腫瘤放化療科

腫瘤標(biāo)志物在肺癌治療中的價(jià)值上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺內(nèi)科主任 韓寶惠教授肺癌已成為威脅我國(guó)國(guó)民健康的一大殺手。2008年，衛(wèi)生部公布的第三次全國(guó)居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示:城市居民死因中，惡性腫瘤居首位[i]。其中，肺癌已代替肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死因（占全部惡性腫瘤死亡的22.7%）。過去30年間，中國(guó)肺癌死亡率上升了465%，且發(fā)病呈年輕化趨勢(shì)[ii]。肺癌的診斷和治療值得醫(yī)學(xué)界給予足夠重視。肺癌的病理學(xué)分型主要有非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩種，其中非小細(xì)胞肺癌約占75%[iii]。不同的病理分型對(duì)治療方案的選擇有重要影響。對(duì)無法手術(shù)切除或腫瘤負(fù)荷高的非小細(xì)胞肺癌，目前常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以含鉑方案為基礎(chǔ)的綜合治療。除了準(zhǔn)確診斷外，如何對(duì)癌癥治療療效進(jìn)行評(píng)估和監(jiān)測(cè)，對(duì)患者的治療質(zhì)量和結(jié)果至關(guān)重要，同時(shí)也是醫(yī)學(xué)研究的一大課題。影像學(xué)資料分析是評(píng)估腫瘤療效的常規(guī)手段。然而對(duì)于部分病灶如肺不張、心包積液、胸腔積液、前放療治療野的腫瘤、淋巴管侵襲病灶、胸膜性肺癌等，影像學(xué)不可測(cè)量。而腫瘤標(biāo)志物的使用則可有效填補(bǔ)影像學(xué)的不足，解決這一難題。1. 腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA 21-1和NSE肺癌的常見腫瘤標(biāo)志物中，對(duì)療效和預(yù)后評(píng)估有較大臨床意義的主要有CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（細(xì)胞角蛋白片段19）和NSE（神經(jīng)元特異性的烯醇化酶）。CEA為糖蛋白，是廣譜性腫瘤標(biāo)志物。成年健康個(gè)體的CEA水平較少升高。而腺癌和大細(xì)胞肺癌會(huì)導(dǎo)致CEA顯著升高，這使CEA在NSCLC的鑒別診斷（與CYFRA 21-1聯(lián)合檢測(cè)）、預(yù)后評(píng)估、晚期肺癌治療療效監(jiān)測(cè)、肺腺癌復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)等方面具有一定臨床意義。CYFRA 21-1片段為細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白，在癌癥患者，尤其是NSCLC患者病例中經(jīng)常釋放入血，是NSCLC敏感性最高的腫瘤標(biāo)志物，尤為適用于肺鱗癌，對(duì)NSCLC的預(yù)后和療效評(píng)估具有顯著的臨床價(jià)值。相關(guān)研究顯示：CYFRA的升高早于臨床癥狀的出現(xiàn)和CT等影像學(xué)的檢查結(jié)果，可以較早提示疾病進(jìn)展。在初次治療前，CYFRA的水平可以預(yù)測(cè)后續(xù)治療的療效。NSE是小細(xì)胞肺癌診斷的重要標(biāo)志物，NSE高水平 (>100 mg/L)，懷疑惡性腫瘤則提示可能為SCLC ，同時(shí)也用于異位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，肝癌，淋巴瘤和精原細(xì)胞瘤的鑒別診斷 。NSE的水平反應(yīng)SCLC的治療效果，對(duì)SCLC治療的檢測(cè)及早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，以及對(duì)NSCLC的預(yù)后評(píng)估都有重要的臨床意義。NSE對(duì)SCLC的診斷陽性率66.7%，廣泛期達(dá)80%。2. CEA、CYFRA21-1和NSE對(duì)中國(guó)晚期NSCLC人群的臨床評(píng)估肺癌的腫瘤標(biāo)志物可用于腫瘤的鑒別診斷與組織學(xué)分型，特別是原發(fā)部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1和NSE水平的顯著升高提示惡性腫瘤，初始診斷時(shí)表達(dá)和釋放的腫瘤標(biāo)志物是肺癌預(yù)后和治療監(jiān)測(cè)的重要指標(biāo)。CEA，CYFRA21-1和NSE作為獨(dú)立的預(yù)后因子，對(duì)于NSCLC有著重要的臨床意義。對(duì)我國(guó)腫瘤醫(yī)務(wù)工作者來說，CEA、CYFRA21-1和NSE是否適用于中國(guó)晚期NSCLC人群化療檢測(cè)和預(yù)后是一項(xiàng)重要課題。2006年10月至2008年3月間，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院就此開展了一項(xiàng)針對(duì)111例晚期NSCLC患者的臨床研究。該研究入選患者為組織或細(xì)胞病理確診、影像學(xué)分期為IIIB和IV期的NSCLC初治患者，都具有至少一個(gè)可測(cè)量的腫瘤病灶，預(yù)期生存時(shí)間大于三個(gè)月，無主要器官功能障礙，且骨髓象及肝腎功能正常。對(duì)入選患者，本項(xiàng)研究采用三代含鉑化療方案，治療至少4個(gè)周期。所有樣本在－77 ℃冷凍保存，采用商業(yè)化的CEA，CYFRA21-1和NSE試劑盒進(jìn)行標(biāo)本的檢測(cè)。在第一次化療之前和第二個(gè)化療周期之后分別采集樣本。選用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank分析法統(tǒng)計(jì)生存率差異，ox’s 模型分析獨(dú)立預(yù)后多因素分析，SPSS11.5軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)計(jì)算，并采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)在每?jī)蓚€(gè)治療周期進(jìn)行有效性評(píng)估。TTP（疾病進(jìn)展時(shí)間）和OS（總生存時(shí)間）自化療開始時(shí)間算起。研究發(fā)現(xiàn)，治療有效組的TTP時(shí)間顯著延長(zhǎng)，PR（部分緩解）對(duì)照組的TTP中位值為9.7個(gè)月，而進(jìn)展（PD）組的對(duì)應(yīng)值僅為2.1個(gè)月。顯示療效和TTP顯著相關(guān)。腫瘤標(biāo)志物CEA降低與升高或保持的患者，其TTP中位值為分別為9.2個(gè)月與4.3個(gè)月；CYFRA21-1降低與升高或保持的患者為9.1個(gè)月和4.2個(gè)月；NSE降低與升高或保持的患者為8.7個(gè)月和4.7個(gè)月?？梢?，放療有效和CYERA降低是TTP的預(yù)測(cè)因素。此外CEA降低組及NSE降低組也顯示出TTP延長(zhǎng)的治療效果。值得注意的是，3個(gè)標(biāo)志物水平都下降的患者TTP時(shí)間最長(zhǎng)。OS方面，研究所選111名患者的一年生存率為69.4%，OS中位值為19.2個(gè)月。和TTP的情況類似，治療有效組的OS同樣顯著延長(zhǎng)。而除NSE無相應(yīng)反應(yīng)外，其余兩種腫瘤標(biāo)志物都顯示出指標(biāo)下降和OS顯著延長(zhǎng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，CEA和CYFRA基線正常組OS都顯著延長(zhǎng)。CEA降低與升高或保持的患者，其OS中位值為分別為30.1個(gè)月與14.1個(gè)月。這說明CEA降低，CEA基線和CYFRA21-1都是OS的有效預(yù)測(cè)因子。綜合多項(xiàng)數(shù)據(jù)證明：CEA，CYFRA和NSE治療前后的水平與療效相關(guān)，其中化療后CYFRA 21-1水平變化是TTP的獨(dú)立預(yù)后因素，而化療后CEA水平變化是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。3. 肺癌腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用的指南推薦作為得到腫瘤標(biāo)志物主要國(guó)際學(xué)術(shù)組織EGTM（歐洲腫瘤標(biāo)志物組織）和NACB（美國(guó)臨床生物化學(xué)學(xué)會(huì)）的推薦的獨(dú)立預(yù)后因子，CEA、CYFRA21-1和NSE被推薦應(yīng)用在 NSCLC診治、評(píng)估、監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)中[iv]。國(guó)際學(xué)術(shù)組織傾向于依據(jù)組織學(xué)類型選擇合適的標(biāo)志物。（如組織學(xué)類型治療前隨訪和監(jiān)測(cè)未知CYFRA 21-1，NSE，CEA，ProGRP術(shù)后：依據(jù)組織學(xué)類型晚期疾?。哼x擇優(yōu)勢(shì)標(biāo)志物腺癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA鱗癌CYFRA 21-1，CEA (和SCCA)CYFRA 21-1和CEA (和SCCA)大細(xì)胞癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA小細(xì)胞肺癌NSE和ProGRPNSE和/或ProGRP相關(guān)應(yīng)用指南顯示，術(shù)后隨訪中，腫瘤標(biāo)志物下降的速度和程度是患者轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)指標(biāo)。腫瘤標(biāo)志物的下降與腫瘤標(biāo)志物的半衰期和腫瘤的殘余組織有關(guān)。排除腎臟/肝臟功能不全，如腫瘤標(biāo)志物緩慢清除或升高提示腫瘤病灶殘存或疾病復(fù)發(fā)。全身性治療中，CYFRA 21-1與NSCLC治療療效的一致性最好的標(biāo)志物，CYFRA在監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展的特異性為100%，敏感性為52%。并且，腫瘤標(biāo)志物是癌癥復(fù)發(fā)的敏感性標(biāo)志物，常常比影像學(xué)改變提前數(shù)月提示疾病進(jìn)展。而CYFRA 21-1是NSCLC非常好的預(yù)后標(biāo)志物，對(duì)NSCLC的敏感性為79%，對(duì)于術(shù)前水平高于3.3μg/L的患者，敏感性更是可高達(dá)100%。腫瘤標(biāo)志物的改變可比影像學(xué)和臨床診斷提前2-15個(gè)月[v]。4. 討論綜上所述， CEA、CYERA、NSE等腫瘤標(biāo)志物在肺癌治療中具有重要價(jià)值，不僅可以輔助臨床醫(yī)師評(píng)估治療的療效、選擇后續(xù)的治療方案、預(yù)后評(píng)估，尤其對(duì)影像學(xué)不可評(píng)價(jià)的腫瘤意義重大。其中CYFRA 21-1可作為TTP的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物，CEA可作為OS的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。不過，腫瘤標(biāo)志物用于初次治療后無癥狀人群的隨訪仍存爭(zhēng)議，但選擇合適的標(biāo)志物連續(xù)監(jiān)測(cè)對(duì)腫瘤手術(shù)效果和復(fù)發(fā)提供早期的臨床依據(jù)。全身性治療的NSCLC，CEA和CYFRA 21-1的監(jiān)測(cè)可反映治療的效果，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。腫瘤標(biāo)志物進(jìn)展的可靠標(biāo)準(zhǔn)仍待未來研究腫瘤標(biāo)志物干預(yù)的臨床研究進(jìn)行驗(yàn)證。在連續(xù)動(dòng)態(tài)的監(jiān)測(cè)中，應(yīng)使用同一種腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)試劑和方法，檢驗(yàn)報(bào)告和患者醫(yī)療記錄文件應(yīng)注明上述信息。參考資料---------------------------------[i]慢性非傳染性疾病成為我國(guó)城鄉(xiāng)居民死亡主因[ii]肺癌取代肝癌成為我國(guó)首位惡性腫瘤死因[iii] 李連弟，魯鳳珠， 張思維, 等. 中國(guó)惡性腫瘤死亡率20年變化趨勢(shì)和近期預(yù)測(cè)分析[ J] . 中華腫瘤雜志, 1997, 19 ( 1) : 39.[iv] 汪子偉，NACB腫瘤標(biāo)志臨床應(yīng)用指南(2006年稿)的介紹，2007年浙江省醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編，2007[v] National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of Tumor Markers in Lung Cancer, Available in

抗腫瘤藥物的肝臟毒性及防治策略（上）藥物性肝損害是腫瘤治療過程中常見的不良反應(yīng)，特別是在肝炎發(fā)病率較高的中國(guó)，對(duì)于抗腫瘤藥物的肝臟毒性及具有肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者的治療策略更值得關(guān)注。1.肝功能的評(píng)價(jià)臨床上常用的檢測(cè)肝臟功能的指標(biāo)包括轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素、血清白蛋白和凝血時(shí)間。這些指標(biāo)從不同方面客觀反映了肝臟的活性。1.1轉(zhuǎn)氨酶：敏感反映肝細(xì)胞的破壞情況。臨床上最常檢測(cè)的是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。血清ALT、AST的正常濃度通常小于30~40IU/L。ALT在肝臟中濃度最高，AST的濃度由高至低依次為肝臟、心肌、骨骼肌等。對(duì)肝臟疾病而言，ALT特異性更高。血清轉(zhuǎn)氨酶在某些情況下會(huì)出現(xiàn)假性升高或降低，部分藥物會(huì)使轉(zhuǎn)氨酶假性升高，腎功能衰竭會(huì)造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多數(shù)肝臟病變可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，但轉(zhuǎn)氨酶的測(cè)量值與肝細(xì)胞壞死的程度并不成正比。1.2堿性磷酸酶（ALP）：是催化有機(jī)磷酯水解的一組酶。分布于多個(gè)臟器，血清ALP主要來源于肝臟、骨骼和腸道。肝膽疾病引起ALP升高的原因可能是肝細(xì)胞破壞致其釋放入血，或膽道淤積使各臟器產(chǎn)生的ALP無法分泌排泄。ALP升高主要用于淤膽的診斷。約75%膽汁淤積的患者ALP升高至正常上限(ULN)的4倍以上；各種肝臟疾病均可能導(dǎo)致ALP升高至3倍水平，這種水平的升高缺乏特異性，有時(shí)也見于無肝臟受累的其他疾??；單純ALP升高或與轉(zhuǎn)氨酶升高不匹配，見于膽結(jié)石或腫瘤引起的部分膽道梗阻、淤膽型肝病的早期及肝外疾病。1.3膽紅素（BIL）：反映肝臟從血循環(huán)中清除內(nèi)源和外源物質(zhì)的能力。由于肝臟清除膽紅素的儲(chǔ)備能力強(qiáng)，使這項(xiàng)指標(biāo)敏感性差，有時(shí)甚至在中至重度肝實(shí)質(zhì)損傷及部分或一過性膽道梗阻時(shí)仍無升高。1.4白蛋白及凝血時(shí)間：反映肝臟的合成能力。2.抗腫瘤藥物與肝損害抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒性較為常見。抗腫瘤藥物可能通過以下三種途徑引起肝臟損害：直接損傷肝細(xì)胞；使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎；由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內(nèi)作用的時(shí)間延長(zhǎng)，增加化療毒性。2.1直接損傷肝細(xì)胞大多是特質(zhì)性的，與劑量無關(guān)，無法預(yù)期。臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標(biāo)異常至急性黃疸。病理學(xué)上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥[如靜脈閉塞性疾?。╒OD）?？鼓[瘤藥物引起的肝損害的預(yù)后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營(yíng)養(yǎng)不良等，會(huì)增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。2.2加重肝臟基礎(chǔ)病存在肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同時(shí)也增加化療藥物肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。為了減輕化療的不良反應(yīng)，建議對(duì)肝臟基礎(chǔ)病同時(shí)予以治療。對(duì)于嚴(yán)重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量應(yīng)用。常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染。化療可以激活乙肝病毒復(fù)制，因此建議乙肝患者預(yù)防性使用抗病毒藥物，以降低病毒的激活；目前化療藥物能否激活丙肝病毒的復(fù)制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細(xì)胞移植時(shí)，VOD發(fā)生率似乎有所增加。2.3改變藥物代謝肝功能不全可影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增加或作用時(shí)間延長(zhǎng)，從而增加藥物的毒性。對(duì)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當(dāng)減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對(duì)化療有反應(yīng)，之后的化療可再提高劑量。3.抗腫瘤藥物肝損害的診斷1989年歐洲和美國(guó)專家在巴黎國(guó)際共識(shí)會(huì)議上對(duì)藥物性肝損害達(dá)成共識(shí)（巴黎共識(shí)），將肝損害定義為：血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上,或AST、ALP和總膽紅素水平同時(shí)升高，且其中1項(xiàng)指標(biāo)高于正常值上限的2倍以上。此次會(huì)議還指出，其他生化檢查指標(biāo)對(duì)肝損害的診斷是非特異性的；而上述指標(biāo)增高在正常值上限2倍以內(nèi)時(shí)稱為“肝功能檢查異?！?，而不宜稱之為“肝損害”?？鼓[瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時(shí)，認(rèn)為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無肝臟基礎(chǔ)病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴(yán)重。鑒別診斷包括腫瘤進(jìn)展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等。4．抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整4.1烷化劑除環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺外，其他烷化劑的肝毒性罕見，有肝臟基礎(chǔ)病時(shí)一般也無需減量。4.1.1環(huán)磷酰胺：在肝臟代謝為活性產(chǎn)物。環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報(bào)道，可能的機(jī)制是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對(duì)肝細(xì)胞的直接損害。雖然肝功能異常時(shí)，肝臟毒性并未增加，但通常建議血清BIL介于3.1~5mg/dl之間或AST≥180IU/L時(shí)，環(huán)磷酰胺減量25%；BIL≥5mg/dl時(shí)停用。4.1.2異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。一般情況下，肝功能異常時(shí)無需減量。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時(shí)，建議減量25%。4.2亞硝脲類藥物亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲(chǔ)備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險(xiǎn)。出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害時(shí)需調(diào)整。亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可供參考。4.2.1卡莫司汀：20%~25%使用卡莫司汀的患者會(huì)出現(xiàn)BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個(gè)月出現(xiàn)。應(yīng)用常規(guī)劑量時(shí)，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時(shí)間內(nèi)即可恢復(fù)正常。4.2.2鏈佐星：使用鏈佐星的患者出現(xiàn)肝損害的比例為15%~67%，通常表現(xiàn)為肝細(xì)胞損傷，可在治療后數(shù)日至數(shù)周出現(xiàn)，肝損害通常無癥狀，可迅速完全地恢復(fù)。4.3抗腫瘤抗生素4.3.1蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉素，在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉(zhuǎn)氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時(shí)，按如下標(biāo)準(zhǔn)減量：BIL1.2~3mg/dl或AST2~4倍ULN，減量50%；BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，減量75%。4.3.2米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時(shí)米托蒽醌的清除減少，可引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。輕度肝功能異常時(shí)（BIL1.5~3mg/dl）建議減量50%，嚴(yán)重肝功能損害時(shí)（BIL>3mg/dl）減量75%。4.3.3博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常。4.3.4絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉(zhuǎn)氨酶升高的報(bào)道。BIL>1.5~3mg/dl減量50%，BIL>3.1mg/dl減量75%。4.3..5達(dá)卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會(huì)增加肝毒性風(fēng)險(xiǎn)。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同4.4抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能出現(xiàn)異常時(shí)通常須減量。4.4.1阿糖胞苷：大部分經(jīng)肝臟代謝，嚴(yán)重肝功能不全時(shí)須減量，以避免治療相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。37%~85%的白血病患者使用該藥時(shí)出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時(shí)存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯。4.4.2氟尿嘧啶和卡培他濱：氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時(shí)[血清膽紅素（BIL）>5mg/dl]應(yīng)避免靜脈用藥。其導(dǎo)致的肝損害罕有報(bào)道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時(shí)?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應(yīng)用中無須減量，亦不引起肝損害。4.4.3脫氧氟尿苷：多用于肝動(dòng)脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細(xì)胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時(shí)間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。4.4.4吉西他濱：通常引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無須減量。BIL升高時(shí)肝毒性風(fēng)險(xiǎn)增加，建議減量。4.4.5甲氨蝶呤：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)，大多以原形從尿中排泄；大劑量應(yīng)用時(shí)部分經(jīng)肝臟代謝。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個(gè)月內(nèi)均可恢復(fù)。大劑量應(yīng)用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復(fù)。長(zhǎng)期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報(bào)道。肝功能不良時(shí)不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時(shí)應(yīng)先行引流，否則須減量。4.5作用于微管的抗腫瘤藥在肝功能異常時(shí)，該類藥物須減量。4.5.1長(zhǎng)春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄。肝功能不全時(shí)須按下述標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整劑量：BIL1.2~3mg/dl或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60~180IU/L，減量50%；BIL3~5mg/dl，減量75%；BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停藥。長(zhǎng)春堿類可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。依托泊甙在標(biāo)準(zhǔn)劑量時(shí)通常無肝毒性；大劑量時(shí)可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現(xiàn)，一般于12周后緩解，無永久損害。4.5.2紫杉類：通過肝細(xì)胞色素P450代謝，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL≤1.5mg/dl、AST>2倍ULN，總劑量<135mg/m2；BIL1.6~3.0mg/dl，總劑量≤75mg/m2；BIL≥3.1mg/dl，總劑量≤50mg/m2。膽紅素和（或）轉(zhuǎn)氨酶的升高可減少多西他賽的清除，有時(shí)膽紅素的輕中度升高甚至導(dǎo)致致死性毒性。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1.5倍ULN，同時(shí)ALP>2.5倍ULN時(shí)，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑量相關(guān)，且無蓄積。4.6鉑劑鉑劑主要經(jīng)腎臟排泄。嚴(yán)重肝功能異常時(shí)，奧沙利鉑無須減量。標(biāo)準(zhǔn)劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。4.7伊立替康該藥在肝臟代謝，主要以原型從肝臟清除。BIL異常時(shí)須調(diào)整劑量：BIL1.0~1.5mg/dl，須減量；BIL1.5~3.0ULN，劑量應(yīng)減至200mg/m2，以減輕不良反應(yīng)（腹瀉、中性粒細(xì)胞減少）。轉(zhuǎn)氨酶升高不增加該藥肝毒性。4.8門冬酰胺酶該藥的清除不依賴于肝腎功能，因此肝功能異常時(shí)一般不須調(diào)整劑量。42%~87%的患者出現(xiàn)肝脂肪變性，該藥還可引起轉(zhuǎn)氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。4.9靶向藥物4.9.1伊馬替尼：通過細(xì)胞色素P450代謝，1%~5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，多見于治療第1年。有嚴(yán)重肝毒性的報(bào)道。中重度肝功能異常時(shí)無須減量，最大推薦劑量仍為500mg/d。4.9.2拉帕替尼：嚴(yán)重肝損害時(shí)須由1250mg/d減至750mg/d。4.9.3索拉非尼：BIL1.5~3.0ULN，減至200mg，每日2次；BIL>3.0ULN時(shí)，不建議使用。4.9.4厄洛替尼：主要在肝臟代謝，肝毒性罕見。肝功能異常時(shí)建議由150mg/d減至75mg/d。5.抗腫瘤藥物引起肝損害的治療對(duì)于抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損害者，出現(xiàn)黃疸時(shí)預(yù)后較差；出現(xiàn)急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高達(dá)80%以上。因此在臨床應(yīng)用抗腫瘤藥物時(shí)，應(yīng)警惕藥物性肝損害的可能，其判斷的總體原則為，具備下述條件者應(yīng)于1周后復(fù)查：ALT>2~3倍ULN或ALP>1.25倍ULN或總膽紅素（TBil）>1.5倍ULN；出現(xiàn)下述情況時(shí)停藥：ALT>3~5倍ULN或ALP>1.5倍ULN或TBil>2倍ULN。一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，應(yīng)停藥或減量，并根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略。大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可恢復(fù)正常。對(duì)抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝類藥物。目前保肝藥物種類繁多，根據(jù)其作用機(jī)制可分為抗炎保肝類、細(xì)胞修復(fù)類、解毒保肝類、利膽保肝類、中草藥類、維生素及輔酶類等。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化的作用，在對(duì)乙酰氨基酚引起肝損害的臨床試驗(yàn)中，被證實(shí)對(duì)藥物性肝損害有效。此外皮質(zhì)激素在治療超敏反應(yīng)引起的肝損害中具有一定的作用，但在其他肝損害中尚缺乏足夠的療效證據(jù)。

腫瘤化療--向醫(yī)生咨詢的要點(diǎn)和要提出的問腫瘤化療--向醫(yī)生咨詢的要點(diǎn)和要提出的問題咨詢的要點(diǎn)：見醫(yī)生之前把要問的問題列出來咨詢時(shí)最好帶一個(gè)朋友或家屬，有助于更好的和醫(yī)生交流，也能及時(shí)提醒你提出所有你想問的問題在咨詢時(shí)可作筆記向醫(yī)生索取有關(guān)你所患腫瘤的診斷和治療方案的書面資料讓醫(yī)生知道你想多大程度地了解你的病情，有的人想知道病情和治療的細(xì)節(jié)，而有的人卻不想知道那么多記住醫(yī)生或護(hù)士的聯(lián)系方式，以便急需時(shí)聯(lián)系要咨詢的問題：有關(guān)腫瘤我患的是那種腫瘤？我疾病的期別早晚？有關(guān)化療為什么我需要化療？化療的目標(biāo)是什么？化療的益處化療的風(fēng)險(xiǎn)是否有其他抗腫瘤方法針對(duì)我所患的腫瘤，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是什么是否可以參加臨床試驗(yàn)有關(guān)化療方案需要幾個(gè)周期？治療幾天？化療間歇期多長(zhǎng)？化療方案如何給藥治療的地點(diǎn)是否需要陪護(hù)？有關(guān)副作用可能出現(xiàn)的化療急性反應(yīng)是什么？可能出現(xiàn)的化療遲發(fā)反應(yīng)是什么？副作用的嚴(yán)重程度副作用的持續(xù)時(shí)間所有副作用都會(huì)在化療結(jié)束后消失嗎？這些副反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)我應(yīng)該怎么辦？醫(yī)生和護(hù)士會(huì)采取什么方法處理這些副反應(yīng)？當(dāng)副作用出現(xiàn)時(shí)，何時(shí)告知醫(yī)生和護(hù)士？