謝鵬雁老師的 消化性潰瘍病的現(xiàn)代藥物治療
北京大學(xué)第一醫(yī)院消化科 謝鵬雁 消化性潰瘍(peptic ulcer)主要是指發(fā)生于胃和十二指腸的潰瘍。近年來(lái)，隨著對(duì)消化性潰瘍這一常見(jiàn)、多發(fā)的疾病因和發(fā)病機(jī)理的深入研究，治療消化性潰瘍的藥物進(jìn)展，提供了不少治療消化性潰瘍的新藥。70年代H2受體拮抗劑的問(wèn)世，明顯降低了消化性潰瘍合并癥的發(fā)生率，是消化性潰瘍病治療學(xué)上的一個(gè)里程碑。80年代比組胺H2受體阻滯劑的抑酸作用更強(qiáng)大而持久的H+－K+ATP酶（質(zhì)子泵）抑制劑問(wèn)世，極大的提高了潰瘍的愈合率；幽門螺桿菌是潰瘍的主要病因在世界范圍內(nèi)已經(jīng)得到共識(shí)。在Schwartz的經(jīng)典理論基礎(chǔ)上，加入了“無(wú)幽門螺桿菌無(wú)潰瘍復(fù)發(fā)”的新理念。而隨之而來(lái)的針對(duì)幽門螺桿菌的治療能夠有效減少潰瘍復(fù)發(fā)的幾率，使?jié)儾〉闹委煵呗猿霈F(xiàn)重大變化。不但提高了潰瘍的治愈率和而且降低了其復(fù)發(fā)率。開(kāi)創(chuàng)了消化性潰瘍治療的新紀(jì)元。 與此同時(shí)，胃粘膜攻擊 - 防御因子平衡理論的提出，和近年來(lái)的研究也使病生理學(xué)家和臨床醫(yī)生對(duì)胃粘膜保護(hù)作用的減弱是潰瘍形成的重要因素有了新的認(rèn)識(shí)，即加強(qiáng)胃粘膜保護(hù)作用，促進(jìn)粘膜的修復(fù)，是治療消化性潰瘍的重要環(huán)節(jié)之一。與之相適應(yīng)的增強(qiáng)胃粘膜保護(hù)作用而開(kāi)發(fā)的胃粘膜保護(hù)劑也得到不斷發(fā)展。大大地豐富了消化性潰瘍病的現(xiàn)代藥物治療治療學(xué)。藥物治療旨在消除或減弱侵襲因素，恢復(fù)或增強(qiáng)防衛(wèi)因素。以期達(dá)到緩解癥狀；治愈潰瘍；防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥的目的（當(dāng)然藥物安全性和效/價(jià)格比也是臨床治療任何疾病均需考慮的因素）。 下面對(duì)消化性潰瘍病的藥物治療作一簡(jiǎn)介:一.選用治療消化性潰瘍藥物的原則 （一）抑酸藥為主： 組胺H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑可作為胃、十二指腸潰瘍病的首選藥。普遍認(rèn)為PPI對(duì)球部潰瘍的愈合和維持治療優(yōu)于H2RAs。 （二）根據(jù)潰瘍的不同類型選擇藥物 胃潰瘍和十二指腸潰瘍發(fā)病機(jī)制并不完全相同，胃潰瘍的發(fā)病以粘膜屏障機(jī)制受損為主，應(yīng)選用加強(qiáng)胃粘膜屏障的藥物為主，同時(shí)輔以抑酸藥。十二指腸潰瘍患者多伴有病態(tài)的胃酸和胃蛋白酶分泌亢進(jìn)，在治療上則應(yīng)以抑制胃酸分泌的藥為主。 （三）根除幽門螺桿菌（Helicobacter Pylori）（Hp）的治療 Hp感染是目前世界上人類最廣泛的慢性細(xì)菌性感染。在發(fā)展中國(guó)家Hp感染率約在50～90%之間，且 Hp感染率隨年齡而上升。傳染通過(guò)“口一口”及“糞一口”途徑可能性最大，，故Hp感染常有家家庭聚居性，根除療法是治療消化性潰瘍的一種最有效、最廉價(jià)和最簡(jiǎn)單的方法。 單一藥物不能徹低根除Hp。含鉍劑三聯(lián)或含質(zhì)子泵抑制劑的三聯(lián)方案，甚至是四聯(lián)方案。但耐藥已是當(dāng)前一個(gè)熱門的研究問(wèn)題。（四）NSAIDs相關(guān)性潰瘍因其能抑制粘膜合成前列腺素（PG），削弱粘膜細(xì)胞保護(hù)作用，增強(qiáng)粘膜對(duì)損傷的敏感性。應(yīng)盡可能停用NSAIDs或減量，或換用其他藥物。是治療的關(guān)鍵。必需長(zhǎng)期服用NSAIDs的病人，應(yīng)并用加強(qiáng)胃粘膜屏障的藥物（如：米索前列醇等）預(yù)防NSAIDS性潰瘍的發(fā)生。H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑對(duì)此種潰瘍的治療有助于潰瘍愈合。 （五） 藥物治療的療程要正規(guī)，下列情況須長(zhǎng)期制酸治療： 1.無(wú)Hp感染的潰瘍?。≒eptic ulcer disease，PUD）；2.Hp根除治療無(wú)效者；3.難治性潰瘍；4.高胃泌素血癥、胃泌素瘤、高胃酸分泌、高鈣血癥及胃排空迅速者；5.須長(zhǎng)期服食Aspirin或其它NSAIDs的消化性潰瘍患者，應(yīng)用NSAID的患者之前根除幽門螺桿菌能有效預(yù)防NSAID相關(guān)性潰瘍的發(fā)生。二.消化性潰瘍藥物分類和應(yīng)用（一）降低對(duì)粘膜侵襲力的藥物1. H2受體拮抗劑：H2受體拮抗劑能阻止組胺與胃粘膜上的H2受體結(jié)合，使壁細(xì)胞胃酸分泌減少。國(guó)內(nèi)常用的藥物有3種，西咪替?。╟imetidine）、雷尼替丁(ranitidine)和法莫替丁(famotidine)。一日量分2次給與，也有夜間一次給與，獲同樣效果，即西咪替丁800mg，雷尼替丁300mg，法莫替丁40mg。對(duì)十二指腸潰瘍的治療需用甲氰咪胍4－8周，胃潰瘍需8－12周。 2.質(zhì)子泵抑制劑：胃酸分泌的最后過(guò)程，是壁細(xì)胞膜內(nèi)的H+-K+-ATP酶（質(zhì)子泵）被激活，使H+（HCL）分泌到胃腔里。因此質(zhì)子泵抑制劑可以抑制任何刺激引起的胃酸分泌。目前我國(guó)上市，臨床上應(yīng)用的有奧美拉唑、蘭索拉唑、潘妥拉唑，雷貝拉唑已在我國(guó)上市現(xiàn)常用的質(zhì)子泵抑制劑有奧美拉唑(omeprazole)、耐信(nexium，為omeprazole的旋光異構(gòu)體)、蘭索拉唑（lansoprazole）、潘妥拉唑（pantoprazole）、 雷貝拉唑(ribeprazole)、常用劑量依次為20mg/日；20mg/日；30mg/日；40mg/日；10mg/日，可在1～3天內(nèi)控制癥狀，DU在服藥 后二周愈合率可達(dá)70%，4周后達(dá)90%以上，6～8周后幾乎全部愈合；GU的愈合作用不如DU， 應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)服藥時(shí)間。3.制酸劑：70年代以前治療消化性潰瘍主要靠這類藥。已有近百年的應(yīng)用歷史。主要是一些無(wú)機(jī)弱堿，口服后能直接中和胃酸，可減弱或解除胃酸對(duì)潰瘍面的刺激和腐蝕作用。價(jià)格較便宜，常見(jiàn)碳酸氫鈉（小蘇打）、氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸鈣等。這類藥多制成復(fù)方制劑，如：胃舒平（含氫氧化鋁、三硅酸鎂、顛茄浸膏）等。碳酸氫鈉由于不良反應(yīng)太多已趨于淘汰。現(xiàn)在仍在使用的為膠體鋁鎂合劑和復(fù)方碳酸鈣等，其余的多已廢棄不用。鋁碳酸鎂為新一代抗酸藥兼有粘膜保護(hù)作用（見(jiàn)后）。（二）增強(qiáng)粘膜防御力的藥物胃粘膜保護(hù)藥 已知胃粘膜保護(hù)作用的減弱是潰瘍形成的重要因素，近年來(lái)的研究認(rèn)為，加強(qiáng)胃粘膜保護(hù)作用，促進(jìn)粘膜的修復(fù)，是治療消化性潰瘍的重要環(huán)節(jié)之一。與此同時(shí)以增強(qiáng)胃粘膜保護(hù)作用而開(kāi)發(fā)的胃粘膜保護(hù)劑也得到不斷發(fā)展。如各種劑型的膠態(tài)鉍、硫糖鋁、鋁碳酸鎂、施維舒、麥滋林-S顆粒等和前列腺衍生物?？祻?fù)新液，具有我國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的的康復(fù)新液是運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)從美洲大蠊提取有效藥用成份精制而成的純天然制劑，富含多種活性物質(zhì)，具有通利血脈，養(yǎng)陰生肌等功效，既可外用，也可內(nèi)服近年陸續(xù)有報(bào)道其內(nèi)服用于胃痛出血，胃、十二指腸潰瘍。康復(fù)新口服液聯(lián)合H2受體拮抗劑治療治療消化性潰瘍與洛賽克療效相當(dāng)；2006年華西藥學(xué)雜志刊文報(bào)道：康復(fù)新口服液聯(lián)合三聯(lián)療法治療消化性潰瘍(PU)的療效。方法110例消化性潰瘍患者,隨機(jī)分為3組:A組用雷尼替丁+阿莫西林+痢特靈；B組在A組基礎(chǔ)上加用康復(fù)新；C組用洛賽克+阿莫西林+痢特靈；療程均為2周.以疼痛作為判斷癥狀改善的指標(biāo).療程結(jié)束后,復(fù)查胃鏡,觀察潰瘍愈合情況,觀察HP清除情況和觀察治愈后1年的患者潰瘍復(fù)發(fā)情況.結(jié)果治療后,B、C組腹痛緩解、潰瘍愈合均優(yōu)于A組(P＜0.05),HP清除3組間無(wú)顯著性差異,均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng).治愈后1年的患者,潰瘍復(fù)發(fā)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。結(jié)論康復(fù)新口服液聯(lián)合雷尼替丁三聯(lián)療法治療PU與洛賽克三聯(lián)療法療效相當(dāng)。此乃值得得關(guān)注。（1）膠體次枸櫞酸鉍（colloid bismuth subcitrate, CBS）：臨床用量為120mg,4次/日，八周一療程，對(duì)DU和GU的愈合率與H2受體拮抗劑相仿。（2）硫糖鋁（sucralfate）：用量為1g，3～4次/日。（3）鋁碳酸鎂（TTaicid）：用量為1g，3～4次/日（4）前列腺素（prostaglandine E）：現(xiàn)臨床可應(yīng)用的有2種，米索前列醇（misoprostol）和恩前列素(enprostil)，用量分別為200ug，4次/日和35ug，2次/日，療程4周，療效與西咪替丁相近（5） 康復(fù)新口服液：用量為10～20ml，3～4次/日（三）殺滅幽門螺桿菌（1）含鉍劑三聯(lián)：CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+四環(huán)素500mg，2次/日，或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+阿莫西林500mg, 2次/日，或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+克拉霉素250mg，2次/日，療程1~2周，H.pylori根除率85%以上；（2）含質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)：奧美拉唑20mg（或其它PPI制劑），2次/日+甲硝唑400mg，2次/d+克拉霉素250mg，2次/日，或奧美拉唑20mg（或其它PPI制劑）， 2次/日+甲硝唑400mg， 2次/d+阿莫西林1000mg，2次/日，或奧美拉唑20mg（或其它PPI制劑），2次/日+克拉霉素250mg，2次/日+阿莫西林1000mg，2次/日，療程1周，H.pylori根除率90%以上；（3）在三聯(lián)療法根除失敗時(shí)可用四聯(lián)療法：為含鉍劑三聯(lián)+質(zhì)子泵抑制劑，療程1周。（四）幽門螺桿菌的耐藥性問(wèn)題隨著對(duì)幽門螺桿菌認(rèn)識(shí)的深入和治療的開(kāi)展及抗生素的廣泛應(yīng)用，細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥率不斷增加。幽門螺桿菌的耐藥率在不同國(guó)家地區(qū)不盡相同。在世界范圍對(duì)甲硝唑和克拉霉素的耐藥率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，對(duì)甲硝唑耐藥率為20%～80%(平均30%～40%)，對(duì)克拉霉素耐藥率為1%～20%。治療方案的不規(guī)范、病人依從性差、濫用抗生素等都是造成抗生素耐藥的重要原因。我國(guó)上海地區(qū)自1995年至1999年幽門螺桿菌對(duì)甲硝唑的耐藥率已從42%上升至70% ,對(duì)克拉霉素的耐藥率從0升至10%。北京地區(qū)幽門螺桿菌甲硝唑耐藥率最高達(dá)到37%，克拉霉素的耐藥率也達(dá)到13% ,并已經(jīng)出現(xiàn)阿莫西林的耐藥菌株。根除我國(guó)幽門螺桿菌學(xué)組的建議，以下措施能夠減少耐藥的發(fā)生，提高治療效果：①嚴(yán)格掌握根除的適應(yīng)證，選用正規(guī)、有效的治療方案；②聯(lián)合用藥，避免使用單一抗生素或抗菌藥；③加強(qiáng)基層醫(yī)生對(duì)幽門螺桿菌治療知識(shí)的普及與更新；④對(duì)根除治療失敗的病人，有條件的單位再次治療前先做藥物敏感試驗(yàn)，避免使用對(duì)其耐藥的抗生素；⑤不斷開(kāi)發(fā)治療幽門螺桿菌的新藥，包括中西醫(yī)結(jié)合治療；⑥由于幽門螺桿菌的耐藥性，PPI三聯(lián)方案必要時(shí)可以使用2周；⑦對(duì)一線治療失敗者，改用補(bǔ)救療法時(shí)，盡量避免使用硝基咪唑類藥物，應(yīng)改用其他藥物，如呋喃唑酮、胃內(nèi)滯留型慶大霉素緩釋片等；⑧努力研究開(kāi)發(fā)幽門螺桿菌疫苗，讓感染的免疫防治變成現(xiàn)實(shí)。對(duì)于治療方案的選擇，應(yīng)該遵循原則，避免耐藥的發(fā)生。
