內(nèi)分泌科

甲狀腺激素與生長激素在促進(jìn)生長發(fā)育方面具有協(xié)同作用。當(dāng)甲狀腺激素不足時，生長激素促生長作用就會減弱。甲狀腺素還可以直接作用于長骨，刺激長高。因此，缺乏甲狀腺激素的小兒長得特別慢，如果不治療，其身高與同齡兒的差別會越來越大，13歲的孩子可能只有5歲正常孩子的身高。在醫(yī)院里，矮小兒童就診時首先要檢查甲狀腺功能，以明確有無甲減。 甲減患兒的身高增長會落后多少？ 甲狀腺激素在身高增長中起關(guān)鍵作用，與生長激素、胰島素樣生長因子、性激素共同作用以促進(jìn)骨的正常成熟。甲狀腺激素的存在對生長激素的作用起允許作用，即沒有甲狀腺激素時，生長激素根本無法工作，生長板的成熟程序改變，老化延遲，生長延緩，出現(xiàn)生長落后。新生兒篩查發(fā)現(xiàn)的甲減，只要正規(guī)治療，患兒的生長與正常兒童一樣。但持續(xù)數(shù)年未得到治療的甲減身高丟失嚴(yán)重，所丟失的身高往往很難完全追回。長期延誤治療的甲減患兒在甲狀腺素治療后，均出現(xiàn)追趕生長，追趕生長呈逐年遞減的趨勢，如有的第一年長13厘米，第二年長9厘米，第三年可能就只有7厘米。如果是幼兒期起病，由于長年未發(fā)現(xiàn)，學(xué)齡期才開始治療的甲減，雖然身高落后，但經(jīng)過追趕生長，身高減損降低，終身身高可達(dá)到靶身高，達(dá)到完全的追趕生長。長期延誤，至青春期才開始治療的甲減的追趕生長是不完全的。因?yàn)樯砀呗浜蟾鼑?yán)重，骨骺年齡偏大，加上性發(fā)育性激素的影響，追趕生長持續(xù)時間有限，故終身高低于靶身高。耽誤治療的時間越長，丟失的身高越多，追趕的難度越大，需要追趕的時間越長。 青少年甲減患者身高落后有辦法改善嗎？少年甲狀腺功能減低癥成年期身高，與其身高的缺失與診斷時的身高、耽誤治療的時間有關(guān)。開始治療后，如果延緩青春期的進(jìn)程可以推遲骨骺的閉合，改善身高增長潛力并改善最終的身高。然而在甲狀腺功能減低伴性早熟的患兒使用GnRHa（促性腺激素釋放激素?cái)M似物）時，由于性激素分泌減少繼發(fā)生長激素生理性分泌降低引起生長減速，可能使成人期身高無改善。因此理論上在使用GnRHa治療的同時，聯(lián)合應(yīng)用生長激素是必要的。國外報道嚴(yán)重的獲得性青少年甲減，預(yù)測成年期身高減低(PAH)，在使用左旋甲狀腺素治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用生長激素和促性腺激素釋放激素?cái)M似物，成功達(dá)到正常的成年期身高。GH和GnRHa已聯(lián)合應(yīng)用于中樞性性早熟、正常矮身材、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、特發(fā)性矮小、宮內(nèi)發(fā)育遲緩和生長激素缺乏，并提供了改善身高的潛能。在此類研究中，隨訪患者至終身高，治療前預(yù)測身高和實(shí)際終身高間，治療獲得的平均身高增長在6～10cm。在長期延誤治療的甲狀腺功能減低癥患兒中的應(yīng)用是否將為這些患兒帶來有效的身高改善，還需進(jìn)一步多中心擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。

兒童的身材受到他們雙親身高的影響，根據(jù)雙親身高計(jì)算兒童的遺傳身高或稱為靶身高已在兒科臨床得到廣泛應(yīng)用。CMH(the Corrected Midparental Height)方法，即父母平均身高十6.5 cm為男孩靶身高，父母平均身高一6.5 cm為女孩靶身高。該方法從上世紀(jì)70年代起被普遍使用。具體公式是：男孩=（父身高+母身高+13）/2±5cm女孩=（父身高+母身高-13）/2±5cm 由于我國近年來生活水平提高明顯，上一輩有很多可能因營養(yǎng)不足或有疾病時未得到更及時、有效治療而使身高增長充分，現(xiàn)在的孩子成年身高常常高于遺傳身高。且CMH法把遺傳因素占到100%，這明顯不合理。同時，遺傳身高近年來還發(fā)現(xiàn)有回歸現(xiàn)象，即：夫妻雙方都較高的，孩子遺傳身高會比計(jì)算出的略低，夫妻雙方都較矮的，遺傳身高會比計(jì)算出的略高。因?yàn)楦邆€找高個結(jié)婚、矮個子找矮個子結(jié)婚更常見，而人類并不因這種現(xiàn)象而出現(xiàn)身高差異逐漸加大。 部分學(xué)者通過充分研究，提出了新的靶身高計(jì)算方式，F(xiàn)PH(the Final Height for Parental Height)法，經(jīng)國內(nèi)部分地區(qū)驗(yàn)證，證明更為準(zhǔn)確、合理，因而目前已經(jīng)替代前面所說的CMH法。FPH法的公式是：男孩=45.99+0.78×（父身高+母身高)÷2±5.29cm女孩=37.85+0.75×（父身高+母身高)÷2±5.29cm 這里需要提醒大家注意的是:①計(jì)算公式是經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)處理后得出,只有約95%的正常人在此范圍內(nèi),不一定人人能達(dá)到；②計(jì)算出的中間值后面的±5.29cm，是統(tǒng)計(jì)學(xué)上的標(biāo)準(zhǔn)差，正常人可能高于或低于中間值，但并不代表完全正常的人通過平衡的營養(yǎng)、良好的睡眠和鍛煉就能在遺傳身高基礎(chǔ)加 5.29cm；③遺傳身高只是完全正常人應(yīng)該達(dá)到的成年身高范圍，不代表所有孩子都能達(dá)到。千萬不要因計(jì)算出的遺傳身高尚可而不重視孩子的生長、發(fā)育情況。矮小也是一種疾病，時常會有父母身高都高者孩子矮小，因?yàn)楦改干砀吒?，并不能代表孩子絕對不會有生長素缺乏等疾?。虎芨改干砀咻^矮者也不要過于悲觀。家族性矮小，目前可歸為特發(fā)性矮小類，多數(shù)情況下，只要骨骺未閉合，可以通過適當(dāng)治療，在一定程度是提高終身高。同時，由于父母過去都未進(jìn)行過任何矮小方面的檢查與治療，不代表家族中肯定沒有影響身高的疾病，有些疾病現(xiàn)在可以檢查，并可得到有效治療，如果孩子也有相同疾病，完全可能通過檢查、治療達(dá)到比較理想的終身高；⑤由于現(xiàn)在生活水平提高，食品中性激素時常難免，保健品中性激素更為泛濫，加上不良信息過多刺激，孩子發(fā)育普遍提前，性早熟也明顯增多。不能因?yàn)楹⒆由砀呱锌苫蜉^高而不重視孩子發(fā)育情況，性早熟時由于發(fā)育過早，身高常高于同齡人，但停止生長也早，將來身高反而可能更矮。一旦青春期結(jié)束，生長就會停止，再無治療可能。⑥預(yù)測成年身高最準(zhǔn)確的方法是通過準(zhǔn)確評估骨齡后預(yù)測。因?yàn)橛?jì)算遺傳身高時只考慮父母身高，并不考慮孩子現(xiàn)身高和當(dāng)時的骨齡。如果骨齡大于年齡，后期生長空間會較小，成年身高會較低，而骨齡小于年齡，則后期生長空間會較大，成年身高可能較高。由于骨齡是人的生理年齡，應(yīng)該與現(xiàn)實(shí)際年齡相符，如果相差過大，常常是因疾病造成，需要及時檢查、治療。⑦首先在日本，現(xiàn)在也包括我國臺灣地區(qū)和部分西歐國家，對所有生長期兒童、青少年每兩年免費(fèi)拍一次骨齡片，以便及時發(fā)現(xiàn)生長發(fā)育方面的異常情況，從而及時治療，值得國人借鑒。

中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組在1998年曾提出臨床應(yīng)用基因重組人生長激素的建議（中華兒科雜志，1997.37：234），在此基礎(chǔ)上，2006年10月再次對矮身材兒童的診斷治療進(jìn)行了廣泛深入的討論，取得了一致意見，現(xiàn)綜合如下，俾便臨床工作者參考?！景聿牡亩x】矮身材是指在相似生活環(huán)境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低于正常人群平均身高2個標(biāo)準(zhǔn)差者（-2SD），或低于第3百分位數(shù)（-1.88SD）者，其中部分屬正常生理變異，為正確診斷，對生長滯后的小兒必須進(jìn)行相應(yīng)的臨床觀察和實(shí)驗(yàn)室檢查。【病因】導(dǎo)致矮身材的因素甚多，其中不乏交互作用者，亦有不少疾病導(dǎo)致矮身材的機(jī)理迄今未闡清。【診斷】對矮身材兒童必須進(jìn)行全面檢查，明確原因，以利治療。 一、病史應(yīng)仔細(xì)詢問：患兒母親的妊娠情況；患兒出生史；出生身長和體重；生長發(fā)育史；父母親的青春發(fā)育和家庭中矮身材情況等。 二、體格檢查除常規(guī)體格檢查外，應(yīng)正確測量和記錄以下各項(xiàng)：①當(dāng)前身高和體重的測定值和百分位數(shù)；②身高年增長速率（至少觀察3個月以上）；③根據(jù)其父母身高測算的靶身高；④BMI值；⑤性發(fā)育分期。 三、實(shí)驗(yàn)室檢查1．常規(guī)檢查 應(yīng)常規(guī)進(jìn)行血、尿檢查和肝、腎功能檢測；疑診腎小管中毒者宜作血?dú)饧半娊赓|(zhì)分析；女孩均需進(jìn)行核型分析；為排除亞臨床甲狀腺功能低下，應(yīng)常規(guī)檢測甲狀腺激素水平。2．骨齡（Bone Age,BA）判定 骨骼的發(fā)育貫穿整個生長發(fā)育過程，是評估生物體發(fā)育情況的良好指標(biāo)，骨齡即是各年齡時的骨成熟度，是對左手腕、掌、指骨正位X線片觀察其各個骨化中心的生長發(fā)育情況進(jìn)行測定的。目前國內(nèi)外使用最多的方法是G-P法（Greulich & Pyle）和TW3法(Tanner-Whitehouse)，我國臨床上多數(shù)采用G-P法。正常情況下，骨齡與實(shí)際年齡的差別應(yīng)在±1歲之間，落后或超前過多即為異常。3．特殊檢查（1）進(jìn)行特殊檢查的指征 ①身高低于正常參考值減2SD（或低于第3百分位數(shù)）者；②骨齡低于實(shí)際年齡2歲以上者；③身高增長率在第25百分位數(shù)（按骨齡計(jì)）以下者，即：＜2歲兒童為＜7CM/rh；④臨床有內(nèi)分泌紊亂癥狀或畸形綜合征表現(xiàn)者；⑤其他原因需進(jìn)行垂體功能檢查者。（2）生長激素-胰島素樣生長因子-1軸（GH-IGF-1）功能測定 以往曾應(yīng)用的運(yùn)動、睡眠等生理性篩查試驗(yàn)?zāi)壳耙押苌賾?yīng)用，多數(shù)都直接采用藥物刺激試驗(yàn)。（3）胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3（IGFBP-3）測定 兩者的血清濃度隨年齡增長和發(fā)育進(jìn)程而增高，且與營養(yǎng)等因素相關(guān)，各實(shí)驗(yàn)室應(yīng)建立自己的參比數(shù)據(jù)。（4）IGF-1生成試驗(yàn) 對疑為GH抵抗（Laron綜合征）的患兒，可用本試驗(yàn)檢測GH受體功能。①方法一：按0.075-0.15U/（kg·d）每晚皮下注射rhGH 1周，于注射前、注射后第5和第8天各采血樣一次，測定IGF-1；②方法二：按0.3 U/（kg·d）每晚皮下rhGH，共4d,于注射前和末次注射后各采血樣1次，測定IGF-1，正常者的血清IGF-1在注射后會較其基值增高3倍以上，或達(dá)到與其年齡相當(dāng)?shù)恼Ｖ怠＃?）其他內(nèi)分泌激素的檢測 依據(jù)患兒的臨床表現(xiàn)，可視需要對患兒的其他激素選擇進(jìn)行檢測（6）下丘腦、垂體的影像學(xué)檢查 矮身材兒童均應(yīng)進(jìn)行顱部的MRI檢查，以排除先天發(fā)育異?；蚰[瘤的可能性。（7）核型分析 對疑有染色體畸變的患兒都應(yīng)進(jìn)行核型分析。【鑒別診斷】 根據(jù)病史，體檢等資料分析，對營養(yǎng)不良、精神心理性家庭性特發(fā)性矮身材、小于胎齡兒、慢性系統(tǒng)性疾病等因素造成的非生長激素缺乏的矮身材比較容易識別 對常見的導(dǎo)致矮身材的病因應(yīng)予以鑒別，如：軟骨發(fā)育不良、甲狀腺功能低下癥、體質(zhì)性青春發(fā)育延遲；臨床還需注意某些綜合征的可能，如：Prader-Willi綜合征，Silver- Russeli綜合征，Noonan綜合征等?！局委煛?.矮身材兒童的治療措施取決于其病因 精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關(guān)因素被消除后，其身高增長率即見增高，日常營養(yǎng)和睡眠的保障與正常的生長發(fā)育關(guān)系密切。2.生長激素 隨著基因重組人生長激素（rhGH臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的大量累積，目前獲準(zhǔn)采用rhGH治療的病種逐漸增多，自1985年美國FDA批準(zhǔn)rhGH治療生長激素缺乏癥以來，陸續(xù)核準(zhǔn)的病病有慢性腎功能衰竭（1993）、先天性卵巢發(fā)育不全（1996-1997）、Prader-Willi綜合征（2000）、小于胎齡兒（2001）和特發(fā)性矮身材（2003）。由于大部分小于胎齡兒在生后2-3年內(nèi)都會呈現(xiàn)追趕生長，身高可以達(dá)到與其靶身高相稱的生長曲線范疇，故對小于胎齡兒都應(yīng)定期隨訪觀察。一般在3周歲時，如其生長仍然滯后，應(yīng)考慮GH治療。2003年FDA批準(zhǔn)GH用于特發(fā)性矮身材，即：①非GH缺乏的原因不明者；②身高低于同性別、同年齡兒正常參比值2.25SD以上；③預(yù)計(jì)其成人期終身高在-2SDS以下。（1）劑型 國內(nèi)可供選擇的有rhGH粉劑和水劑兩種，后者的增長效應(yīng)稍好。（2）劑量 生長激素的劑量范圍較大，應(yīng)根據(jù)需要和觀察到的療效進(jìn)行個體化調(diào)整。目前國內(nèi)常用劑量是0.1-0.15IU/kg·d，每周0.23-0.35mg/kg；對青春發(fā)育期患兒、Turner患兒、小于胎齡兒、特發(fā)性矮身材和某些部份性生長激素缺乏癥患兒的應(yīng)用劑量為0.15-0.20IU／（㎏.d）每周0.35-0.46（㎎.㎏）（注：WHO標(biāo)注生長激素1㎎=30U）（3）用法：每晚睡前皮下注射1次，常用注射部位為大腿中部1/2的外、前側(cè)面，每次注射應(yīng)更換注射點(diǎn)，避免短期內(nèi)重復(fù)而引致皮下組織變性。（4）療程：生長激素治療矮身材的療程視需要而定，通常不宜短于1-2年，過短時患兒的獲益對其終身高的作用不大。（5）副作用：常見的副作用為：①甲狀腺功能減低：常在開始注射2-3月后發(fā)生，可按需給予L-甲狀腺素片糾正；②糖代謝改變：長期較大量使用生長激素可能使患兒發(fā)生胰島素抵抗。空腹血糖和胰島素水平上升，但很少超過正常高限，停用生長激素?cái)?shù)月后即可恢復(fù)，在療程中應(yīng)注意監(jiān)測，對有糖尿病家族史者和肥胖兒尤須注意；③特發(fā)性良性顱內(nèi)壓升高：生長激素可引起納、水潴留，個別患者會出現(xiàn)特發(fā)性顱內(nèi)壓升高、外周水腫和血壓升高，多發(fā)生于慢性腎功能衰竭、 Turner綜合癥和GH缺乏癥所致生長障礙患兒，可暫停GH治療，并加用小劑量（如：氫氯噻嗪）降低顱內(nèi)壓；④抗體產(chǎn)生：由于制劑純度的不斷提高，目前抗體產(chǎn)生率已減少，水溶液制劑更少；⑤股骨頭滑脫、壞死：因?yàn)楣趋涝谥委熀笊L加速、肌力增強(qiáng)，運(yùn)動增多時可能引起股骨頭滑脫、無菌性壞死、致跛行，亦可出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)疼痛，呈外旋性病理狀態(tài)，可暫時停用GH并補(bǔ)充維生素D和鈣片治療⑥注射局部紅腫或皮疹：通常在數(shù)日內(nèi)消失，可繼續(xù)使用，目前已甚少見⑦誘發(fā)腫瘤的可能性：國際上有關(guān)組織曾進(jìn)行過相關(guān)調(diào)查研究，根據(jù)國家合作生長組和藥物治療研究中心等學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)的大量流行病學(xué)資料，包括對腫瘤患者年齡、性別和種族等人群信息進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示無潛在腫瘤危險因素存在的兒童，GH治療不增加白血病發(fā)生和腫瘤復(fù)發(fā)的危險，但對曾有腫瘤、有家族腫瘤發(fā)生遺傳傾向、畸形綜合征，長期超生理劑量GH應(yīng)用時需謹(jǐn)慎，治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測血清IGF-1水平，超過正常參照值+2SD者宜暫時停用。3.其他藥物：①療程中應(yīng)注意鈣、微量元素等的補(bǔ)充，以供骨生長所需；②蛋白同化激素：常與生長激素并用治療Turner綜合征，國內(nèi)大多使用司坦唑醇stanozolol,康力龍），常用劑量為0.025-0.05㎎/(㎏.d)需注意骨齡增長情況；③IGF-1性腺軸抑制（GnRHa），芳香酶抑制劑（Letrozole，來曲唑）等亦曾被用于治療矮身材，國內(nèi)目前無足夠資料分析，故不建議常規(guī)應(yīng)用?！倦S訪】所有確診矮身材患兒都應(yīng)進(jìn)行長期隨訪 使用生長激素治療者每3個月應(yīng)隨訪1次：測量身高（最好測算⊿SDS）此處還要進(jìn)行IGF-1、IGFBP-3、T4、TSH、血糖和胰島素等檢測，以便及時調(diào)整GH劑量和補(bǔ)充甲狀腺素。每年檢查骨齡1次。療程中應(yīng)觀察性發(fā)育情況，按需處理。疑有顱內(nèi)病變者應(yīng)注意定期重復(fù)顱部MRI掃描。