

3、其它

其它正在研究的第三代EGFR-TKIs還有：HM61713 , EGFR 816, ASP8273。

結(jié)語

目前，化療仍是第一代或第二代EGFR-TKIs治療后出現(xiàn)獲得性耐藥患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但是研究已顯示，第三代EGFR-TKIs二線治療EGFR T790M突變的晚期NSCLC患者有很好的臨床療效和良好的耐受性。第三代EGFR-TKIs正在開啟非小細(xì)胞肺癌治療的新篇章，使克服耐藥、延長EGFR突變患者的生存成為可能并指日可待。

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