中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院

別名: 中國醫(yī)學科學院皮膚病研究所
公立三甲皮膚病醫(yī)院

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疾病： 天皰瘡
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天皰瘡科普知識 查看全部

研究進展| 無水皰型類天皰瘡1983年Barker首次報道不伴有水皰的大皰性類天皰瘡（bullouspemphigoid,BP），后來被命名為無水皰性類天皰瘡（nonbullouspemphigoid,NBP），瘙癢性皮損為該病唯一臨床表現(xiàn)，發(fā)病過程中無水皰出現(xiàn)，同時直接免疫熒光（directimmunofluorescence,DIF）基底膜帶IgG和/或C3陽性沉積，故而命名NBP。一、誘發(fā)因素與老年人系統(tǒng)用藥相關，但未有確證實驗。一項納入69例NBP的回顧性分析發(fā)現(xiàn)26.0%患者發(fā)病前應用過血管緊張素轉換酶抑制劑治療，20.0%患者應用利尿劑，其中6例NBP在使用辛伐他汀、美托洛爾等藥物治療后被確診為NBP，時間上直接相關。Singer等報道了兩例由程序性死亡受體1（programmedcelldeath1,PD-1）抑制劑誘發(fā)的NBP，均接受PD-1抑制劑治療6個月后出現(xiàn)瘙癢性非水皰皮損。PD-1抑制劑誘導BP發(fā)病機制被認為和典型BP發(fā)病機制相似，均為針對半橋粒結構蛋白產(chǎn)生自身抗體，這與DIF結果一致。Dbouk等還報道了一例二肽基肽酶（dipeptidylpeptidase4,DPP-4）抑制劑誘發(fā)的NBP患者。二、臨床表現(xiàn)NBP臨床少見，由于無水皰皮損，臨床易忽略，有的患者病程可長達10年，且全程無水皰出現(xiàn)。98.5%NBP患者伴有瘙癢癥狀，瘙癢性皮損可能是部分患者唯一的臨床表現(xiàn)。大多數(shù)呈濕疹樣皮損，伴有劇烈瘙癢，包括丘疹、結節(jié)和多形紅斑樣改變。52.3%患者可能表現(xiàn)紅斑和蕁麻疹樣斑塊，20.5%表現(xiàn)為結節(jié)或丘疹，也有個案報道的紅皮病、淀粉樣變的皮損，更為少見，這些少見的臨床表型都可能導致NBP的延遲診斷，這也可能是報道較少的原因。也有學者報道蕁麻疹樣皮損，長達6個月未能消退，最終通過DIF確診NBP。有研究認為NBP和BP相比，除了無水皰表現(xiàn)外，其他臨床表現(xiàn)無明顯差異。三、組織病理及免疫學檢查NBP組織病理特征與典型BP存在異同，39.0%~60.4%患者組織病理呈非特異性改變，包括濕疹樣皮炎等改變，故而認為組織病理對于診斷NBP可能不具有特異性。DIF及IIF鹽裂試驗可能具有更重要的意義。四、合并疾病大多數(shù)NBP合并多種疾病，包括高血壓（34.0%）、糖尿病（24.0%）、房顫（13.0%）和腦卒中（12.0%）等，大多與老年人常見病相關，未來仍需要大樣本的進一步研究其合并疾病情況。由于NBP當前的臨床報道相對較少，因此NBP與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關性尚未有系列研究。五、診斷目前認為NBP診斷條件基于臨床表現(xiàn)無水皰的瘙癢性皮損，和DIF基底膜帶IgC和/或C3線狀沉積，和/或IF陽性三個條件，DIF仍是診斷的金標準，但對于DIF陰性具有瘙癢性皮損IIF陽性者，結合ELISA檢測BP180和/或BP230陽性結果，也應診斷NBP。也有文獻對BP和NBP診斷方法驗證，認為DIF和鹽裂IF均應用于NBP的診斷，推薦ELISA-BP180NC16A作為監(jiān)測病情活動性的附加指標。六、治療NBP治療和預后研究也較少。目前治療方案不一，已報道的治療方案和BP治療類似，包括局部和系統(tǒng)糖皮質激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、多西環(huán)素等藥物。Safa等報道了4例NBP患者單用多西環(huán)素，用藥后1~4周皮損完全清除，多西環(huán)素調整劑量為50mg/d維持治療，病情穩(wěn)定，平均5.5個月隨訪無復發(fā)，但報道的這4例患者先前治療方案僅為局部糖皮質激素治療，僅1例NBP患者的IIF滴度1:80，總體病情較輕，所以單用多西環(huán)素的有效性需要擴大樣本驗證，尤其是對于病情較重的NBP可能并不適用。Bal等報道一例紅皮病型NBP，單用大劑量糖皮質激素欠佳，聯(lián)合應用度普利尤單抗治療1~2周后瘙癢明顯改善，4周后皮疹完全消退，瘙癢癥狀基本消失，這表明度普利尤單抗可能是糖皮質激素治療反應欠佳的安全有效替代方案。隨著人口老齡化，BP和NBP的發(fā)病率在增加，臨床醫(yī)師需提高對NBP的警覺性，對于長期瘙癢、濕疹樣或特應性皮炎樣非水皰表現(xiàn)但遷延不愈患者，尤其是老年人，需要及時開展免疫病理檢查包括DIF、IIF和/或ELISA血清BP180、BP230抗體檢測，以確診或排除NBP。普通病理檢查難以對NBP做出及時的診斷。雖文獻中認為NBP的治療方案與其他類型的BP并無不同，但在臨床工作中NBP治療并非容易，仍然需要個體化診療。
尋常型天皰瘡治療進展天皰瘡是一種慢性、復發(fā)性、嚴重的表皮內(nèi)皰性皮膚病，任何年齡均可發(fā)病，但以老年患者為主，而在性別上發(fā)病率并無明顯差異。天皰瘡的病因目前并不完全明確，普遍認為其是一種自身免疫性疾病，在病毒感染、紫外線照射、藥物等因素刺激下，棘細胞層間粘合物質成為自身抗原，誘發(fā)自身免疫反應，間接免疫熒光檢查可發(fā)現(xiàn)患者血清中有抗表皮棘細胞間物質的特異抗體(又稱天皰瘡抗體)，主要是IgG，血清中天皰瘡抗體滴度與病情嚴重程度相關。調查發(fā)現(xiàn)天皰瘡患者5年.死亡率約為9.0%，其中年齡、皮質類固醇初始劑量、C反應蛋白(CＲP)等是天皰瘡生存的獨立危險因素，由此可見，本病嚴重影響患者生活質量，危及生命安全。目前臨床將天皰瘡分為尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型四種，其中尋常型發(fā)病率最高，是臨床常見類型。近年來尋常型天皰瘡(Pemphigusvulgaris，PV)的治療，具體如下。?1糖皮質激素?系統(tǒng)性使用糖皮質激素是治療PV的一線用藥，在使用前應盡早明確診斷，具體使用劑量應根據(jù)初始期和維持期區(qū)別。目前認為，對于輕型，即天皰瘡疾病面積指數(shù)(PDAI)0～8的患者，推薦劑量為0．5mg/(kg·d)，中度(PDAI9～24)患者推薦1.0mg/(kg·d)，若治療1周內(nèi)疾病未能控制，可增加至?1．5mg/(kg·d)，重度(PDAI≥25)患者推薦1．5mg/(kg·d)，在治療同時多加用免疫抑制劑，單純外用時要綜合考慮患者年齡、瘙癢程度、發(fā)病部位及相關實驗室指標。對于鞏固和維持治療患者，根據(jù)患者病情，糖皮質激素逐漸減量，但在具體減量方案上，國內(nèi)外仍存在較大差異。此外，糖皮質激素在減量過程中，應根據(jù)患者個體情況酌情延長治療時間，根據(jù)Dsg抗體水平?jīng)Q定減量速度，多數(shù)患者需維持治療3年甚至更長時間。王明悅等采用糖皮質激素治療PV，初始劑量根據(jù)病情程度決定，根據(jù)指南標準用藥，部分中度及嚴重度患者，短期內(nèi)給予甲潑尼龍(250～500mg/d，靜滴3d)、環(huán)磷酰胺(400～600mg/周，靜滴2～3周)或靜脈注射用人免疫球蛋白(20g/d，靜滴3～5d)沖擊治療，皮疹完全控制后，激素開始減量，開始快，幅度大，后越來越慢，幅度越來越小。總體劑量＞60mg/d時，每1～3周減量5～10mg/d，劑量為30～60mg/d時，每1～3個月減量5～10mg/d，劑量＜30mg/d時，每1～3個月減量＜5mg/d，逐漸改為隔日服藥，全部患者6年內(nèi)達到臨床治愈，其中80．2%用時≤3年，98．4%≤5年，PV可在3～6年內(nèi)臨床治愈，每年50%遞減激素可有效控制病情，減量過快或幅度過大是復發(fā)的主要原因。詹同英等報道1例難治性尋常型天皰瘡，單用激素療效欠佳，聯(lián)合環(huán)孢素后病情有好轉，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，故采用低劑量利妥昔單抗聯(lián)合激素，予以強的松，30mg/次，2次/d，治療8d;新山地明，100mg/次，2次/d，治療6d，第7天予以75mg/次，2次/d;同時予以抗感染、補充白蛋白等。1周后，軀干、四肢糜爛面有大量新生皮膚，但口腔黏膜糜爛持續(xù)存在，PDAI35分。明確無利妥昔單抗禁忌證后，停用新山地明，予以利妥昔單抗500mg/次，用藥第3天，B細胞絕對計數(shù)迅速降低，且持續(xù)維持低水平，PDAI15分，抗Dsg1、Dsg3抗體下降，定期電話隨訪皮損未復發(fā)。郭新云等報道采用他克莫司聯(lián)合糖皮質激素治療難治性尋常型天皰瘡1例，患者糖皮質激素不敏感，沖擊治療后，皮損仍有反復，加用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素后，激素仍不能順利減量，予以甲潑尼龍64mg/次，1次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，同時予以對癥治療，5周后，患者黏膜及皮膚糜爛面愈合，繼續(xù)予以潑尼松30mg/次，2次/d，他克莫司膠囊1mg/次，2次/d，治療8個月，Dsg1抗體、Dsg3抗體轉陰，潑尼松減量，15mg/次，1次/d，他克莫司1mg/次，1次/d，病情穩(wěn)定。周洋將52例尋常型天皰瘡患者隨機分為實驗組和對照組，各26例。對照組單純使用糖皮質激素治療，實驗組加用紅光治療。治療3周后，實驗組總有效率明顯高于對照組(P＜0．05);且在激素用量、皮損消退時間及療效安全性方面，實驗組亦更具優(yōu)勢(P＜0．05)。綜上可見，單純激素治療可能存在激素不敏感、治療效果差等弊端，臨床多采取聯(lián)用治療方式，以激素聯(lián)合免疫抑制劑為主。2利妥昔單抗?利妥昔單抗(ＲTX)是人—鼠嵌合型單克隆抗體，可作用于B淋巴細胞特異性抗原CD20，清除循環(huán)的B細胞并防止其分化成漿細胞，最初治療難治性低分化濾泡性B細胞淋巴瘤，逐漸應用到系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性血小板減少性紫癜等免疫性疾病，2001年首先用于治療副腫瘤性天皰瘡合并CD20(+)濾泡性淋巴瘤繼發(fā)糜爛性口炎。ＲTX通常與糖皮質激素、IVIG、免疫吸附聯(lián)用，可有效治療重度PV，推薦每周375mg/m2，連續(xù)用4周藥。國內(nèi)關于ＲTX治療天皰瘡的報道較少，常遠等回顧性分析顯示，53例經(jīng)ＲTX治療的天皰瘡患者，90.6%達到疾病控制，71.7%到達完全緩解，平均時間13.1個月，長期療效顯著。天皰瘡患者普遍存在病情反復，針對上述情況，楊寶琦等采用ＲTX治療天皰瘡6例，其中5例為激素減量導致的復發(fā)，1例為大劑量激素無效者，予以ＲTX治療后，其中5例達到緩解或完全緩解，2例出現(xiàn)不良反應，1例死亡。ＲTX用于治療PV療效較為顯著，但未被國內(nèi)推薦為一線用藥，但需關注肺部感染，長期應用需檢測外周血中B淋巴細胞水平，且ＲTX可激活乙型肝炎病毒(HBV)，PV合并乙肝攜帶者也應密切檢測HBV。3免疫抑制劑?免疫抑制劑可降低激素控制量和維持量，減小糖皮質激素長期應用帶來的諸多不良反應，免疫抑制劑一般需1～2個月才能起效，尤其是對合并糖尿病、原發(fā)性高血壓病、骨質疏松等基礎疾病患者，故臨床推薦對中重度患者應盡早聯(lián)合糖皮質激素使用，但應用免疫抑制劑存在肝腎損傷、造血功能障礙、泌尿系感染導尿管不良反應，且可能增加腫瘤發(fā)病率，應根據(jù)患者個體情況甄別使用。常用免疫抑制劑包括嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等。嗎替麥考酚酯副作用少，耐受性好，但易出現(xiàn)肺部感染，起初用于銀屑病和腫瘤的治療，后逐漸用于治療自身免疫性疾病，其應用以體質量為基礎依據(jù)，體質量＜75kg，推薦使用2g/d，體質量加大可用至3g/d，初始劑量多為500mg/d，可減輕不良反應程度，常用于硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺治療無效的患者。侯愛華選擇12例經(jīng)硫唑嘌呤聯(lián)合潑尼龍治療后復發(fā)的PV患者，停用硫唑嘌呤后，予以麥考酚酯2g/d，潑尼龍2mg/(kg·d)，麥考酚酯在治療的9～12個月內(nèi)均為2g/d，結果2個月內(nèi)就能臨床治療，11例患者經(jīng)治療后臨床有效，僅1例停藥后復發(fā)。硫唑嘌呤可引起嚴重的骨髓抑制，故需從小劑量開始，最大劑量推薦為3mg/(kg·d)，一般應用6周起效。ChamsDavatchiC等研究發(fā)現(xiàn)，免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質激素治療PV療效好于單用糖皮質激素，其中以硫唑嘌呤聯(lián)合激素效果最佳，其次為環(huán)磷酰胺沖擊聯(lián)合激素和霉酚酸酯聯(lián)合激素治療，且各組不良反應無明顯差別，但硫唑嘌呤在使用前應檢查巰基嘌呤甲基轉移酶，這給多數(shù)醫(yī)院尤其是基層醫(yī)院帶來一定難度。環(huán)磷酰胺可加大出血性膀胱炎、腫瘤、不育等風險，一般在治療3～6個月后應轉為其他維持治療，由于其不良反應較大，一般只用于難治性或重度PV患者。環(huán)孢素受食物和藥物影響較大，有效濃度和中毒濃度接近，大劑量使用時應監(jiān)測血藥濃度，其用于治療尋常型天皰瘡仍存在一定爭議，環(huán)孢素與甲潑尼龍聯(lián)合治療PV與單用甲潑尼龍比較，在用藥劑量、臨床療效等方面并無差異，5年隨訪中，不良反應發(fā)生率卻更高，故不推薦用于輔助治療PV。綜上可知，免疫抑制用于治療尋常型天皰瘡多與糖皮質激素聯(lián)合使用，可以減少激素用量和使用時間，按多數(shù)免疫抑制劑不良反應較大，應用時要掌握藥物禁忌證和藥物之間的相互作用，密切檢測相關指標，權衡利弊，獲得最佳臨床收益。4靜滴免疫球蛋白(IVIG)?IVIG是從健康人混合血漿中獲得的含有IgG型的抗體，可加快自身抗體清除，減少致病的自身抗體，調節(jié)前炎癥細胞因子水平，誘導免疫活性細胞死亡等，一般用于高劑量糖皮質激素和免疫抑制劑治療無效或存在糖皮質激素或免疫抑制劑禁忌證的中重度的PV患者。IVIG具有免疫調節(jié)及預防感染雙重作用，與糖皮質激素聯(lián)合具有協(xié)同作用，推薦給藥劑量400mg/(kg·d)，連續(xù)用藥3～5d，若病情未能緩解，可每月用藥1次。IVIG一般與糖皮質激素等聯(lián)合用藥，與利妥昔單抗療效最佳，大劑量IVIG沖擊治療PV可明顯降低特異。楊小英等采用小劑量IVIG治療6例重癥尋常型天皰瘡患者，5g/d，靜脈滴注，2～3d后新發(fā)水皰明顯減少，2周后糜爛面滲液減少、結痂，皮損控制后1周緩慢減量糖皮質激素至維持量，逐漸減量免疫抑制劑，未出現(xiàn)病情反復。IVIG作用機制尚未完全明確，普遍認為IVIG可使脾臟巨噬細胞Fc受體功能性封閉，抑制補體介導的組織損傷，調節(jié)T細胞、B細胞，且IVIG自身存在的抗獨特型抗體可中和自身抗體。?5血漿置換?IgG型抗體半衰期可達21d，血漿置換(DFPP)將患者外周血血漿和血細胞分離，去除血漿中的致病抗體，會回輸新鮮冰凍續(xù)血液，通常7～10d治療2～3次，可去除90%的致病抗體，快速降低血漿抗體水平，應同時使用糖皮質激素及免疫抑制劑，抑制自身抗體的生成，控制病情進展。DFPP由于會丟失大分子物質，可能會引起低血壓，治療過程中要嚴密觀察患者血壓、心率。由于血漿分離器時跨膜壓力過高，溶血是DFPP常見不良事件，發(fā)生率0%～20%。充分抗凝是DFPP順利治療的保障，血漿置換可置換出部分凝血因子，需警惕皮損部位出血及導管穿刺處出血，加之PV患者皮損嚴重，應配合大量激素治療，避免導管相關感染。DFPP應連續(xù)多次進行才能使血循環(huán)中自身抗體較完全被清除，但其價格昂貴，多數(shù)患者難以承受，一次血漿置換也可取得一定效果，DFPP治療PV存在損失凝血因子，損失免疫球蛋白、白蛋白等缺點，導致機體感染、出血。?6免疫吸附?免疫吸附法使用免疫吸附柱去除血液中的致病性抗體，其中葡萄球菌蛋白A(蛋白A)應用最廣泛，其氨基末端的Fc結合區(qū)與自身IgG抗體及循環(huán)免疫復合物Fc段結合，從而清除致病性自身抗體，一般與利妥昔單抗、免疫抑制劑等聯(lián)合使用。PV的橋粒鈣黏素橋粒芯糖蛋白質3(Dsg3)和落葉型天皰瘡的橋粒芯蛋白質1(Dsg1)相結合，在50例患者中，抗Dsg1抗體或抗Dsg3抗體任一陽性率超過80.0%，免疫吸附可去除抗Dsg自身抗體，緩解病情，抗Dsg1抗體、抗Dsg3抗體還可作為監(jiān)測治療效果的指標，這給免疫吸附治療提供了理論基礎。?EMINGＲ等采用免疫吸附治療4例PV患者，治療1年后，抗體Dsg1和Dsg3平均減少30%～50%，是治療重度和抵抗性PV的有效選擇。國際建議免疫吸附在緊急狀態(tài)下首選，但我國認為其可以用于常規(guī)治療無效的PV患者。?7中醫(yī)藥療法?中醫(yī)認為PV是由心火脾濕內(nèi)蘊，外感風熱毒邪阻于皮膚而成，急性以西醫(yī)為主、中醫(yī)為輔;緩解期以中醫(yī)為主、西醫(yī)為輔治療，可減少西藥毒副作用，針對不同證型，可辨證予以犀角地黃湯合黃連解毒湯、導赤散、清脾除濕飲、益胃湯等方劑治療，可減少激素使用劑量，安全、有效。陳昌鵬等將61例PV患者隨機分為兩組，對照組予以強的松治療，中藥組加服益氣除濕解毒中藥治療，結果顯示，中藥組處于靜止期患者多于對照組(P＜0．05)，中藥組每日強的松用量撤減變化優(yōu)于對照組(P＜0．05)，益氣除濕解中藥能夠幫助撤減強的松用量。
天皰瘡患者的健康教育共識天皰瘡是一組少見而嚴重的自身免疫性大皰性疾病，臨床異質性大，治療周期長。不少患者對該病的性質、治療、預后和注意事項等存在疑問和誤解。中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會組織相關領域專家集體討論，基于國內(nèi)外天皰瘡診療現(xiàn)狀，整理并篩選出天皰瘡患者關心的15條常見問題進行解答，旨在提高皮膚科和其他相關科室醫(yī)師的認識，便于在日常工作中向患者普及；增進天皰瘡患者及家屬的了解，以更好地配合治療，減少復發(fā)，提高生活質量；為臨床健康教育提供參考材料，促進醫(yī)師和患者之間的交流。一、什么是天皰瘡，天皰瘡有哪些主要的臨床類型，各型的主要臨床表現(xiàn)是什么？1.定義：天皰瘡是一組少見而嚴重的自身免疫性大皰性疾病，是由于血清中的天皰瘡自身抗體沉積在表皮和/或黏膜上皮細胞間，引起棘層松解，形成肉眼可見的皮膚和/或黏膜上松弛性水皰、大皰。2.臨床類型：主要類型有尋常型、增殖型、落葉型、紅斑型。尋常型最為常見[1]。增殖型是尋常型的“變異型”，紅斑型是落葉型的“變異型”。此外，還有副腫瘤性天皰瘡、IgA天皰瘡、藥物性天皰瘡、皰疹樣天皰瘡等特殊類型。3.臨床表現(xiàn)：尋常型天皰瘡初始表現(xiàn)為口腔黏膜的水皰、糜爛，伴有疼痛，之后在外觀正常皮膚或紅斑的基礎上出現(xiàn)水皰、大皰，皰壁薄，松弛易破，形成疼痛性糜爛面。落葉型天皰瘡常發(fā)生于頭皮、面部、軀干等脂溢性部位，也可發(fā)生于全身，皰壁更薄，更易破裂，糜爛面上可形成黃褐色油膩性鱗屑和落葉狀痂皮，黏膜受累少見?；颊叱０橛忻黠@疼痛，可伴有瘙癢。其他類型天皰瘡相對少見，可參考有關書籍。二、天皰瘡的發(fā)病機制如何，發(fā)病與哪些因素相關，是否會傳染或遺傳？1.發(fā)病機制：自身反應性B細胞產(chǎn)生自身抗體，血清中自身抗體與表皮和/或黏膜上皮細胞表面的抗原結合，引起表皮和/或黏膜上皮內(nèi)棘層松解，細胞間黏附功能喪失和水皰形成，進而導致天皰瘡[5]。天皰瘡抗體主要包括抗橋粒黏蛋白1（desmoglein1，Dsg1）抗體和抗橋粒黏蛋白3（desmoglein3，Dsg3）抗體。部分天皰瘡患者的血清中還可以檢測到其他自身抗體。2.發(fā)病相關因素：天皰瘡的發(fā)病原因不明，可能與以下因素相關，①遺傳因素：如某些遺傳易感基因；②環(huán)境因素：如紫外線、電離輻射、殺蟲劑等；③藥物因素：如卡托普利、青霉胺、免疫檢查點抑制劑、疫苗等。3.傳染性：天皰瘡不具傳染性。天皰瘡不是由細菌、真菌、病毒等病原微生物感染導致，因此不屬于傳染性疾病，天皰瘡患者可能出現(xiàn)病原微生物感染，加重病情。4.遺傳：雖然遺傳因素在天皰瘡的發(fā)病中發(fā)揮作用，但天皰瘡不屬于遺傳性疾病。新生兒天皰瘡是一種少見的天皰瘡，由患病母親的自身抗體經(jīng)胎盤進入胎兒體內(nèi)所致，具有自限性，常在1個月內(nèi)自行緩解。三、天皰瘡的診斷需要考慮哪些方面？天皰瘡的診斷需要結合臨床表現(xiàn)、組織病理、免疫診斷指標[包括直接免疫熒光、間接免疫熒光、酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）檢測天皰瘡抗體（主要是抗Dsg1抗體和抗Dsg3抗體）]等方面考慮[8]。以尋常型天皰瘡為例，其具有診斷意義的臨床表現(xiàn)主要有：皮膚出現(xiàn)松弛性水皰和大皰，易破潰；水皰和大皰破潰后形成頑固性糜爛；黏膜出現(xiàn)水皰或糜爛；尼氏征陽性（用手指擠壓水皰一側，水皰沿推壓方向移動，或稍用力在外觀正常的皮膚上推擦，表皮即脫落等）。組織病理檢查常選擇新發(fā)小水皰（24h內(nèi)）作為標本，取材時需局部麻醉，取材處通常會遺留瘢痕。天皰瘡的組織病理主要表現(xiàn)為棘層松解，表皮和/或黏膜上皮裂隙和水皰，皰腔內(nèi)有棘層松解細胞。直接免疫熒光檢查可以檢測表皮細胞間的自身抗體，取材選擇皮損周圍約1cm處外觀正常皮膚。采集患者靜脈血行間接免疫熒光或ELISA檢查可以檢測血清中的自身抗體和抗體滴度。間接免疫熒光或ELISA檢測均可用于判斷病情，預測復發(fā)以及指導治療。以尋常型天皰瘡為例，典型的免疫診斷指標結果：①直接免疫熒光示IgG和/或補體沉積于表皮和/或黏膜上皮細胞間；②間接免疫熒光檢測到血清中的抗表皮細胞間抗體；③ELISA檢測到血清中的抗橋粒黏蛋白抗體。臨床表現(xiàn)對于天皰瘡的診斷具有重要意義，但通常無法只通過臨床表現(xiàn)及病情描述明確診斷，常需進一步檢查。至少滿足1條臨床表現(xiàn)，加組織病理及1條免疫診斷指標，或至少滿足2條臨床表現(xiàn)，加2條免疫診斷指標，均可確診尋常型天皰瘡。四、天皰瘡有哪些治療方法，能否根治？天皰瘡雖可危及生命，但已有成熟的系統(tǒng)治療方法，如糖皮質激素（以下簡稱激素）、免疫抑制劑、利妥昔單抗、免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附等[9]，醫(yī)師會對患者進行個體化治療。中醫(yī)中藥可輔助治療天皰瘡。天皰瘡患者主要在皮膚科接受治療，必要時需要口腔科、眼科、婦產(chǎn)科、內(nèi)科、營養(yǎng)科、疼痛科、骨科、重癥醫(yī)學科、急診科等多學科參與治療。天皰瘡的主要治療目標是控制病情，減少復發(fā)，盡可能減少治療相關不良反應的發(fā)生[8]。天皰瘡目前難以根治，患者常需接受>2年的規(guī)律治療和>5年的規(guī)律隨診。多數(shù)患者規(guī)律治療后可以控制和緩解病情。要樹立信心，堅持到正規(guī)的醫(yī)療機構，在醫(yī)師指導下治療，并配合長期隨診，不聽信偏方，不自行調整藥物。五、天皰瘡患者比較理想的治療結局是什么樣的？在治療過程中出現(xiàn)什么情況需要及時去醫(yī)院就診？天皰瘡患者比較理想的治療結局是完全緩解或部分緩解，并非完全停用所有藥物，也非疾病被根治。完全緩解指停止系統(tǒng)治療后至少2個月，或在激素用量≤2片/d（潑尼松≤10mg/d）和/或最低劑量的免疫抑制劑治療下至少2個月，原皮損消退，沒有新發(fā)皮損。部分緩解指以上情況下，仍有1周內(nèi)即可愈合的短暫性新病灶。治療效果需由醫(yī)師評價。在治療過程中，天皰瘡患者需按醫(yī)囑定期面診。當出現(xiàn)以下情況時需及時就診：感冒發(fā)燒、疲憊乏力、頭暈頭痛、視物模糊、咳嗽咳痰、胸悶憋氣、呼吸困難、腹痛腹瀉、嘔血便血、腰部疼痛、髖關節(jié)痛、尿量變化、下肢水腫、體重下降等。建議患者注意觀察有無新發(fā)皮損及皮損變化，若天皰瘡復發(fā)[8]（每月新發(fā)皮損超過3個，且在1周內(nèi)不能自愈，或已經(jīng)控制病情的情況下原有皮損增大），需及時就診。六、治療天皰瘡之前需要進行哪些檢查？系統(tǒng)應用激素、免疫抑制劑、利妥昔單抗前需進行詳細檢查，明確患者的一般情況、診斷和分型，判斷病情的嚴重程度，以減少治療相關的不良反應。1.血尿便常規(guī)及便潛血、肝腎功能、血糖、血脂、電解質、凝血功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）等。使用利妥昔單抗前，還需檢查淋巴細胞亞群。2.感染相關檢查：乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、梅毒、巨細胞病毒感染、EB病毒感染、結核等。若患者持續(xù)發(fā)熱，需完善降鈣素原、血培養(yǎng)、β-D-葡聚糖試驗（G試驗）、半乳甘露聚糖抗原試驗（GM試驗）等檢查。3.影像學檢查：心電圖（必要時超聲心動圖）、腹部超聲、X線胸片[必要時行胸部計算機斷層掃描（CT）檢查]、骨密度、髖關節(jié)X線（必要時髖關節(jié)磁共振成像）檢查等。4.組織病理及免疫診斷指標檢查：免疫診斷指標檢查包括直接免疫熒光、間接免疫熒光或ELISA檢測天皰瘡抗體。5.其他：若懷疑皮膚感染，需進行皮膚糜爛、潰瘍部位的微生物學檢查；若有眼部癥狀，需完善眼科檢查，評估有無結膜受累、青光眼、白內(nèi)障等。異常結果需由醫(yī)師對后續(xù)治療做出判斷，必要時需要請相關科室協(xié)助評估。如果患者有高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、青光眼、白內(nèi)障、骨質疏松、骨量減少、消化道潰瘍等基礎疾病，感染性疾病、腫瘤性疾病、免疫性疾病，或有生育計劃、處于妊娠期或哺乳期等，需提前告知醫(yī)師。七、激素和免疫抑制劑有何不良反應？激素主要有以下不良反應：增加感染風險（如病毒、細菌、真菌等感染），嚴重時可致命；出現(xiàn)高血壓、糖尿病、高脂血癥等；出現(xiàn)皮膚變薄、瘀斑、痤瘡、毳毛增多、滿月臉、水牛背、向心性肥胖等；出現(xiàn)消化道表現(xiàn)（如反酸、燒心、腹部不適等），嚴重者可出現(xiàn)消化道潰瘍、出血或穿孔等；出現(xiàn)骨量減少、骨質疏松，骨折、股骨頭壞死風險升高；出現(xiàn)睡眠紊亂、譫妄、意識模糊或定向障礙等神經(jīng)癥狀和情緒不穩(wěn)、輕躁狂、抑郁等精神癥狀；出現(xiàn)眼部表現(xiàn)（如青光眼、白內(nèi)障等）；出現(xiàn)血液學異常（如白細胞升高、血鉀降低等）。免疫抑制劑的不良反應主要有感染、骨髓抑制、肝腎損傷、胃腸道反應、誘發(fā)腫瘤等。雖然激素和免疫抑制劑有很多不良反應，且有些即使在停止治療后也不能完全恢復，但為了控制病情，仍需遵從醫(yī)師的指導，合理使用，科學預防，規(guī)律監(jiān)測治療效果和不良反應。八、使用激素和免疫抑制劑有哪些注意事項？激素和免疫抑制劑的使用要在醫(yī)師的指導下進行，不要隨意開始或停止使用，也不要自行調整藥物的種類和劑量。醫(yī)師需要結合臨床病情變化、藥物不良反應、天皰瘡抗體滴度等因素綜合考慮，對藥物進行調整。使用激素和免疫抑制劑的過程中需要常規(guī)監(jiān)測體重、血壓、血糖；此外，還需定期去醫(yī)院進行其他檢查，具體的監(jiān)測頻率以及檢查項目由醫(yī)師按需給出建議。激素的輔助治療包括補鈣、補鉀、護胃等。對于有相關風險以及已出現(xiàn)骨量減少或骨質疏松的患者，或伴有水電解質紊亂的患者，或已出現(xiàn)消化道潰瘍的患者，需要請相關科室協(xié)助治療。對于以下免疫抑制劑，需要特別注意[8]：口服甲氨蝶呤的用藥頻率是每周1次；硫唑嘌呤在使用前，須完善巰基嘌呤甲基轉移酶和NUDT15基因型的檢測，用藥開始后前3個月每周查血常規(guī)，避免出現(xiàn)嚴重的骨髓抑制；環(huán)磷酰胺在服藥期間需要大量飲水，以減少膀胱毒性；環(huán)孢素在服藥期間需要密切監(jiān)測血壓及腎功能。九、天皰瘡患者自身如何使用外用藥物治療，使用時有哪些注意事項？具體的外用藥物和治療方式由醫(yī)師按需給出建議。1.口腔糜爛、潰瘍：餐前使用含有激素及局部麻醉藥的漱口水含漱，以減少進食疼痛。常將地塞米松、利多卡因等加入純凈水或生理氯化鈉溶液中，每次約3~5min。餐后使用清水或含有制霉菌素的漱口水漱口。2.紅斑：頭皮、軀干、四肢等部位常選擇強效激素；面部、腋窩、腹股溝等皮膚較薄部位常選擇弱效激素。用法：每天2次，每次擠出約2cm的藥膏，均勻涂抹于約2個手掌大小的皮損區(qū)域，稍揉搓，讓藥物浸潤于皮膚。對于頑固皮損，可以采用局部封包治療：先厚涂藥膏，用清潔的保鮮膜覆蓋，膠布固定，2h后揭掉保鮮膜，輕輕擦掉多余藥膏，每天2次。3.水皰、大皰：避免按壓、摩擦水皰，若水皰已破潰，避免自行撕去表面皮膚。如出現(xiàn)大皰（長徑>0.5cm），可以去醫(yī)院抽吸皰液；若不方便就診，可用無菌紗布蘸取少量聚維酮碘溶液消毒大皰及周圍皮膚后，用無菌注射器從皰的最低點進針，吸干皰液，盡量保持皰壁完整，然后局部外用抗生素藥膏。對于已破潰的水皰、大皰，外用抗生素藥膏，每天2次。對于未破潰的水皰、大皰，外用激素藥膏，每天2次。4.皮膚糜爛面：①若滲出不明顯，可先外用表皮生長因子，然后外涂抗生素藥膏于糜爛面，每天2次。必要時可將凡士林油紗覆蓋在糜爛面上，然后用無菌紗布包裹，膠布固定，每天1次。更換敷料時需非常小心，先用生理氯化鈉溶液充分浸濕敷料以便脫落，以免增加疼痛和進一步損傷皮膚；②若滲出明顯，可用生理氯化鈉溶液或3%硼酸溶液濕敷（硼酸溶液濕敷的面積不能超過體表面積的30%），濕敷方法：在換藥盤內(nèi)倒入適量濕敷藥液，取4~6層無菌紗布浸于濕敷藥液中，稍加擰干至不滴水為宜，敷在皮膚滲液處10~15min，重復2~3次。每天濕敷1~2次，滲出不明顯后再按照①進行處理。5.水皰干涸、破潰、結痂：避免用力揉搓皮膚和直接撕去痂皮?？捎脽o菌棉球蘸取生理氯化鈉溶液，輕輕擦拭水皰干涸、破潰、結痂處表面，然后外用抗生素藥膏，每天2次。十、什么情況下天皰瘡患者需要考慮浸浴療法和皰病清創(chuàng)，具體如何操作？中重度天皰瘡患者，即皮膚受累面積超過體表面積30%時，可以進行浸浴療法和皰病清創(chuàng)，具體的指征判斷和操作過程由醫(yī)師按需給出建議。浸浴療法常使用1∶8000的高錳酸鉀溶液，水溫38~40℃，室溫25~28℃，每天1次，每次浸泡15~20min，餐后1~2h進行。讓患者將全身的皮損充分浸泡在藥液中，結束后用清潔的毛巾輕柔地擦干身體。體弱及有嚴重心血管疾病者不宜進行，行動不便者需家屬陪伴，注意安全，防止跌倒。皰病清創(chuàng)由專業(yè)的醫(yī)護人員操作，室溫25~28℃，每天1~2次。①清理毛發(fā)，根據(jù)需要剃發(fā)或剪短頭發(fā)、胡須、體毛等；②清除結痂，結痂處厚涂白凡士林，軟化后用無菌棉球、紗布去除；③用無菌棉球蘸取生理氯化鈉溶液清潔皮損，用無菌注射器抽吸水皰；④根據(jù)皮損情況，選擇適合的外用藥物和敷料。十一、天皰瘡患者皮膚和黏膜的疼痛如何處理？皮膚瘙癢如何處理？輕度疼痛，加強系統(tǒng)用藥和局部外用藥即可。對于中度疼痛，可增加外用含有局部麻醉藥的凝膠、銀離子敷料、口服非阿片類藥物等。對于重度疼痛，可由專科醫(yī)師指導應用非阿片類、弱阿片類及強阿片類藥物鎮(zhèn)痛。對于輕度瘙癢，加強系統(tǒng)用藥和局部外用藥即可。對于中度瘙癢，可以口服第二代抗組胺藥。對于重度瘙癢，可以白天口服第二代抗組胺藥，晚上口服第一代抗組胺藥，必要時，晚上可增加口服第二代抗組胺藥。需注意第一代抗組胺藥的嗜睡、疲勞、乏力等不良反應。突然出現(xiàn)的重度瘙癢需要及時就醫(yī)。十二、哪些患者可以考慮使用利妥昔單抗？利妥昔單抗的作用機制和效果如何？有哪些不良反應和使用禁忌？中重度天皰瘡患者可以考慮靜脈輸注利妥昔單抗，需要在正規(guī)的醫(yī)療機構住院治療。利妥昔單抗通過消耗產(chǎn)生致病抗體的B細胞治療天皰瘡。對初始治療、激素耐藥、激素依賴或有嚴重激素使用禁忌的中重度天皰瘡患者均適用，且通常療效較好。利妥昔單抗治療天皰瘡也有復發(fā)的風險。與激素聯(lián)合治療，可減少激素使用時間、累積用量、相關不良反應等。雖然目前在中國利妥昔單抗治療天皰瘡仍屬于超說明書用藥，但國外許多指南與共識推薦該藥為中重度天皰瘡的一線治療選擇。在應用該藥物前與患者進行充分溝通，必要時簽署知情同意書。對于難治性天皰瘡需要利妥昔單抗、激素聯(lián)合其他治療，如靜脈輸注免疫球蛋白等。利妥昔單抗常見的急性不良反應為輸液反應和過敏反應，遠期不良反應主要為感染（尤其是肺部感染和皮膚感染）以及乙型肝炎病毒再激活等。以下情況禁用利妥昔單抗：對利妥昔單抗的任何組分或鼠蛋白過敏、嚴重的活動性感染（如肝炎、結核）、嚴重的免疫應答損害（如低IgM血癥）、嚴重心衰、妊娠和哺乳期婦女。十三、利妥昔單抗如何使用？首次使用后及后續(xù)復查過程中有哪些注意事項？利妥昔單抗的標準治療方案：靜脈輸注1000mg/次，2周1次，共2次，必要時在6~9個月后靜脈輸注500mg1次。國內(nèi)常應用低劑量方案：靜脈輸注500mg/次，2周1次，共2次，必要時在6~9個月后靜脈輸注500mg1次。后續(xù)治療方案由醫(yī)師綜合判斷后決定。首次使用利妥昔單抗后需4~6周才能起效，且起效時間和程度因人而異。相較于激素聯(lián)合免疫抑制劑的治療方案，接受激素聯(lián)合利妥昔單抗治療的患者激素減量更快。在利妥昔單抗的治療過程中，常根據(jù)病情加用復方磺胺甲噁唑片，以預防感染，尤其是卡氏肺孢子蟲肺炎。首次輸注利妥昔單抗治療后前3個月每月進行1次實驗室檢查，之后每3個月復查1次，具體的檢查項目及間隔時間由醫(yī)師建議。使用利妥昔單抗治療后，多數(shù)患者的B細胞會在6~9個月內(nèi)逐漸恢復，是否再次使用，應根據(jù)臨床病情變化、藥物不良反應、天皰瘡抗體滴度、淋巴細胞亞群等因素綜合判定。較為理想的情況是B細胞恢復且天皰瘡病情保持穩(wěn)定，在這種情況下，即使天皰瘡抗體滴度未能降至正常水平，通常也不需要再次使用利妥昔單抗。十四、天皰瘡患者在日常生活中有哪些注意事項？放松心情，保持健康心態(tài)，學會與疾病共處。勞逸結合，注意休息，規(guī)律作息，避免過度勞累和熬夜。盡量少去人群聚集的地方，避免感染。建議患者簡易記錄病情變化、不適癥狀以及重要的藥物調整等。但避免過度關注，以免產(chǎn)生嚴重的心理負擔。雖然天皰瘡的發(fā)病和人體免疫紊亂或失調有關，但不是單純的免疫力降低或者升高所引起的，不要濫用“增強免疫力”的藥物、食物或保健品等。多數(shù)天皰瘡患者服藥種類較多，為避免錯服及漏服，建議使用標明服藥時間的專用藥盒，便于患者及家屬檢查是否規(guī)律服藥。天皰瘡患者沒有嚴格的食物禁忌，但建議減少攝入大蒜、洋蔥、韭菜等辛辣食物，減少攝入高糖、高鹽、高油脂食物，避免飲酒；避免進食不潔食物，避免進食硬質及過燙的食物，進食困難時可選軟食、半流食或流食；不要盲目忌食所謂的“發(fā)物”，建議均衡飲食、高蛋白飲食，適量增加攝入瘦肉、牛奶、雞蛋清、蛋白粉等；建議適量補充多種微量元素和維生素（特別是維生素D）。注意口腔衛(wèi)生，按照醫(yī)師的建議漱口，刷牙選用軟毛牙刷。外出時注意防曬，戴寬檐帽和穿防曬服，并按照醫(yī)師的建議應用合適的廣譜防曬劑。保持皮膚清潔，選擇寬松的衣物。避免外傷，及時修剪指甲，避免搔抓皮膚和局部刺激。注意生活環(huán)境以及被服、衣物的清潔。若皮膚受累面積不超過體表面積的30%，可以溫水淋浴，避免搓澡和熱水刺激，淋浴后用清潔的毛巾輕柔地擦干身體。若皮膚受累面積超過30%，參考浸浴療法。適量運動，避免進行劇烈的運動。骨量減少或骨質疏松的患者要控制運動的時間、頻率及強度，避免摔倒及骨折。十五、副腫瘤性天皰瘡患者有哪些需要特別關注的問題？副腫瘤性天皰瘡主要表現(xiàn)為嚴重而頑固的疼痛性黏膜糜爛，皮損呈多形性，常伴發(fā)腫瘤（尤其是血液系統(tǒng)腫瘤），或其他系統(tǒng)損害（如閉塞性細支氣管炎和重癥肌無力）。對于懷疑副腫瘤性天皰瘡的患者，除上述第六條中的檢查項目外，建議檢查以下項目：以大鼠膀胱上皮為底物的間接免疫熒光，免疫沉淀或免疫印跡，血清腫瘤標志物檢查，血清蛋白電泳，血/尿免疫固定電泳，淺表淋巴結超聲，胸、腹、盆腔增強CT，必要時行正電子發(fā)射斷層顯像（PET）-CT。如有呼吸系統(tǒng)癥狀，應行肺部高分辨率CT及肺功能檢查等。副腫瘤性天皰瘡的治療遵循個體化原則，建議皮膚科聯(lián)合相關科室進行多學科診療。副腫瘤性天皰瘡需早期診斷，早期明確腫瘤部位和性質，對于有可能切除的腫瘤及時進行完整的手術切除，有助于改善預后。