扶風(fēng)縣人民醫(yī)院

腫瘤標志物在肺癌治療中的價值上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院肺內(nèi)科主任 韓寶惠教授肺癌已成為威脅我國國民健康的一大殺手。2008年，衛(wèi)生部公布的第三次全國居民死亡原因調(diào)查結(jié)果顯示:城市居民死因中，惡性腫瘤居首位[i]。其中，肺癌已代替肝癌成為我國首位惡性腫瘤死因（占全部惡性腫瘤死亡的22.7%）。過去30年間，中國肺癌死亡率上升了465%，且發(fā)病呈年輕化趨勢[ii]。肺癌的診斷和治療值得醫(yī)學(xué)界給予足夠重視。肺癌的病理學(xué)分型主要有非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩種，其中非小細胞肺癌約占75%[iii]。不同的病理分型對治療方案的選擇有重要影響。對無法手術(shù)切除或腫瘤負荷高的非小細胞肺癌，目前常用的標準治療方案是以含鉑方案為基礎(chǔ)的綜合治療。除了準確診斷外，如何對癌癥治療療效進行評估和監(jiān)測，對患者的治療質(zhì)量和結(jié)果至關(guān)重要，同時也是醫(yī)學(xué)研究的一大課題。影像學(xué)資料分析是評估腫瘤療效的常規(guī)手段。然而對于部分病灶如肺不張、心包積液、胸腔積液、前放療治療野的腫瘤、淋巴管侵襲病灶、胸膜性肺癌等，影像學(xué)不可測量。而腫瘤標志物的使用則可有效填補影像學(xué)的不足，解決這一難題。1. 腫瘤標志物CEA、CYFRA 21-1和NSE肺癌的常見腫瘤標志物中，對療效和預(yù)后評估有較大臨床意義的主要有CEA（癌胚抗原），CYFRA 21-1（細胞角蛋白片段19）和NSE（神經(jīng)元特異性的烯醇化酶）。CEA為糖蛋白，是廣譜性腫瘤標志物。成年健康個體的CEA水平較少升高。而腺癌和大細胞肺癌會導(dǎo)致CEA顯著升高，這使CEA在NSCLC的鑒別診斷（與CYFRA 21-1聯(lián)合檢測）、預(yù)后評估、晚期肺癌治療療效監(jiān)測、肺腺癌復(fù)發(fā)的早期發(fā)現(xiàn)等方面具有一定臨床意義。CYFRA 21-1片段為細胞結(jié)構(gòu)蛋白，在癌癥患者，尤其是NSCLC患者病例中經(jīng)常釋放入血，是NSCLC敏感性最高的腫瘤標志物，尤為適用于肺鱗癌，對NSCLC的預(yù)后和療效評估具有顯著的臨床價值。相關(guān)研究顯示：CYFRA的升高早于臨床癥狀的出現(xiàn)和CT等影像學(xué)的檢查結(jié)果，可以較早提示疾病進展。在初次治療前，CYFRA的水平可以預(yù)測后續(xù)治療的療效。NSE是小細胞肺癌診斷的重要標志物，NSE高水平 (>100 mg/L)，懷疑惡性腫瘤則提示可能為SCLC ，同時也用于異位的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，肝癌，淋巴瘤和精原細胞瘤的鑒別診斷 。NSE的水平反應(yīng)SCLC的治療效果，對SCLC治療的檢測及早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)，以及對NSCLC的預(yù)后評估都有重要的臨床意義。NSE對SCLC的診斷陽性率66.7%，廣泛期達80%。2. CEA、CYFRA21-1和NSE對中國晚期NSCLC人群的臨床評估肺癌的腫瘤標志物可用于腫瘤的鑒別診斷與組織學(xué)分型，特別是原發(fā)部位不明的肺癌。CEA，CYFRA21-1和NSE水平的顯著升高提示惡性腫瘤，初始診斷時表達和釋放的腫瘤標志物是肺癌預(yù)后和治療監(jiān)測的重要指標。CEA，CYFRA21-1和NSE作為獨立的預(yù)后因子，對于NSCLC有著重要的臨床意義。對我國腫瘤醫(yī)務(wù)工作者來說，CEA、CYFRA21-1和NSE是否適用于中國晚期NSCLC人群化療檢測和預(yù)后是一項重要課題。2006年10月至2008年3月間，上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院就此開展了一項針對111例晚期NSCLC患者的臨床研究。該研究入選患者為組織或細胞病理確診、影像學(xué)分期為IIIB和IV期的NSCLC初治患者，都具有至少一個可測量的腫瘤病灶，預(yù)期生存時間大于三個月，無主要器官功能障礙，且骨髓象及肝腎功能正常。對入選患者，本項研究采用三代含鉑化療方案，治療至少4個周期。所有樣本在－77 ℃冷凍保存，采用商業(yè)化的CEA，CYFRA21-1和NSE試劑盒進行標本的檢測。在第一次化療之前和第二個化療周期之后分別采集樣本。選用Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank分析法統(tǒng)計生存率差異，ox’s 模型分析獨立預(yù)后多因素分析，SPSS11.5軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計計算，并采用RECIST標準在每兩個治療周期進行有效性評估。TTP（疾病進展時間）和OS（總生存時間）自化療開始時間算起。研究發(fā)現(xiàn)，治療有效組的TTP時間顯著延長，PR（部分緩解）對照組的TTP中位值為9.7個月，而進展（PD）組的對應(yīng)值僅為2.1個月。顯示療效和TTP顯著相關(guān)。腫瘤標志物CEA降低與升高或保持的患者，其TTP中位值為分別為9.2個月與4.3個月；CYFRA21-1降低與升高或保持的患者為9.1個月和4.2個月；NSE降低與升高或保持的患者為8.7個月和4.7個月。可見，放療有效和CYERA降低是TTP的預(yù)測因素。此外CEA降低組及NSE降低組也顯示出TTP延長的治療效果。值得注意的是，3個標志物水平都下降的患者TTP時間最長。OS方面，研究所選111名患者的一年生存率為69.4%，OS中位值為19.2個月。和TTP的情況類似，治療有效組的OS同樣顯著延長。而除NSE無相應(yīng)反應(yīng)外，其余兩種腫瘤標志物都顯示出指標下降和OS顯著延長的對應(yīng)關(guān)系，CEA和CYFRA基線正常組OS都顯著延長。CEA降低與升高或保持的患者，其OS中位值為分別為30.1個月與14.1個月。這說明CEA降低，CEA基線和CYFRA21-1都是OS的有效預(yù)測因子。綜合多項數(shù)據(jù)證明：CEA，CYFRA和NSE治療前后的水平與療效相關(guān)，其中化療后CYFRA 21-1水平變化是TTP的獨立預(yù)后因素，而化療后CEA水平變化是OS的獨立預(yù)后因素。3. 肺癌腫瘤標志物應(yīng)用的指南推薦作為得到腫瘤標志物主要國際學(xué)術(shù)組織EGTM（歐洲腫瘤標志物組織）和NACB（美國臨床生物化學(xué)學(xué)會）的推薦的獨立預(yù)后因子，CEA、CYFRA21-1和NSE被推薦應(yīng)用在 NSCLC診治、評估、監(jiān)測等環(huán)節(jié)中[iv]。國際學(xué)術(shù)組織傾向于依據(jù)組織學(xué)類型選擇合適的標志物。（如組織學(xué)類型治療前隨訪和監(jiān)測未知CYFRA 21-1，NSE，CEA，ProGRP術(shù)后：依據(jù)組織學(xué)類型晚期疾?。哼x擇優(yōu)勢標志物腺癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA鱗癌CYFRA 21-1，CEA (和SCCA)CYFRA 21-1和CEA (和SCCA)大細胞癌CYFRA 21-1和CEACYFRA 21-1和/或CEA小細胞肺癌NSE和ProGRPNSE和/或ProGRP相關(guān)應(yīng)用指南顯示，術(shù)后隨訪中，腫瘤標志物下降的速度和程度是患者轉(zhuǎn)歸的預(yù)測指標。腫瘤標志物的下降與腫瘤標志物的半衰期和腫瘤的殘余組織有關(guān)。排除腎臟/肝臟功能不全，如腫瘤標志物緩慢清除或升高提示腫瘤病灶殘存或疾病復(fù)發(fā)。全身性治療中，CYFRA 21-1與NSCLC治療療效的一致性最好的標志物，CYFRA在監(jiān)測疾病進展的特異性為100%，敏感性為52%。并且，腫瘤標志物是癌癥復(fù)發(fā)的敏感性標志物，常常比影像學(xué)改變提前數(shù)月提示疾病進展。而CYFRA 21-1是NSCLC非常好的預(yù)后標志物，對NSCLC的敏感性為79%，對于術(shù)前水平高于3.3μg/L的患者，敏感性更是可高達100%。腫瘤標志物的改變可比影像學(xué)和臨床診斷提前2-15個月[v]。4. 討論綜上所述， CEA、CYERA、NSE等腫瘤標志物在肺癌治療中具有重要價值，不僅可以輔助臨床醫(yī)師評估治療的療效、選擇后續(xù)的治療方案、預(yù)后評估，尤其對影像學(xué)不可評價的腫瘤意義重大。其中CYFRA 21-1可作為TTP的獨立預(yù)后標志物，CEA可作為OS的獨立預(yù)后標志物。不過，腫瘤標志物用于初次治療后無癥狀人群的隨訪仍存爭議，但選擇合適的標志物連續(xù)監(jiān)測對腫瘤手術(shù)效果和復(fù)發(fā)提供早期的臨床依據(jù)。全身性治療的NSCLC，CEA和CYFRA 21-1的監(jiān)測可反映治療的效果，及早發(fā)現(xiàn)腫瘤進展。腫瘤標志物進展的可靠標準仍待未來研究腫瘤標志物干預(yù)的臨床研究進行驗證。在連續(xù)動態(tài)的監(jiān)測中，應(yīng)使用同一種腫瘤標志物檢測試劑和方法，檢驗報告和患者醫(yī)療記錄文件應(yīng)注明上述信息。參考資料---------------------------------[i]慢性非傳染性疾病成為我國城鄉(xiāng)居民死亡主因[ii]肺癌取代肝癌成為我國首位惡性腫瘤死因[iii] 李連弟，魯鳳珠， 張思維, 等. 中國惡性腫瘤死亡率20年變化趨勢和近期預(yù)測分析[ J] . 中華腫瘤雜志, 1997, 19 ( 1) : 39.[iv] 汪子偉，NACB腫瘤標志臨床應(yīng)用指南(2006年稿)的介紹，2007年浙江省醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)學(xué)術(shù)年會論文匯編，2007[v] National Academy of Clinical Biochemistry Guidelines for the Use of Tumor Markers in Lung Cancer, Available in

抗腫瘤藥物的肝臟毒性及防治策略（上）藥物性肝損害是腫瘤治療過程中常見的不良反應(yīng)，特別是在肝炎發(fā)病率較高的中國，對于抗腫瘤藥物的肝臟毒性及具有肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者的治療策略更值得關(guān)注。1.肝功能的評價臨床上常用的檢測肝臟功能的指標包括轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、膽紅素、血清白蛋白和凝血時間。這些指標從不同方面客觀反映了肝臟的活性。1.1轉(zhuǎn)氨酶：敏感反映肝細胞的破壞情況。臨床上最常檢測的是丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）。血清ALT、AST的正常濃度通常小于30~40IU/L。ALT在肝臟中濃度最高，AST的濃度由高至低依次為肝臟、心肌、骨骼肌等。對肝臟疾病而言，ALT特異性更高。血清轉(zhuǎn)氨酶在某些情況下會出現(xiàn)假性升高或降低，部分藥物會使轉(zhuǎn)氨酶假性升高，腎功能衰竭會造成AST（而不是ALT）的假性降低。大多數(shù)肝臟病變可導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶濃度升高，但轉(zhuǎn)氨酶的測量值與肝細胞壞死的程度并不成正比。1.2堿性磷酸酶（ALP）：是催化有機磷酯水解的一組酶。分布于多個臟器，血清ALP主要來源于肝臟、骨骼和腸道。肝膽疾病引起ALP升高的原因可能是肝細胞破壞致其釋放入血，或膽道淤積使各臟器產(chǎn)生的ALP無法分泌排泄。ALP升高主要用于淤膽的診斷。約75%膽汁淤積的患者ALP升高至正常上限(ULN)的4倍以上；各種肝臟疾病均可能導(dǎo)致ALP升高至3倍水平，這種水平的升高缺乏特異性，有時也見于無肝臟受累的其他疾??；單純ALP升高或與轉(zhuǎn)氨酶升高不匹配，見于膽結(jié)石或腫瘤引起的部分膽道梗阻、淤膽型肝病的早期及肝外疾病。1.3膽紅素（BIL）：反映肝臟從血循環(huán)中清除內(nèi)源和外源物質(zhì)的能力。由于肝臟清除膽紅素的儲備能力強，使這項指標敏感性差，有時甚至在中至重度肝實質(zhì)損傷及部分或一過性膽道梗阻時仍無升高。1.4白蛋白及凝血時間：反映肝臟的合成能力。2.抗腫瘤藥物與肝損害抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝腎代謝，因此肝臟毒性較為常見?？鼓[瘤藥物可能通過以下三種途徑引起肝臟損害：直接損傷肝細胞；使肝臟基礎(chǔ)病加重，特別是病毒性肝炎；由于潛在的肝臟疾病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使藥物在體內(nèi)作用的時間延長，增加化療毒性。2.1直接損傷肝細胞大多是特質(zhì)性的，與劑量無關(guān)，無法預(yù)期。臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀生化指標異常至急性黃疸。病理學(xué)上可表現(xiàn)為慢性炎癥改變、內(nèi)皮損傷或血栓癥[如靜脈閉塞性疾?。╒OD）?？鼓[瘤藥物引起的肝損害的預(yù)后差別較大，有些藥物肝臟毒性可逆，有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化。如果存在肝臟基礎(chǔ)病如肝膽系統(tǒng)腫瘤、病毒性肝炎、營養(yǎng)不良等，會增加抗腫瘤藥物引起肝損害的可能。2.2加重肝臟基礎(chǔ)病存在肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者，化療可能使肝病加重，同時也增加化療藥物肝損害的風(fēng)險。為了減輕化療的不良反應(yīng)，建議對肝臟基礎(chǔ)病同時予以治療。對于嚴重肝病的患者，有些化療藥物要避免使用或減量應(yīng)用。常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染?；熆梢约せ钜腋尾《緩?fù)制，因此建議乙肝患者預(yù)防性使用抗病毒藥物，以降低病毒的激活；目前化療藥物能否激活丙肝病毒的復(fù)制尚不明確，丙肝患者接受大劑量化療或干細胞移植時，VOD發(fā)生率似乎有所增加。2.3改變藥物代謝肝功能不全可影響某些化療藥物的代謝，使藥物濃度增加或作用時間延長，從而增加藥物的毒性。對腫瘤肝轉(zhuǎn)移的患者，一般建議首次化療適當減量，若肝轉(zhuǎn)移灶對化療有反應(yīng)，之后的化療可再提高劑量。3.抗腫瘤藥物肝損害的診斷1989年歐洲和美國專家在巴黎國際共識會議上對藥物性肝損害達成共識（巴黎共識），將肝損害定義為：血清ALT或結(jié)合膽紅素水平升高至正常值上限的2倍以上,或AST、ALP和總膽紅素水平同時升高，且其中1項指標高于正常值上限的2倍以上。此次會議還指出，其他生化檢查指標對肝損害的診斷是非特異性的；而上述指標增高在正常值上限2倍以內(nèi)時稱為“肝功能檢查異常”，而不宜稱之為“肝損害”?？鼓[瘤藥物肝損害的診斷比較困難，一般符合以下條件時，認為藥物性肝損害的可能性較大：化療前無肝臟基礎(chǔ)病，化療后出現(xiàn)臨床癥狀或血生化異常，停藥后肝損害改善，再次用藥后肝損害出現(xiàn)更加迅速和嚴重。鑒別診斷包括腫瘤進展、并存肝臟基礎(chǔ)病和其他藥物引起的肝損害等。4．抗腫瘤藥物的劑量調(diào)整4.1烷化劑除環(huán)磷酰胺及異環(huán)磷酰胺外，其他烷化劑的肝毒性罕見，有肝臟基礎(chǔ)病時一般也無需減量。4.1.1環(huán)磷酰胺：在肝臟代謝為活性產(chǎn)物。環(huán)磷酰胺引起的肝毒性并不常見，偶有肝功能異常的報道，可能的機制是特質(zhì)性反應(yīng)，而非對肝細胞的直接損害。雖然肝功能異常時，肝臟毒性并未增加，但通常建議血清BIL介于3.1~5mg/dl之間或AST≥180IU/L時，環(huán)磷酰胺減量25%；BIL≥5mg/dl時停用。4.1.2異環(huán)磷酰胺：肝功能異常的發(fā)生率約為3%。一般情況下，肝功能異常時無需減量。肝功能明顯異常，如AST>300IU/L或BIL>3mg/dl時，建議減量25%。4.2亞硝脲類藥物亞硝脲類抗腫瘤藥可減少肝臟谷胱甘肽的儲備，增加肝臟的氧化損傷風(fēng)險。出現(xiàn)嚴重肝損害時需調(diào)整。亞硝脲類藥物的劑量，但尚無規(guī)范可供參考。4.2.1卡莫司?。?0%~25%使用卡莫司汀的患者會出現(xiàn)BIL、ALP和AST的升高，肝功能損害有可能延遲至治療后4個月出現(xiàn)。應(yīng)用常規(guī)劑量時，肝功能異常通常是輕度的，并且在短時間內(nèi)即可恢復(fù)正常。4.2.2鏈佐星：使用鏈佐星的患者出現(xiàn)肝損害的比例為15%~67%，通常表現(xiàn)為肝細胞損傷，可在治療后數(shù)日至數(shù)周出現(xiàn)，肝損害通常無癥狀，可迅速完全地恢復(fù)。4.3抗腫瘤抗生素4.3.1蒽環(huán)類抗生素：代表藥物阿霉素，在肝臟代謝，80%經(jīng)膽汁排泄。膽汁淤積可延遲阿霉素及其代謝產(chǎn)物的清除，使毒性增加（如骨髓抑制、口炎）。肝硬化或單純轉(zhuǎn)氨酶升高不影響藥物代謝，也不增加肝臟毒性。肝功能異常時，按如下標準減量：BIL1.2~3mg/dl或AST2~4倍ULN，減量50%；BIL>3mg/dl或AST>4倍ULN，減量75%。4.3.2米托蒽醌：在肝功能改變特別是高膽紅素血癥時米托蒽醌的清除減少，可引起轉(zhuǎn)氨酶一過性升高。輕度肝功能異常時（BIL1.5~3mg/dl）建議減量50%，嚴重肝功能損害時（BIL>3mg/dl）減量75%。4.3.3博來霉素：50%經(jīng)尿排泄，其余在多種組織內(nèi)滅活，較少引起肝功能異常。4.3.4絲裂霉素：主要在肝臟代謝，雖然肝毒性少見，但有大劑量絲裂霉素引起VOD和轉(zhuǎn)氨酶升高的報道。BIL>1.5~3mg/dl減量50%，BIL>3.1mg/dl減量75%。4.3..5達卡巴嗪：在肝微粒體代謝，肝功能異常會增加肝毒性風(fēng)險。該藥有肝臟血管毒性，可累及中小血管，表現(xiàn)為急性血管閉塞，與典型VOD有所不同4.4抗代謝類藥物該類藥物主要在肝臟代謝，所致肝損害的表現(xiàn)復(fù)雜多樣，肝功能出現(xiàn)異常時通常須減量。4.4.1阿糖胞苷：大部分經(jīng)肝臟代謝，嚴重肝功能不全時須減量，以避免治療相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。37%~85%的白血病患者使用該藥時出現(xiàn)肝功能損害，但往往由多因素混雜（如同時存在溶血、膿腫等）引起。該藥較少引起膽汁淤滯。4.4.2氟尿嘧啶和卡培他濱：氟尿嘧啶主要在肝臟經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）代謝，因此在肝功能衰竭時[血清膽紅素（BIL）>5mg/dl]應(yīng)避免靜脈用藥。其導(dǎo)致的肝損害罕有報道，肝功能異常多出現(xiàn)在與其他藥物（如奧沙利鉑等）合用時?？ㄅ嗨麨I主要經(jīng)小腸吸收，在腫瘤組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，因此肝功能不良并未影響其代謝，應(yīng)用中無須減量，亦不引起肝損害。4.4.3脫氧氟尿苷：多用于肝動脈灌注化療，其肝毒性較靜脈氟尿嘧啶有所增加，可引起肝細胞損傷和膽系狹窄。所致肝毒性呈時間和劑量依賴性，大多可于停藥后減輕，若出現(xiàn)繼發(fā)性硬化性膽管炎，則病情不可逆轉(zhuǎn)。4.4.4吉西他濱：通常引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，一般無須減量。BIL升高時肝毒性風(fēng)險增加，建議減量。4.4.5甲氨蝶呤：應(yīng)用標準劑量時，大多以原形從尿中排泄；大劑量應(yīng)用時部分經(jīng)肝臟代謝。該藥通常引起轉(zhuǎn)氨酶和（或）乳酸脫氫酶（LDH）一過性升高，每日連續(xù)給藥所致的肝損害比間隔給藥重，但停藥一個月內(nèi)均可恢復(fù)。大劑量應(yīng)用可引起60%~80%的患者轉(zhuǎn)氨酶急劇升高[為正常上限（ULN）的2~10倍]，但通常于1~2周內(nèi)自行恢復(fù)。長期小劑量使用可引起肝硬化和纖維化，偶有在肝纖維化基礎(chǔ)上引起肝癌的報道。肝功能不良時不一定減量，出現(xiàn)大量胸腹水時應(yīng)先行引流，否則須減量。4.5作用于微管的抗腫瘤藥在肝功能異常時，該類藥物須減量。4.5.1長春堿類及依托泊甙：主要在肝臟代謝，通過膽汁排泄。肝功能不全時須按下述標準調(diào)整劑量：BIL1.2~3mg/dl或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）60~180IU/L，減量50%；BIL3~5mg/dl，減量75%；BIL>5mg/dl或AST>180IU/L，停藥。長春堿類可引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高。依托泊甙在標準劑量時通常無肝毒性；大劑量時可引起B(yǎng)IL、轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶（ALP）升高，約在用藥3周后出現(xiàn)，一般于12周后緩解，無永久損害。4.5.2紫杉類：通過肝細胞色素P450代謝，膽汁排泄。轉(zhuǎn)氨酶、ALP輕度升高可降低紫杉醇清除，增加藥物毒性。減量原則：BIL≤1.5mg/dl、AST>2倍ULN，總劑量<135mg/m2；BIL1.6~3.0mg/dl，總劑量≤75mg/m2；BIL≥3.1mg/dl，總劑量≤50mg/m2。膽紅素和（或）轉(zhuǎn)氨酶的升高可減少多西他賽的清除，有時膽紅素的輕中度升高甚至導(dǎo)致致死性毒性。BIL高于1倍ULN或AST/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）>1.5倍ULN，同時ALP>2.5倍ULN時，禁用多西他賽。該類藥物的肝毒性非劑量相關(guān)，且無蓄積。4.6鉑劑鉑劑主要經(jīng)腎臟排泄。嚴重肝功能異常時，奧沙利鉑無須減量。標準劑量順鉑可引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，偶引起脂肪變性和膽汁淤積。4.7伊立替康該藥在肝臟代謝，主要以原型從肝臟清除。BIL異常時須調(diào)整劑量：BIL1.0~1.5mg/dl，須減量；BIL1.5~3.0ULN，劑量應(yīng)減至200mg/m2，以減輕不良反應(yīng)（腹瀉、中性粒細胞減少）。轉(zhuǎn)氨酶升高不增加該藥肝毒性。4.8門冬酰胺酶該藥的清除不依賴于肝腎功能，因此肝功能異常時一般不須調(diào)整劑量。42%~87%的患者出現(xiàn)肝脂肪變性，該藥還可引起轉(zhuǎn)氨酶、BIL、ALP中度可逆性升高。4.9靶向藥物4.9.1伊馬替尼：通過細胞色素P450代謝，1%~5%的患者出現(xiàn)ALT/AST升高，多見于治療第1年。有嚴重肝毒性的報道。中重度肝功能異常時無須減量，最大推薦劑量仍為500mg/d。4.9.2拉帕替尼：嚴重肝損害時須由1250mg/d減至750mg/d。4.9.3索拉非尼：BIL1.5~3.0ULN，減至200mg，每日2次；BIL>3.0ULN時，不建議使用。4.9.4厄洛替尼：主要在肝臟代謝，肝毒性罕見。肝功能異常時建議由150mg/d減至75mg/d。5.抗腫瘤藥物引起肝損害的治療對于抗腫瘤藥物導(dǎo)致肝損害者，出現(xiàn)黃疸時預(yù)后較差；出現(xiàn)急性肝衰竭、未接受移植者，死亡率高達80%以上。因此在臨床應(yīng)用抗腫瘤藥物時，應(yīng)警惕藥物性肝損害的可能，其判斷的總體原則為，具備下述條件者應(yīng)于1周后復(fù)查：ALT>2~3倍ULN或ALP>1.25倍ULN或總膽紅素（TBil）>1.5倍ULN；出現(xiàn)下述情況時停藥：ALT>3~5倍ULN或ALP>1.5倍ULN或TBil>2倍ULN。一旦出現(xiàn)抗腫瘤藥物引起的肝損害，應(yīng)停藥或減量，并根據(jù)肝損害的程度決定下一步的治療策略。大多數(shù)患者的肝功能在停藥后可恢復(fù)正常。對抗腫瘤藥物引起的肝損害目前尚缺乏特異性藥物，可考慮應(yīng)用保肝類藥物。目前保肝藥物種類繁多，根據(jù)其作用機制可分為抗炎保肝類、細胞修復(fù)類、解毒保肝類、利膽保肝類、中草藥類、維生素及輔酶類等。N-乙酰半胱氨酸具有抗氧化的作用，在對乙酰氨基酚引起肝損害的臨床試驗中，被證實對藥物性肝損害有效。此外皮質(zhì)激素在治療超敏反應(yīng)引起的肝損害中具有一定的作用，但在其他肝損害中尚缺乏足夠的療效證據(jù)。

腫瘤化療--向醫(yī)生咨詢的要點和要提出的問腫瘤化療--向醫(yī)生咨詢的要點和要提出的問題咨詢的要點：見醫(yī)生之前把要問的問題列出來咨詢時最好帶一個朋友或家屬，有助于更好的和醫(yī)生交流，也能及時提醒你提出所有你想問的問題在咨詢時可作筆記向醫(yī)生索取有關(guān)你所患腫瘤的診斷和治療方案的書面資料讓醫(yī)生知道你想多大程度地了解你的病情，有的人想知道病情和治療的細節(jié)，而有的人卻不想知道那么多記住醫(yī)生或護士的聯(lián)系方式，以便急需時聯(lián)系要咨詢的問題：有關(guān)腫瘤我患的是那種腫瘤？我疾病的期別早晚？有關(guān)化療為什么我需要化療？化療的目標是什么？化療的益處化療的風(fēng)險是否有其他抗腫瘤方法針對我所患的腫瘤，標準治療方法是什么是否可以參加臨床試驗有關(guān)化療方案需要幾個周期？治療幾天？化療間歇期多長？化療方案如何給藥治療的地點是否需要陪護？有關(guān)副作用可能出現(xiàn)的化療急性反應(yīng)是什么？可能出現(xiàn)的化療遲發(fā)反應(yīng)是什么？副作用的嚴重程度副作用的持續(xù)時間所有副作用都會在化療結(jié)束后消失嗎？這些副反應(yīng)出現(xiàn)時我應(yīng)該怎么辦？醫(yī)生和護士會采取什么方法處理這些副反應(yīng)？當副作用出現(xiàn)時，何時告知醫(yī)生和護士？