咽喉科

1892年，聲帶溝首次被意大利解剖學家Giacomini報道[3]，描述為溝樣畸形的聲帶。組織學上為聲帶固有層淺層發(fā)生改變，致使上皮附著于其下方的聲韌帶甚至聲帶肌，聲帶邊緣畸形伴部分組織缺乏，聲帶邊緣的僵硬程度增加，聲帶形態(tài)及振動模式因此而發(fā)生改變，引起一系列相應的癥狀。聲帶溝的病因和發(fā)病機制仍有爭議，目前有先天性及后天性兩種觀點。先天性因素的學者認為，聲帶溝為IV、VI 鰓弓發(fā)育缺陷形成聲帶表皮樣囊腫，囊腫充分開放于黏膜表面而形成聲帶溝，也可能由于表皮樣囊腫破裂所致，聲帶先天性微小畸形包括溝、囊腫和黏膜橋等形態(tài)[4]；2011年Martins等[5]人發(fā)現(xiàn)了聲帶溝的常染色體顯性遺傳的證據(jù)。后天性獲得性因素的學者認為后天獲得性聲帶溝的發(fā)生是受潛在的感染誘發(fā)或外傷所致，Nakayama等[6]發(fā)現(xiàn)喉癌手術標本中聲帶溝出現(xiàn)率高達48%，并且聲帶溝多發(fā)生在癌變側(cè)的對側(cè)聲帶。1996年Ford等[2]將聲帶溝按臨床表現(xiàn)及組織病理學改變分為3型：I型為生理型，病變位于聲帶黏膜層，黏膜下固有層沒有病理改變；II型為裂線性，即與聲帶游離緣相平行成裂線狀的聲帶溝，變薄的黏膜累及任克氏層；III型為局凹型，其黏膜下有不同程度的炎性反應，累及聲韌帶，有的甚至直接累及到聲帶肌肉層；后兩型均為病理型聲帶溝。黏膜橋為特殊類型的聲帶溝，是聲帶振動緣表面黏膜與其下聲帶其他組織部分分離，形成一薄的、縱向黏膜帶。聲帶溝的檢出率各家報道差距較大，由0.4-48%不等。國內(nèi)林志宏等[7]報道聲帶溝約占同期嗓音疾病的3.2%；徐忠強等[8]對小兒聲帶溝的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，聲帶溝占同期嗓音障礙患兒的5. 09 %, 其中5 歲以前發(fā)病者占80. 04 %。Selleck等[9]在有發(fā)音障礙的患者中聲帶溝的檢出率為8%，無發(fā)音障礙的人群中聲帶溝的檢出率為3.2%；Sunter等[10]對100例新鮮尸體的200側(cè)聲帶進行組織病理學研究，發(fā)現(xiàn)39%的病例存在聲帶溝，其中I型占37%，II型占31.5%，III型占31.5%，病理性聲帶溝的發(fā)生率為23%，單側(cè)聲帶溝為54%，雙側(cè)聲帶溝為46%，41.8%的男性有聲帶溝，28.6%的女性有聲帶溝。聲帶溝與聲帶良性病變的相關性是通過任克氏層關聯(lián)起來。任克氏層是位于聲帶上皮下與聲韌帶之間的一個柔軟的、含有無定形物質(zhì)的潛在間隙，主要為細胞外基質(zhì)和成纖維細胞，是聲帶振動中承受撞擊壓和產(chǎn)生黏膜波的重要結(jié)構(gòu)[11]。正常聲帶中毛細血管小動、靜脈從前向后平行走行于聲帶黏膜邊緣，其結(jié)構(gòu)適應于聲帶振動。病理型聲帶溝可以導致任克氏層分層結(jié)構(gòu)消失，纖維走形紊亂，進而引起血管內(nèi)徑擴張，血管壁、內(nèi)皮細胞變薄，外周細胞胞體萎縮、數(shù)量減少，使血管脆性增加，不適應于聲帶振動。血管損傷和微循環(huán)的障礙會引起血管損傷反應和低氧應激反應的激活，引起一系列炎癥因子的表達，形成聲帶良性病變的炎癥基礎。聲帶任克氏層發(fā)生損傷和炎癥反應，可釋放大量的生長因子來修復損傷，可以導致固有層內(nèi)上皮細胞、成纖維細胞和腺體細胞的大量增生，若增生的速度超過了降解的速度，則可進一步引起血管的損傷，由此形成了惡性循環(huán)。當增生到一定的階段，則可以誘發(fā)聲帶息肉、聲帶囊腫等聲帶良性病變的發(fā)生。本組數(shù)據(jù)顯示，無論是雙側(cè)聲帶溝還是單側(cè)聲帶溝，均有可能并發(fā)同側(cè)或?qū)?cè)的聲帶良性病變，這應與聲帶溝所致的解剖異常導致聲帶振動不對稱和肌肉不平衡運動有關，這些基線不平衡增加了聲音創(chuàng)傷對聲帶的影響使形成息肉等病變。Byeon等[12]的研究發(fā)現(xiàn)6.4%的聲帶息肉合并聲帶溝，Carmel-Neiderman等[13]報道的聲帶溝與聲帶息肉并存發(fā)生率15.7%。秦賀等[14]認為在臨床上約有36％溝狀聲帶病例為其它病變所掩蓋，如聲帶小結(jié)、聲帶假性囊腫、聲帶息肉等。本組數(shù)據(jù)中聲帶溝合并聲帶良性病變中的檢出率是2.9%，不同的檢出率與檢測方法、檢測者的水平和目的等均相關。通過我們的數(shù)據(jù)還可以看出，合并聲帶良性病變的隱匿性聲帶溝發(fā)生率遠高于單純聲帶溝導致的嗓音障礙，因此臨床上應重視隱匿性聲帶溝的存在。聲帶溝的主要臨床癥狀為持續(xù)性聲音嘶啞，發(fā)音易疲勞和緊張性發(fā)音。秦賀等[15]對單純溝狀聲帶患者嗓音聲學分析顯示基頻有不同程度的提高，其中男性更為明顯；噪聲成分增加，諧波成分減少，諧噪比降低；發(fā)聲時聲門閉合不全，氣體過度逸出，最長發(fā)聲時間明顯縮短；基頻微擾和振幅微擾值增加，其中振幅微擾變化更明顯。而本研究中聲帶手術后的F0高于術前與前述不符，這是因為基頻F0是聲帶周期振動的頻率，與聲帶長度、質(zhì)量、張力等本身特性相關，聲帶質(zhì)量增加，F(xiàn)0降低；聲帶質(zhì)量減輕，F(xiàn)0升高。單純溝狀聲帶多伴有聲帶萎縮，聲帶質(zhì)量減輕，為代償發(fā)音引起F0增高，而本組聲帶溝合并了聲帶的其他病變增加了聲帶質(zhì)量，因此術前F0低于術后。本組資料男女術前的Jitter和Shimmer均高于文獻中單純溝狀聲帶的Jitter和Shimmer值，考慮為溝狀聲帶引起聲帶的不規(guī)律性振動增加，導致jitter和shimmer的增加，而合并聲帶其他良性病變進一步使這兩項指標增加更為顯著；術后患者聲帶結(jié)構(gòu)基本恢復，jitter和shimmer值均顯著下降。但是單獨依靠嗓音學指標，是無法鑒別聲帶良性病變是否合并聲帶溝。對于無明顯臨床癥狀的聲帶溝可不予處理，病理性聲帶溝一般需要人工干預。目前國內(nèi)外治療溝狀聲帶的主要手段是顯微鏡下微創(chuàng)手術治療，并輔以發(fā)聲訓練。國內(nèi)外學者對聲帶溝的手術方法進行了很多嘗試，包括聲帶溝切除、內(nèi)鏡下聲帶注射術及自體筋膜填充術、甲狀軟骨成形術和杓狀軟骨內(nèi)移術等[16]，其中以聲帶注射術和自體筋膜填充術應用最為廣泛。本組研究中，于顯微鏡下切除聲帶良性病變后，對于病理性聲帶溝采用松解聲帶溝底粘連，并對III型聲帶溝進行腹部筋膜填充。術后聲音嘶啞的改善滿意度為80.37%，考慮與聲帶良性病變種類及合并聲帶溝有關，聲帶白斑、聲帶角化、聲帶囊腫和病理性聲帶溝術后損傷層次至少至任克氏層，術后可能存在聲帶瘢痕導致部分患者聲帶黏膜波振動障礙。Byeon等[12]的研究發(fā)現(xiàn)合并聲帶溝的息肉復發(fā)率（16.7%）高于不合并聲帶溝的聲帶息肉患者（3.1%），本組術后半年內(nèi)病變復發(fā)率為2.65%，考慮與隨訪時間尚短有關。隨著診療水平的提高，聲帶溝患者的術前診斷率大幅度提高，但對于聲帶良性病變患者，是否合并聲帶溝需要臨床醫(yī)生加以留心。聲帶良性病變的發(fā)生可能與聲帶溝有關，同期處理聲帶病變和病理性聲帶溝可以獲得較滿意的嗓音改善，因此在聲帶良性病變的診療過程中要注意聲帶溝的處理。

聲帶黏膜上皮病變的臨床特征與治療王軍臨床上，聲帶黏膜的鱗狀上皮病變（squamous intraepithelial lesions）統(tǒng)稱為聲帶黏膜白斑（leukoplakia of the vocal cord），或喉角化癥（keratosis of larynx），表現(xiàn)為聲帶表面或邊緣附著的白色斑塊狀或疣狀隆起病變，病變范圍或局限于聲帶前端，或遍布聲帶全長，病變位于黏膜層或侵及黏膜下層。由于患者的病史、發(fā)病原因、病變的范圍及深度不同，其治療方式及預后也不同。我們對聲帶黏膜鱗狀上皮病變患者的臨床資料及病理切片進行回顧性研究，從形態(tài)學上對聲帶黏膜鱗狀上皮病變進行分析。1. 聲帶黏膜鱗狀上皮病變的病理學基礎聲帶黏膜鱗狀上皮病變是指喉黏膜表面的增生性病變，病理學上表現(xiàn)為角蛋白的異常產(chǎn)生和積聚，喉黏膜上皮細胞核缺失，表層上皮細胞完全被角蛋白代替，也稱為聲帶黏膜白斑或喉角化癥[2]嚴格的講，聲帶黏膜白斑是臨床描述性用語，而喉角化癥是病理學術語，目前尚無統(tǒng)一的命名，目前多數(shù)學者傾向于聲帶黏膜鱗狀上皮病變。從病理組織學方面來看，喉角化可表現(xiàn)為單純角化，或伴有程度不同的異型增生，包括細胞核相對增大, 核膜增厚, 染色質(zhì)增多, 核形不規(guī)則, 核漿比例失調(diào),細胞排列與極性發(fā)生紊亂改變。根據(jù)WHO的分類方法分為五類[1]：（1）鱗狀細胞過度增生，即單純的基底層細胞數(shù)量增加；（2）輕度不典型增生，異型增生的細胞局限于上皮層的下1/3；（3）中度不典型增生，異型增生的細胞擴展到上皮層的中1/3，病變與角化有關；（4）重度不典型增生，異型增生的細胞擴展到上皮層的全層；（5）原位癌，上皮細胞出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化，但沒有深層浸潤的表現(xiàn)。從分子生物學角度來看，喉黏膜上皮細胞從單純增生到異型增生，最后發(fā)展成為浸潤癌，是一系列基因改變積聚的結(jié)果，具體的機制尚不清楚。目前的研究表明，在外界環(huán)境的刺激因素，如吸煙、酗酒、濫用嗓音、胃食管返流、工業(yè)污染等長期作用下，機體內(nèi)在的因素發(fā)生改變，如原癌基因的激活，癌基因的異常表達、腫瘤轉(zhuǎn)移相關基因的激活與表達等，引起了細胞的異常分化，增殖或凋亡減少等，最終導致過度激活細胞周期，細胞處于無限制性的增殖分裂狀態(tài)，細胞增殖速度加快，發(fā)生突變的細胞又不能通過凋亡機制加以清除，從而使腫瘤形成成為必然。2. 聲帶黏膜鱗狀上皮病變的臨床特征及治療方式聲帶黏膜鱗狀上皮病變在大體形態(tài)上具有不同的特點，我們根據(jù)患者的病史及病變的特點將其分為四種類型： I型——炎癥滲出型，病變位于雙側(cè)聲帶，聲帶表面附有一層白色膜樣物，發(fā)病前多有急性感染、大喊或劇烈爭吵等聲帶急性創(chuàng)傷、胃食管返流以及劇烈咳嗽等病史，聲音嘶啞明顯甚至失音。該型患者共19例，均給予抗炎、霧化及休聲等保守治療1~2月，聲帶恢復正常。II型——息肉摩擦型，病變位于一側(cè)聲帶息肉的對側(cè)聲帶相應部位，由于長期摩擦引起聲帶黏膜角化或不全角化。III型——伴發(fā)聲帶溝型，病變側(cè)聲帶同時合并II型或III型聲帶溝，即病變側(cè)聲帶表面或側(cè)緣有深淺不一、長短不等的溝，病變基底位于溝的底部，呈疣狀、角狀或錐狀突起，推測是由于聲帶溝的存在導致聲帶振動異常引起的，病變的程度往往取決于聲帶溝的深淺和范圍。IV型——單純角化型：病變位于聲帶黏膜層或侵及黏膜下層，呈斑塊狀、疣狀或乳頭狀，病變范圍或局限于聲帶膜部，或累及聲帶全長，局部可癌變。本組研究中，II型、III型及IV型病變共324例，均采用CO2激光手術治療。其中III型病變，在手術前診斷聲帶溝比較困難，聲帶溝往往位于聲帶表面或聲帶內(nèi)側(cè)緣，病變的基底多位于溝的底部，手術時需徹底切除位于聲帶溝底的病變，減少復發(fā)，同時盡量保留正常的和相對正常的黏膜組織，如病變切除創(chuàng)面較大，可行顯微縫合，減少術后瘢痕的形成，利于嗓音的恢復。II型病變位于一側(cè)聲帶息肉的對側(cè)，由長期摩擦所致，切除息肉后，病變組織行聲帶上皮下切除術。IV病變的形態(tài)變化各異，癌變率最高，病變可累及聲帶全長、深達聲韌帶，同時伴有不同程度的不典型增生，手術后容易復發(fā)，在手術時應盡可能徹底切除病變，減少復發(fā)幾率；雙側(cè)病變者，要注意保護前聯(lián)合的黏膜，減少聲帶粘連的發(fā)生。3．聲帶黏膜鱗狀上皮病變的轉(zhuǎn)歸和嗓音評估由于聲帶黏膜鱗狀上皮病變在形態(tài)上表現(xiàn)不同，其治療方式不同，疾病的轉(zhuǎn)歸及術后的嗓音恢復也不同。I型病變經(jīng)保守治療1~2月，患者聲嘶消失，聲帶形態(tài)恢復正常。其余三型病變則采用支撐喉鏡下CO2激光手術治療，一次性治愈率為90.7% (294/324例)，復發(fā)率為9.3% (30/324例)，癌變率為6.8% (21/324例)。II型病變，由于病變較淺，僅累及黏膜層，術后病理為單純增生伴不全角化，或輕度不典型增生，術后1月左右聲音恢復正常，聲帶黏膜正常，隨訪1年沒有復發(fā)及癌變。III型病變，由于合并聲帶溝，部分病變可深達聲韌帶層，如病變切除不徹底可出現(xiàn)復發(fā)，本組病例中復發(fā)率為12.5%（8/64例），術后病理11例為單純增生伴角化或不全角化，53例合并輕度不典型增生，隨訪1年沒有復發(fā)及癌變。由于切除范圍大，聲音恢復為2~3月，局部檢查聲帶光滑，局部黏膜呈瘢痕樣改變。聲帶黏膜鱗狀上皮病變的癌變率各家報道不一，主要取決于上皮不典型增生的程度，Gale N等[3]對相關文獻進行分析，癌變率0-57%，其中重度不典型增生的癌變率最高。在本組病例中，前三型均沒有癌變，IV型病變的癌變率為11.2%（21/188）。IV 型患者術后聲音恢復時間較長，一般需要2~3個月；聲音質(zhì)量取決于病變切除的范圍和深度，如果術后聲帶的瘢痕較重，聲音的質(zhì)量粗糙度比較明顯。

1928年由Jackson首次報道并描述了聲帶突接觸性肉芽腫，為一種非腫瘤性、肉芽增生性、慢性炎性病變，無惡變傾向[5]，好發(fā)于聲帶突及其附近。由于本病復發(fā)率非常高，嚴重的影響到患者的生活質(zhì)量，給患者造成很大的精神壓力。1.病因及發(fā)病機制聲帶突肉芽腫發(fā)病機制是作為聲帶后方支點的左右兩個聲帶突受機械性損傷或強酸的刺激，導致該部位形成潰瘍，由于慢性刺激致使炎性細胞聚集，毛細血管增生，成纖維細胞增生以及軟骨膜慢性炎癥長期存在進而形成慢性肉芽組織增生。病因包括胃食管返流、用嗓不當、慢性咳嗽、麻醉插管、聲帶外傷導致聲帶突處的黏膜損傷以及不明原因的肉芽腫形成[6]，部分患者可為多種病因同時存在。男性發(fā)病率相對女性較高，但在氣管插管損傷者中以女性多見，認為與女性聲帶較短、黏膜薄，較男性更容易受到氣管插管損傷，造成聲帶突潰瘍進而形成肉芽腫[7]。在本研究中男女比例高達6:1，女性病例中75%（24/32）是因為氣管插管后形成。2. 病理特征及臨床表現(xiàn)聲帶突肉芽腫多為半球形或分葉狀腫塊，呈紅色、粉紅色或灰白色，質(zhì)中，不易出血，組織學上有新生血管、纖維結(jié)締組織及炎癥細胞浸潤，表面為鱗狀上皮組織。本病的主要癥狀是聲嘶、咽痛和咽部異物感，如病變增大可引起呼吸困難，偶有咳血。在本組病例中，約90%的患者表現(xiàn)為不同程度的聲嘶，65%的患者訴咽喉部異物感伴咳嗽，17%的患者有咽喉痛，4.0%的患者有活動后呼吸困難，另外3%的患者無明顯癥狀為查體發(fā)現(xiàn)。3.治療目前聲帶突肉芽腫的治療包括對因治療和對癥治療兩大類，對因治療包括聲休、改變不良生活習慣和發(fā)音習慣、嗓音療法、類固醇激素霧化吸入療法、抑酸療法和局部注射激素或肉毒素注射療法等，對癥治療指手術切除肉芽組織。對因治療為首選治療，2014年Karkos PD等[8]對聲帶突肉芽腫的治療進行系統(tǒng)性回顧，結(jié)論為抗反流藥物聯(lián)合嗓音訓練和生活習慣的改變是復發(fā)率最低的治療，只有抗反流無效或呼吸道梗阻或為明確診斷才需要手術治療。Wani等[9]發(fā)現(xiàn)即使無胃食管返流癥狀的喉接觸性肉芽腫患者，質(zhì)子泵制酸療法亦取得良好的效果，治愈率高達90%，但其平均治療時間長達10.4個月。本研究保守治療3個月的有效率為53.0%，這個數(shù)值低于其他研究可能與我們觀察時間較短有關，這與患者急于解決癥狀的心態(tài)密不可分。對于保守治療無效或肉芽腫巨大、堵塞氣道，需要解除氣道阻塞的患者，仍然需要考慮手術治療。手術能快速解決聲嘶及部分咽異物感的癥狀，但單純手術切除的復發(fā)率高達90%以上[2]，因此學者們也在探索手術方法的改進。Lin等 [10]利用532nm-KTP激光的能量可以穿透但不損害上皮細胞，并被下層的纖維脈管系統(tǒng)吸收的特點，對于12例經(jīng)保守治療無效的喉部插管損傷引起的接觸性肉芽腫患者進行手術切除。Song等 [11]利用手術切除加低劑量X線照射治療難治性聲帶突肉芽腫。我們應用顯微器械及CO2激光切除病變，并用8-0可吸收線將創(chuàng)面的黏膜緣對位縫合，消滅創(chuàng)面，一次治愈率為78.4%。如何獲得更好的療效一直是臨床醫(yī)生追求的目標，考慮到聲帶突肉芽腫的形成機制與杓狀軟骨的互相撞擊有關，因此抑制杓狀軟骨運動能夠促進聲帶突處的黏膜破損修復，降低復發(fā)率。Nasri等[12]在1995年首次報道肉毒素A治療聲帶突肉芽腫。A型肉毒毒素具有抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿在突觸前膜的?？颗c出胞作用，注射后12-72小時患側(cè)甲杓肌會出現(xiàn)化學性去神經(jīng)支配，抑制杓的內(nèi)轉(zhuǎn)運動，從而減少發(fā)生雙聲帶突的強烈碰撞，此狀態(tài)可保持2-3個月，之后中毒的神經(jīng)肌肉接頭完全復原。2014年，Lee SW等[13]對韓國多中心治療聲帶突肉芽腫療效的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，肉毒菌素注射的有效率為74.2%。Damrose等[14]對保守治療無效的7例難治性肉芽腫患者采取雙側(cè)聲帶肌注射肉毒素A的方法，經(jīng)過2-7周，治愈率達100%。我們將顯微手術與A型肉毒毒素局部注射治療相結(jié)合，一方面在顯微鏡下用顯微剪刀輔以CO2激光徹底切除病變，以8-0可吸收線對位縫合創(chuàng)面黏膜緣，減少聲帶突黏膜破損進而發(fā)生炎性反應產(chǎn)生的肉芽腫；另一方面借助A型肉毒素的去神經(jīng)作用抑制杓狀軟骨的運動，在患側(cè)甲杓肌上注射A型肉毒毒素10-15U，減少雙側(cè)杓狀軟骨的相互碰撞。同時進行抑酸治療，消除導致聲帶突肉芽腫的誘發(fā)因素。在臨床工作中，對于聲音嘶啞和呼吸困難的患者進行喉鏡檢查是不易忽視的，但對于咽喉異物感和疼痛的患者進行喉鏡檢查除外聲帶突肉芽腫也是有必要的。由于聲帶突肉芽腫的病因復雜性、多樣性，決定了其治療的針對性和綜合性。通過我們十年的臨床經(jīng)驗總結(jié)，對保守治療無效、或阻塞氣道、或患者有急迫解決本病意愿的情況下，采用顯微縫合聯(lián)合局部A型肉毒素注射治療聲帶突肉芽腫，一次手術治愈率及有效率高，不良反應小，可行性好，具有臨床推廣價值。