中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心

2020-12月底因大量嘔血黑便入院，2021-01月行脾部分切除斷流術(shù)，術(shù)后恢復(fù)順利出院。術(shù)后規(guī)范抗凝、定期復(fù)查，現(xiàn)術(shù)后一年余，患者身體狀況好，正常工作。復(fù)查化驗示白細胞、血小板正常，血色素基本正常，凝血功能正常，肝功能正常，食道胃底靜脈曲張明顯緩解，門脈系統(tǒng)未見血栓形成，剩余脾臟存活良好。對于門脈高壓癥患者，最讓患者擔心的問題就是食道胃底曲張靜脈破裂出血導(dǎo)致的嘔血、黑便，往往發(fā)生猝不及防，救治不及時，死亡風險大。進行性增大的脾臟產(chǎn)生腹腔壓迫癥狀，白細胞、血小板進行性降低，雖然不像出血那樣急迫、嚴重，但是產(chǎn)生的腹部不適感，對于白細胞、血小板的降低產(chǎn)生的內(nèi)心焦慮、擔憂，會一直影響患者的心理感受，降低生活質(zhì)量。對于有手術(shù)指針的門脈高壓癥患者，行脾部分切除斷流術(shù)，術(shù)后規(guī)范抗凝、定期復(fù)查，可以同時解決脾大脾亢問題、降低食道胃底靜脈曲張風險，療效持久。能讓患者的門脈高壓癥相關(guān)各項指標基本恢復(fù)正常，改善生活質(zhì)量。相較于TIPS、單純的內(nèi)鏡下治療，有其不可替代的獨特優(yōu)勢。是門脈高壓癥患者的一個福音。

肝癌是常見的惡性腫瘤之一，往往經(jīng)多線治療再進展后，疾病較難控制，增加患者負擔。據(jù)相關(guān)研究顯示，肝癌的發(fā)生發(fā)展與多種因素導(dǎo)致微環(huán)境紊亂有關(guān)，其中免疫微環(huán)境的失衡是最關(guān)鍵機制之一。近年來，經(jīng)過科研者們不斷探索，發(fā)現(xiàn)免疫微環(huán)境的重塑可以在肝癌的治療中發(fā)揮重要作用，提升肝癌患者的預(yù)后。 基于此，博醫(yī)薈特別邀請到中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心陸蔭英教授，圍繞“多線治療進展肝癌患者的免疫微環(huán)境重塑治療”主題展開講解，詳細地介紹肝癌患者免疫微環(huán)境的治療策略，并結(jié)合病例分享免疫微環(huán)境的重塑在肝癌治療領(lǐng)域的重要意義。本文將精要內(nèi)容整理如下，以饗讀者。 一 肝癌治療長足發(fā)展， 后線進展備受關(guān)注 肝癌由于起病隱秘、早期無明顯不適反應(yīng)而常常被忽略，大部分肝癌患者在初次就診時已處于中晚期。過去，對于這類肝癌患者可選擇的治療手段有限，其生存預(yù)后難以獲得保障。 近年來，在科研者們的不斷探索下，肝癌的全身治療得到長足發(fā)展，靶向治療、免疫治療以及聯(lián)合治療方案的出現(xiàn)，為肝癌的治療提供了更多新的選擇，甚至為晚期肝癌患者帶來了手術(shù)機會，提升了患者預(yù)后。 然而，前線強度較大的靶向治療、免疫治療等可能會導(dǎo)致患者的腫瘤微環(huán)境紊亂，抗腫瘤免疫潛能耗竭；這時，如果再重復(fù)前線治療方案往往無法獲得良好效果。 例：一例54歲，伴乙肝肝硬化合并原發(fā)性肝癌（進展期）患者，先后經(jīng)歷了索拉非尼、侖伐替尼+信迪利單抗、侖伐替尼+納武利尤單抗、瑞戈非尼+納武利尤單抗、瑞戈非尼+阿替利珠單抗治療后，僅在應(yīng)用侖伐替尼+納武利尤單抗后局部緩解10個月，后續(xù)治療應(yīng)用瑞戈非尼+替雷利珠單抗后僅局部緩解4個月，后腫瘤急劇進展，乃至死亡。 二 深探肝癌后線進展機制， 重視免疫微環(huán)境改變 面對經(jīng)靶向、免疫等綜合治療后，疾病進展較快這一問題，科研者們做出了積極探索，并發(fā)現(xiàn)以下重要影響因素，陸蔭英教授指出： 首先，肝癌患者的肝臟常處于免疫抑制狀態(tài)并存在大量免疫抑制因子，導(dǎo)致對抗腫瘤免疫治療的應(yīng)答較差；其次，抗腫瘤藥物如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）+免疫檢查點抑制劑、化療藥物等，雖然會在短時間內(nèi)激發(fā)患者體內(nèi)的抗腫瘤細胞免疫應(yīng)答，達到抗腫瘤的效果，但多線治療后，往往會導(dǎo)致免疫功能耗竭，藥物也再難發(fā)揮治療作用；除此之外，外科手術(shù)、局部栓塞、放療等治療手段，造成了腫瘤局部損毀后，也會破壞腫瘤免疫微環(huán)境。 三 優(yōu)化肝癌后線治療策略， 免疫微環(huán)境重塑成為“破秘之鑰” 陸蔭英教授介紹，明確免疫微環(huán)境紊亂的發(fā)生機制后，便積極探索了解決方案。經(jīng)探索發(fā)現(xiàn)，臨床中可以通過對免疫微環(huán)境進行重建，使機體的免疫微環(huán)境得到休整，增加機體對靶向治療、免疫治療的敏感度，進而更好地對抗腫瘤。 目前免疫微環(huán)境重塑的辦法有很多，包括免疫細胞回輸、細胞因子調(diào)節(jié)、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)、應(yīng)用其他新型免疫檢查點抑制劑等方式。其中，免疫細胞回輸治療是起效較快的治療辦法，包括CIK細胞治療、NK細胞治療、CAR-T細胞治療、CAR-NK細胞治療以及TCR-T細胞治療等。在細胞回輸?shù)耐瑫r，還可以結(jié)合細胞因子調(diào)節(jié)治療。此外，隨著對腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)研究的深入，發(fā)現(xiàn)腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)不僅可以調(diào)節(jié)腸道的微生態(tài)環(huán)境，還能夠參與機體膽汁酸代謝、免疫代謝等，目前腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)聯(lián)合抗腫瘤藥物的治療方式正在探索當中。另有應(yīng)用其他新型免疫治療方法如溶瘤病毒、溶瘤細菌、新結(jié)構(gòu)納米藥物、雙抗/多抗藥物等新型免疫治療方法，也能夠起到免疫刺激的作用，來促進肝癌免疫微環(huán)境的重塑。 四 經(jīng)典病例分享 病例1 患者男性，76歲，2017年8月查體發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管細胞癌，肝內(nèi)彌漫合并門脈癌栓，先后經(jīng)過TACE、消融、瑞戈非尼、MUC1-CIK、GPC3-CIK細胞等治療，2020年4月復(fù)查發(fā)現(xiàn)疾病進展為肝細胞癌，對腫瘤組織進行NGS檢測提示PD-L1 陽性，遂予PD-1單藥治療，由于患者前期應(yīng)用雙抗-CIK細胞等治療后腫瘤局部微環(huán)境中的細胞免疫狀態(tài)很好，單藥PD-1治療效果理想，治療4個月后，患者達到完全緩解。 病例2 患者女性，71歲，診斷為乙肝、肝硬化合并原發(fā)性肝癌，先后于2016年7月行肝癌并行肝癌射頻消融術(shù)、2017年2月/4月因肝癌復(fù)發(fā)行介入治療、2017年9月因肝癌進展行微波消融治療并聯(lián)合應(yīng)用侖伐替尼、瑞戈非尼，但患者仍未得到很好的緩解，2018年9月復(fù)查腹部MR+CT顯示肝內(nèi)新發(fā)病灶增多、增大。建議患者入組臨床試驗，應(yīng)用GPC3-CD3雙抗靶向CIK細胞治療，試驗結(jié)束后，在序貫應(yīng)用PD-1單藥治療9個月后患者達到完全緩解。 五 小結(jié) 肝癌患者特殊的腫瘤免疫微環(huán)境是影響患者預(yù)后的重要因素之一，經(jīng)多線治療后，患者可發(fā)生抗腫瘤免疫細胞及免疫因子耗竭。而免疫微環(huán)境重塑可通過改變腫瘤微環(huán)境中細胞/非細胞成分，重建患者的細胞免疫狀態(tài)，增強治療療效。 目前，陸蔭英教授及其團隊已初步驗證，通過免疫微環(huán)境檢測，針對性設(shè)計免疫細胞回輸，再結(jié)合細胞因子、免疫檢查點抑制劑等序貫/聯(lián)合治療等，肝臟腫瘤已經(jīng)取得了確切的療效，為部分晚期肝癌患者帶來了新的希望。其他新型免疫重塑治療也正在探索當中。

直播時間：2021年11月29日19:33主講人：高銀杰副主任醫(yī)師中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心肝病內(nèi)科問題及答案：問題：轉(zhuǎn)氨酶也不高就乳酸脫氫酶404？問題：不怎么喝酒也不胖問題：不需要吃藥？問題：醫(yī)生嚴重脂肪肝怎么治？視頻解答：點擊這里查看詳情>>>