復旦大學附屬兒科醫(yī)院

庫爾班江·阿布都西庫爾副主任醫(yī)師復旦大學附屬兒科醫(yī)院肝病科回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體（IlealBileAcidTransporter，IBAT）又稱頂端膜鈉離子依賴型膽汁酸轉(zhuǎn)運體（ApicalSodiumDependentBileAcidTransporter，ASBT），是負責重吸收腸道內(nèi)膽汁酸到腸上皮細胞內(nèi)的蛋白。被吸收到腸上皮細胞的膽汁酸被轉(zhuǎn)運至門靜脈和肝臟重新利用。ASBT/IBAT抑制劑阻斷腸道內(nèi)膽汁酸的重吸收，促進膽汁酸從糞便排泄，減少回流到肝臟的膽汁酸，減少膽汁酸腸肝循環(huán)，最終可以減輕膽汁淤積癥。國外越來越多的報道提示ASBT/IBAT抑制劑阻能夠改善阿拉杰里（Alagille）綜合征、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、葛西手術后膽汁淤積癥及硬化性膽管炎等眾多難治性膽汁淤積癥患者病情。ASBT/IBAT抑制劑可以使膽汁酸水平下降，瘙癢癥狀減輕，生活質(zhì)量改善。長期用藥還可能改善其他肝功能指標、血脂、營養(yǎng)狀況及生長發(fā)育，也有可能延緩或預防肝移植。圖一、膽汁酸以及腸肝循環(huán)。肝細胞合成膽汁酸后通過BSEP蛋白分泌至膽管并在膽囊內(nèi)儲存。進食后膽囊收縮將膽汁酸排泄到十二指腸，最終起到幫助食物消化及吸收的作用。大部分膽汁酸是通過回腸末端的ASBT/IBAT受體重吸收到腸上皮細胞，并通過OST蛋白轉(zhuǎn)運到門靜脈，膽汁酸最終通過NTCP蛋白重吸收到肝細胞。【圖片來自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】部分ASBT/IBAT抑制劑已獲得美國或歐洲監(jiān)管部門批準用于難治性膽汁淤積癥，也進入了國內(nèi)市場供患者及兒童肝病?？漆t(yī)生使用。但是目前ASBT/IBAT抑制劑價格昂貴，患者或患者家長對此類藥物認識不足，限制了其臨床應用。家長或患者需要充分了解ASBT/IBAT抑制劑的療效及副作用，正確認識此類藥品的性價比、并且對ASBT/IBAT抑制劑的長期及短期療效有個客觀的期望值。此文努力用通俗的語言總結(jié)ASBT/IBAT抑制劑在治療各類難治性膽汁淤積癥（阿拉杰里綜合征、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、葛西手術后膽汁淤積癥、不明原因難治性膽汁淤積癥及硬化性膽管炎）患者中的應用價值。表1總結(jié)了目前正在進行或已經(jīng)完成的ASBT/IBAT抑制劑臨床試驗列表。圖二、ASBT/IBAT蛋白在膽汁酸腸肝循環(huán)及膽汁酸穩(wěn)態(tài)中起到的作用。A、膽汁酸是由肝細胞合成并分泌到膽管及膽囊，最終排泄到小腸幫助消化及營養(yǎng)吸收。95%的膽汁酸在回腸末端被重吸收到門靜脈（紅色線條）并回流到肝臟，這個循環(huán)過程被稱之為“膽汁酸腸肝循環(huán)”。只有5%的膽汁酸沒被重吸收，通過糞便排泄到體外，而肝細胞合成膽汁酸補充從腸道排泄的膽汁酸。圖片已標注肝臟細胞內(nèi)、膽囊/膽管內(nèi)、腸道內(nèi)以及門靜脈里面膽汁酸濃度。B、ASBT/IBAT抑制劑是治療阿拉杰里（Alagille）綜合征及進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥新藥，可以阻斷膽汁酸腸肝循環(huán)，促進膽汁酸從糞便排除出，減少體內(nèi)循環(huán)的膽汁酸總量，從而可能減輕肝損傷?！緢D片來自：KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.】一、阿拉杰里（Alagille）綜合征：阿拉杰里（Alagille）綜合征在1969年由Alagille等首次報道，是慢性膽汁淤積常見病因之一，也是一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳病。阿拉杰里（Alagille）綜合征涉及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等，國外報道該病的發(fā)病率約為每30000-50000出生嬰兒中出現(xiàn)一例阿拉杰里（Alagille）綜合征，因有看似正常的患者，發(fā)病率可能會更高。阿拉杰里（Alagille）綜合征患者肝內(nèi)膽管缺失或發(fā)育不良，肝內(nèi)及體內(nèi)膽汁酸滯留導致膽汁淤積癥、瘙癢、黃瘤、血清膽汁酸及膽固醇升高、脂肪及脂溶性維生素吸收障礙、營養(yǎng)不良及矮小。難以忍受的瘙癢導致皮膚疤痕、睡眠障礙、情緒及學習障礙，嚴重影響患者及家庭生活質(zhì)量。之前研究的293例阿拉杰里（Alagille）綜合征患者中18.5歲時自體肝存活的比例僅有24%。一項研究用ASBT/IBAT抑制劑治療阿拉杰里（Alagille）綜合征患者，前6周增加劑量，第7周開始維持增加的劑量12周。第19周開始隨機停藥換安慰劑治療4周，第23周開始接受安慰劑的患者恢復ASBT/IBAT抑制劑治療至第58周。總共參與31例阿拉杰里（Alagille）綜合征患者，年齡范圍1-15歲。前18周患者接受ASBT/IBAT抑制劑治療后膽汁酸水平明顯下降，平均下降幅度為87μmol/L（瘙癢評分明顯改善）。第19周到第22周，隨機停藥換安慰劑的患者膽汁酸水平明顯反彈，而且反彈到接近用藥前水平（瘙癢評分也反彈到用藥前的水平），但是繼續(xù)用ASBT/IBAT抑制劑治療的患者膽汁酸水平繼續(xù)下降17μmol/L（瘙癢評分繼續(xù)改善）。第48周時總膽汁酸平均下降幅度為101μmol/L，平均瘙癢評分改善1.6分（0分無瘙癢、4分最嚴重瘙癢）。部分患者持續(xù)用藥204周，總膽汁酸平均下降幅度為181μmol/L，平均瘙癢評分改善2.3分。長期用藥的患者不僅膽固醇水平顯著下降、生活質(zhì)量評分顯著改善、身高和體重等生長發(fā)育指標也有顯著改善。研究發(fā)現(xiàn)ASBT/IBAT抑制劑安全性及耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，常見的一過性或輕度不良反應包括腹瀉、腹痛、嘔吐及上呼吸道感染。治療期間常規(guī)補充脂溶性維生素，沒有發(fā)現(xiàn)與ASBT/IBAT抑制劑相關的脂溶性維生素缺乏。另一項研究用ASBT/IBAT抑制劑治療包括6例阿拉杰里（Alagille）綜合征的慢性膽汁淤積癥患兒。用藥前患者平均膽汁酸水平為235μmol/L;范圍26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制劑治療4周后膽汁酸平均下降123μmol/L，膽汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治療后瘙癢評分及睡眠障礙均有改善，改善幅度與膽汁酸下降幅度呈正比。所有患者用藥耐受性良好。一項研究發(fā)表長期用ASBT/IBAT抑制劑治療對阿拉杰里（Alagille）綜合征患者的療效及安全性。治療48周后瘙癢評分及生活質(zhì)量評分均有顯著改善，血清膽汁酸回評、膽固醇水平及血小板水平均有顯著改善，但谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平有所上升，膽紅素水平保持穩(wěn)定。繼續(xù)治療72周以后上述變化均保持原來的趨勢。治療期間沒有出現(xiàn)死亡病例、2例患者接受肝移植，9例患者因藥物相關不良反應停藥（其中6例患者因轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高停藥）。發(fā)表此研究的學者們認為盡管阿拉杰里（Alagille）綜合征是復雜嚴重的膽汁淤積癥，ASBT/IBAT抑制劑治療仍可顯著改善瘙癢癥狀及生活質(zhì)量。二、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥：進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）是一組基因突變導致膽汁分泌障礙的遺傳性膽汁淤積癥，主要在嬰幼兒期或兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為久治不愈的膽汁淤積癥、黃疸、皮膚瘙癢及營養(yǎng)不良，少數(shù)患者因發(fā)展為肝硬化或存在肝癌風險需要接受肝移植。一項國際性研究納入美國、加拿大、歐洲、澳大利亞及中等33家醫(yī)院60多例PFIC1型及PFIC2型患者，評估ASBT/IBAT抑制劑治療24周的效果。通過隨機分組原則，20例患者接受安慰劑治療，23例患者接受小劑量ASBT/IBAT抑制劑治療，19例患者接受大劑量ASBT/IBAT抑制劑治療。接受ASBT/IBAT抑制劑治療的患者瘙癢評分及膽汁酸水平明顯好轉(zhuǎn)，其中瘙癢評分下降55%，膽汁酸水平下降14%。最常見的藥物相關副作用包括腹瀉、大便次數(shù)增多及發(fā)熱。42例接受ASBT/IBAT抑制劑治療的患者中13例出現(xiàn)腹瀉或大便次數(shù)增多，12例出現(xiàn)發(fā)熱。20例接受安慰劑治療的患者中2例出現(xiàn)腹瀉或大便次數(shù)增多，5例出現(xiàn)發(fā)熱。研究者認為ASBT/IBAT抑制劑治療不僅安全性良好，還可以有效減輕瘙癢癥狀并降低膽汁酸水平。其中也有部分完成12周ASBT/IBAT抑制劑治療后延長研究72周用藥的患者，希望得到長期療效及安全性方面的證據(jù)。一項2期臨床研究已完成ASBT/IBAT抑制劑治療進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC），前13周逐漸增加藥量，之后維持藥量59周?？偣仓委?3例患者，所有患者年齡中位數(shù)為3歲，治療48周后血清膽汁酸下降32.2μmol/L，瘙癢評分明顯改善。另外一項2期臨床研究納入包括13例PFIC患者的慢性膽汁淤積癥患兒，用藥前患者平均膽汁酸水平為235μmol/L;范圍26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制劑治療4周后膽汁酸平均下降123μmol/L，膽汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治療后瘙癢評分及睡眠障礙均有改善，改善幅度與膽汁酸下降幅度呈正比。所有患者用藥耐受性良好。有一項研究納入33例PFIC1型（8例）及PFIC2型（25例）患者，年齡范圍1-18歲。所有患者第1到第72周口服ASBT/IBAT抑制劑每日一次，72周后每日口服2次，總共治療240周后評估長期用藥的療效及安全性?；蛲蛔儾皇亲顕乐氐?9例PFIC2型患者中7例達到了降低膽汁酸大于75%的治療目標，瘙癢癥、身高、體重計生活質(zhì)量等指標均有明顯改善，所有治療有效的患者5年內(nèi)沒有出現(xiàn)需要肝移植的情況。但是，所有PFIC1型患者及基因突變最重的6例PFIC2型患者均沒有達到降低膽汁酸大于75%的治療目標。其中PFIC1型患者ASBT/IBAT抑制劑治療72周及240周以后瘙癢評分、膽汁酸水平、身高、體重及生活質(zhì)量評分等指標均未明顯改善。4例PFIC1型患者因感覺瘙癢有所好轉(zhuǎn)，希望繼續(xù)用藥。所有患者對ASBT/IBAT抑制劑治療耐受性良好。研究者認為ASBT/IBAT抑制劑治療效果可能會受到到PFIC類型及基因突變嚴重程度影響，ASBT/IBAT抑制劑可以作為合適患者膽汁轉(zhuǎn)流或肝移植手術的替代治療措施，但可能要根據(jù)PFIC類型及具體基因突變性質(zhì)綜合判斷是否用藥。ATP8B1基因突變的PFIC1型患者肝外表現(xiàn)較多，包括腹瀉、營養(yǎng)吸收障礙及生長發(fā)育遲緩等，肝移植后上述肝外表現(xiàn)不能改善甚者會加重，往往需要肝移植的同時做膽汁轉(zhuǎn)流術。有一例PFIC1型患者2歲8個月齡時接受肝移植后出現(xiàn)嚴重腹瀉和營養(yǎng)不良，家長拒絕進行膽汁外轉(zhuǎn)流術。為了減少腸道吸收的膽汁酸，試用ASBT/IBAT抑制劑，結(jié)果患者大便次數(shù)及量明顯減少，身高和體重等營養(yǎng)指標明顯改善，運動耐受能力也得以改善。經(jīng)過長期治療，患者目前準備考入大學。因此ASBT/IBAT抑制劑治療肝移植后PFIC1型患者可能會改善慢性腹瀉及營養(yǎng)狀況，但需要研究更多患者驗證其療效。一項研究描述15個月齡的PFIC2型患者，ASBT/IBAT抑制劑治療前有嚴重瘙癢，ASBT/IBAT抑制劑治療4周后膽汁酸明顯下降，瘙癢癥及睡眠質(zhì)量也顯著改善，用藥耐受性良好。但是停用ASBT/IBAT抑制劑治療后病情反復，接受了部分膽汁外轉(zhuǎn)流術。作者認為ASBT/IBAT抑制劑治療是無創(chuàng)的，服藥治療降低膽汁酸、改善瘙癢等方面可能會達到創(chuàng)傷性膽汁轉(zhuǎn)流手術同樣的療效。三、膽道閉鎖葛西術后：膽道閉鎖是胎兒期或新生兒期出現(xiàn)的嚴重膽管發(fā)育異常導致肝臟炎癥、纖維化及肝內(nèi)和/或肝外膽管阻塞。因膽汁流徹底受阻，肝內(nèi)膽汁淤積癥、肝纖維化及肝硬化快速進展，出現(xiàn)終末期肝病，未及時治療是致命的。發(fā)病率根據(jù)地理位置有所不同，約為每3100到17000嬰兒可以出現(xiàn)一例膽道閉鎖。膽道閉鎖不僅是全世界嚴重兒童膽汁淤積癥最常見的病因，也是全世界兒童期肝移植的最常見病因。膽道閉鎖的表現(xiàn)包括新生兒黃疸消退延期、白陶土樣大便、肝腫大、直接膽紅素升高、膽汁酸升高、GGT（γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶）及轉(zhuǎn)氨酶升高。葛西手術可以部分恢復膽汁流動，提高自體肝臟及患者生存率，改善孩子營養(yǎng)及生長發(fā)育，約30%患者最終可以避免肝移植。但是葛西手術后大部分患者長期存在膽汁淤積癥及肝損害，約70%的患者最終需要肝移植，其中約50%的患者2歲之前需要肝移植治療，約20%的患者成年之前需要肝移植治療。自體肝存活到成人期的大部分患者也會有多多少少的肝硬化表現(xiàn)。雖然葛西手術后可以進行抗生素預防膽管炎、熊去氧膽酸利膽、補充脂溶性維生素及營養(yǎng)支持等一系列措施，不一定能避免肝病進展或肝移植。一項研究納入三例膽道閉鎖葛西術后的患者，年齡分別為2歲、4歲及14歲，均在口服熊去氧膽酸利膽治療?？诜嗀SBT/IBAT抑制劑4周后2例患者膽汁酸下降并且瘙癢癥狀減輕。第三例患者用ASBT/IBAT抑制劑之前本身膽汁酸不是很高，用了ASBT/IBAT抑制劑后膽汁酸和瘙癢癥狀均未好轉(zhuǎn)。三例患者均未出現(xiàn)ASBT/IBAT抑制劑相關的嚴重不良反應。目前在進行ASBT/IBAT抑制劑治療膽道閉鎖葛西術后患者的臨床研究，適合治療的患者標準是90日齡前接受葛西手術，葛西手術后3周內(nèi)接受ASBT/IBAT抑制劑治療，總共個療程104周，最終判斷ASBT/IBAT抑制劑治療104周后能否減少或避免肝移植。圖三、ASBT/IBAT抑制劑治療后膽道閉鎖葛西術后患者預計出現(xiàn)的效果。（a）正常狀態(tài)下的膽汁酸腸肝循環(huán)；（b）葛西手術之前的膽道閉鎖患者膽汁酸腸肝循環(huán)狀況；（c）葛西手術之后的膽道閉鎖患者膽汁酸腸肝循環(huán)狀況；（d）ASBT/IBAT抑制劑治療膽道閉鎖葛西術后患者膽汁酸腸肝循環(huán)。【圖片來自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】四、原發(fā)性硬化性膽管炎及原發(fā)性膽汁性膽管炎（又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）：大約70%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）患者出現(xiàn)瘙癢癥，大部分患者用熊去氧膽酸治療無法減輕瘙癢。英國科學家納入22例原發(fā)性膽汁性膽管炎（又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）患者研究用14天ASBT/IBAT抑制劑或安慰劑治療的效果。用ASBT/IBAT抑制劑治療的患者瘙癢和膽汁酸水平均明顯好轉(zhuǎn)，其中瘙癢評分平均下降57%（73%-42%），膽汁酸平均下降50%(61%-37%)。用ASBT/IBAT抑制劑耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)嚴重不良反應，最常見的不良反應為腹瀉。總結(jié)：ASBT/IBAT抑制劑治療不僅安全性和耐受性良好，還可以有效緩解上述難治性膽汁淤積癥瘙癢，降低膽汁酸水平，改善生活質(zhì)量。長期ASBT/IBAT抑制劑治療還可以改善血脂和生長發(fā)育指標。ASBT/IBAT抑制劑還有可能改善肝臟功能，也有可能使患者避免膽汁轉(zhuǎn)流術及肝移植書等創(chuàng)傷性或高風險手術。因ASBT/IBAT抑制劑價格昂貴，僅推薦常規(guī)治療效果不好的難治性膽汁淤積癥患者使用。為了達到貴重藥品最好的治療效果，把藥物用到最適合用的患者身上，建議在經(jīng)驗豐富的兒童肝病科?？漆t(yī)生指導下用藥隨訪。如經(jīng)濟條件很好，其他類型的膽汁淤積癥患者也可以選用ASBT/IBAT抑制劑，可能會改善病情或加快病情恢復。具體ASBT/IBAT抑制劑品種尚未獲批的疾病種類或年齡范圍，兒童肝病科?？漆t(yī)生指導下簽署知情同意書后方可用藥。將來，隨著正在進行或?qū)硪M行的臨床研究結(jié)果發(fā)布、ASBT/IBAT抑制劑適用范圍可能會不斷擴大。如將來用藥成本進一步降低到可以接受的程度，可能會造福更多需要用藥的難治性膽汁淤積癥兒童。參考資料：1.KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.2.KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.3.OhlendorfJ,GoldschmidtI,JungeN,LaueT,NasserH,J?ckelE,MutschlerF,PfisterED,HerebianD,KeitelV,BaumannU.IlealBileAcidTransporterInhibitionReducesPost-TransplantDiarrheaandGrowthFailureinFIC1Disease-ACaseReport.Children(Basel).2022May5;9(5):669.4.GonzalesE,HardikarW,StormonM,BakerA,HierroL,GliwiczD,LacailleF,LachauxA,SturmE,SetchellKDR,KennedyC,DorenbaumA,SteinmetzJ,DesaiNK,WardleAJ,GarnerW,VigP,JaecklinT,SokalEM,JacqueminE.EfficacyandsafetyofmaralixibattreatmentinpatientswithAlagillesyndromeandcholestaticpruritus(ICONIC):arandomisedphase2study.Lancet.2021Oct30;398(10311):1581-1592.5.ShneiderBL,SpinoCA,KamathBM,MageeJC,IgnacioRV,HuangS,HorslenSP,MollestonJP,MiethkeAG,KohliR,LeungDH,JensenMK,LoomesKM,KarpenSJ,MackC,RosenthalP,SquiresRH,BakerA,RajwalS,KellyD,SokolRJ,ThompsonRJ;forChiLDReNandUKIMAGO/IMAGINEInvestigators.Impactoflong-termadministrationofmaralixibatonchildrenwithcholestasissecondarytoAlagillesyndrome.HepatolCommun.2022Aug;6(8):1922-1933.6.LoomesKM,SquiresRH,KellyD,RajwalS,SoufiN,LachauxA,JankowskaI,MackC,SetchellKDR,KarthikeyanP,KennedyC,DorenbaumA,DesaiNK,GarnerW,JaecklinT,VigP,MiethkeA,ThompsonRJ.MaralixibatforthetreatmentofPFIC:Long-term,IBATinhibitioninanopen-label,Phase2study.HepatolCommun.2022May4.7.HegadeVS,KendrickSF,DobbinsRL,MillerSR,ThompsonD,RichardsD,StoreyJ,DukesGE,CorriganM,OudeElferinkRP,BeuersU,HirschfieldGM,JonesDE.EffectofilealbileacidtransporterinhibitorGSK2330672onpruritusinprimarybiliarycholangitis:adouble-blind,randomised,placebo-controlled,crossover,phase2astudy.Lancet.2017Mar18;389(10074):1114-1123.8.ThompsonRJ,ArnellH,ArtanR,BaumannU,CalvoPL,CzubkowskiP,DalgicB,D‘AntigaL,Durmaz?,FischlerB,GonzalèsE,GrammatikopoulosT,GupteG,HardikarW,HouwenRHJ,KamathBM,KarpenSJ,KjemsL,LacailleF,LachauxA,LainkaE,MackCL,MattssonJP,McKiernanP,?zenH,RajwalSR,RoquelaureB,ShagraniM,ShteyerE,SoufiN,SturmE,TessierME,VerkadeHJ,HornP.Odevixibattreatmentinprogressivefamilialintrahepaticcholestasis:arandomised,placebo-controlled,phase3trial.LancetGastroenterolHepatol.2022Sep;7(9):830-842.9.BaumannU,SturmE,LacailleF,GonzalèsE,ArnellH,FischlerB,J?rgensenMH,ThompsonR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