另辟蹊徑——免疫微環(huán)境重塑為肝癌后線治療提供有效新選擇
肝癌是常見的惡性腫瘤之一，往往經(jīng)多線治療再進(jìn)展后，疾病較難控制，增加患者負(fù)擔(dān)。據(jù)相關(guān)研究顯示，肝癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素導(dǎo)致微環(huán)境紊亂有關(guān)，其中免疫微環(huán)境的失衡是最關(guān)鍵機(jī)制之一。近年來，經(jīng)過科研者們不斷探索，發(fā)現(xiàn)免疫微環(huán)境的重塑可以在肝癌的治療中發(fā)揮重要作用，提升肝癌患者的預(yù)后。 基于此，博醫(yī)薈特別邀請到中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陸蔭英教授，圍繞“多線治療進(jìn)展肝癌患者的免疫微環(huán)境重塑治療”主題展開講解，詳細(xì)地介紹肝癌患者免疫微環(huán)境的治療策略，并結(jié)合病例分享免疫微環(huán)境的重塑在肝癌治療領(lǐng)域的重要意義。本文將精要內(nèi)容整理如下，以饗讀者。 一 肝癌治療長足發(fā)展， 后線進(jìn)展備受關(guān)注 肝癌由于起病隱秘、早期無明顯不適反應(yīng)而常常被忽略，大部分肝癌患者在初次就診時(shí)已處于中晚期。過去，對于這類肝癌患者可選擇的治療手段有限，其生存預(yù)后難以獲得保障。 近年來，在科研者們的不斷探索下，肝癌的全身治療得到長足發(fā)展，靶向治療、免疫治療以及聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)，為肝癌的治療提供了更多新的選擇，甚至為晚期肝癌患者帶來了手術(shù)機(jī)會，提升了患者預(yù)后。 然而，前線強(qiáng)度較大的靶向治療、免疫治療等可能會導(dǎo)致患者的腫瘤微環(huán)境紊亂，抗腫瘤免疫潛能耗竭；這時(shí)，如果再重復(fù)前線治療方案往往無法獲得良好效果。 例：一例54歲，伴乙肝肝硬化合并原發(fā)性肝癌（進(jìn)展期）患者，先后經(jīng)歷了索拉非尼、侖伐替尼+信迪利單抗、侖伐替尼+納武利尤單抗、瑞戈非尼+納武利尤單抗、瑞戈非尼+阿替利珠單抗治療后，僅在應(yīng)用侖伐替尼+納武利尤單抗后局部緩解10個(gè)月，后續(xù)治療應(yīng)用瑞戈非尼+替雷利珠單抗后僅局部緩解4個(gè)月，后腫瘤急劇進(jìn)展，乃至死亡。 二 深探肝癌后線進(jìn)展機(jī)制， 重視免疫微環(huán)境改變 面對經(jīng)靶向、免疫等綜合治療后，疾病進(jìn)展較快這一問題，科研者們做出了積極探索，并發(fā)現(xiàn)以下重要影響因素，陸蔭英教授指出： 首先，肝癌患者的肝臟常處于免疫抑制狀態(tài)并存在大量免疫抑制因子，導(dǎo)致對抗腫瘤免疫治療的應(yīng)答較差；其次，抗腫瘤藥物如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）+免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療藥物等，雖然會在短時(shí)間內(nèi)激發(fā)患者體內(nèi)的抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答，達(dá)到抗腫瘤的效果，但多線治療后，往往會導(dǎo)致免疫功能耗竭，藥物也再難發(fā)揮治療作用；除此之外，外科手術(shù)、局部栓塞、放療等治療手段，造成了腫瘤局部損毀后，也會破壞腫瘤免疫微環(huán)境。 三 優(yōu)化肝癌后線治療策略， 免疫微環(huán)境重塑成為“破秘之鑰” 陸蔭英教授介紹，明確免疫微環(huán)境紊亂的發(fā)生機(jī)制后，便積極探索了解決方案。經(jīng)探索發(fā)現(xiàn)，臨床中可以通過對免疫微環(huán)境進(jìn)行重建，使機(jī)體的免疫微環(huán)境得到休整，增加機(jī)體對靶向治療、免疫治療的敏感度，進(jìn)而更好地對抗腫瘤。 目前免疫微環(huán)境重塑的辦法有很多，包括免疫細(xì)胞回輸、細(xì)胞因子調(diào)節(jié)、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)、應(yīng)用其他新型免疫檢查點(diǎn)抑制劑等方式。其中，免疫細(xì)胞回輸治療是起效較快的治療辦法，包括CIK細(xì)胞治療、NK細(xì)胞治療、CAR-T細(xì)胞治療、CAR-NK細(xì)胞治療以及TCR-T細(xì)胞治療等。在細(xì)胞回輸?shù)耐瑫r(shí)，還可以結(jié)合細(xì)胞因子調(diào)節(jié)治療。此外，隨著對腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)研究的深入，發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)不僅可以調(diào)節(jié)腸道的微生態(tài)環(huán)境，還能夠參與機(jī)體膽汁酸代謝、免疫代謝等，目前腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)聯(lián)合抗腫瘤藥物的治療方式正在探索當(dāng)中。另有應(yīng)用其他新型免疫治療方法如溶瘤病毒、溶瘤細(xì)菌、新結(jié)構(gòu)納米藥物、雙抗/多抗藥物等新型免疫治療方法，也能夠起到免疫刺激的作用，來促進(jìn)肝癌免疫微環(huán)境的重塑。 四 經(jīng)典病例分享 病例1 患者男性，76歲，2017年8月查體發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌，肝內(nèi)彌漫合并門脈癌栓，先后經(jīng)過TACE、消融、瑞戈非尼、MUC1-CIK、GPC3-CIK細(xì)胞等治療，2020年4月復(fù)查發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展為肝細(xì)胞癌，對腫瘤組織進(jìn)行NGS檢測提示PD-L1 陽性，遂予PD-1單藥治療，由于患者前期應(yīng)用雙抗-CIK細(xì)胞等治療后腫瘤局部微環(huán)境中的細(xì)胞免疫狀態(tài)很好，單藥PD-1治療效果理想，治療4個(gè)月后，患者達(dá)到完全緩解。 病例2 患者女性，71歲，診斷為乙肝、肝硬化合并原發(fā)性肝癌，先后于2016年7月行肝癌并行肝癌射頻消融術(shù)、2017年2月/4月因肝癌復(fù)發(fā)行介入治療、2017年9月因肝癌進(jìn)展行微波消融治療并聯(lián)合應(yīng)用侖伐替尼、瑞戈非尼，但患者仍未得到很好的緩解，2018年9月復(fù)查腹部MR+CT顯示肝內(nèi)新發(fā)病灶增多、增大。建議患者入組臨床試驗(yàn)，應(yīng)用GPC3-CD3雙抗靶向CIK細(xì)胞治療，試驗(yàn)結(jié)束后，在序貫應(yīng)用PD-1單藥治療9個(gè)月后患者達(dá)到完全緩解。 五 小結(jié) 肝癌患者特殊的腫瘤免疫微環(huán)境是影響患者預(yù)后的重要因素之一，經(jīng)多線治療后，患者可發(fā)生抗腫瘤免疫細(xì)胞及免疫因子耗竭。而免疫微環(huán)境重塑可通過改變腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞/非細(xì)胞成分，重建患者的細(xì)胞免疫狀態(tài)，增強(qiáng)治療療效。 目前，陸蔭英教授及其團(tuán)隊(duì)已初步驗(yàn)證，通過免疫微環(huán)境檢測，針對性設(shè)計(jì)免疫細(xì)胞回輸，再結(jié)合細(xì)胞因子、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等序貫/聯(lián)合治療等，肝臟腫瘤已經(jīng)取得了確切的療效，為部分晚期肝癌患者帶來了新的希望。其他新型免疫重塑治療也正在探索當(dāng)中。
索緒海 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 皮膚性病防治中心
