復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院

庫爾班江·阿布都西庫爾副主任醫(yī)師復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院肝病科回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（IlealBileAcidTransporter，IBAT）又稱頂端膜鈉離子依賴型膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（ApicalSodiumDependentBileAcidTransporter，ASBT），是負(fù)責(zé)重吸收腸道內(nèi)膽汁酸到腸上皮細(xì)胞內(nèi)的蛋白。被吸收到腸上皮細(xì)胞的膽汁酸被轉(zhuǎn)運(yùn)至門靜脈和肝臟重新利用。ASBT/IBAT抑制劑阻斷腸道內(nèi)膽汁酸的重吸收，促進(jìn)膽汁酸從糞便排泄，減少回流到肝臟的膽汁酸，減少膽汁酸腸肝循環(huán)，最終可以減輕膽汁淤積癥。國外越來越多的報(bào)道提示ASBT/IBAT抑制劑阻能夠改善阿拉杰里（Alagille）綜合征、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、葛西手術(shù)后膽汁淤積癥及硬化性膽管炎等眾多難治性膽汁淤積癥患者病情。ASBT/IBAT抑制劑可以使膽汁酸水平下降，瘙癢癥狀減輕，生活質(zhì)量改善。長期用藥還可能改善其他肝功能指標(biāo)、血脂、營養(yǎng)狀況及生長發(fā)育，也有可能延緩或預(yù)防肝移植。圖一、膽汁酸以及腸肝循環(huán)。肝細(xì)胞合成膽汁酸后通過BSEP蛋白分泌至膽管并在膽囊內(nèi)儲(chǔ)存。進(jìn)食后膽囊收縮將膽汁酸排泄到十二指腸，最終起到幫助食物消化及吸收的作用。大部分膽汁酸是通過回腸末端的ASBT/IBAT受體重吸收到腸上皮細(xì)胞，并通過OST蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)到門靜脈，膽汁酸最終通過NTCP蛋白重吸收到肝細(xì)胞。【圖片來自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】部分ASBT/IBAT抑制劑已獲得美國或歐洲監(jiān)管部門批準(zhǔn)用于難治性膽汁淤積癥，也進(jìn)入了國內(nèi)市場(chǎng)供患者及兒童肝病專科醫(yī)生使用。但是目前ASBT/IBAT抑制劑價(jià)格昂貴，患者或患者家長對(duì)此類藥物認(rèn)識(shí)不足，限制了其臨床應(yīng)用。家長或患者需要充分了解ASBT/IBAT抑制劑的療效及副作用，正確認(rèn)識(shí)此類藥品的性價(jià)比、并且對(duì)ASBT/IBAT抑制劑的長期及短期療效有個(gè)客觀的期望值。此文努力用通俗的語言總結(jié)ASBT/IBAT抑制劑在治療各類難治性膽汁淤積癥（阿拉杰里綜合征、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥、葛西手術(shù)后膽汁淤積癥、不明原因難治性膽汁淤積癥及硬化性膽管炎）患者中的應(yīng)用價(jià)值。表1總結(jié)了目前正在進(jìn)行或已經(jīng)完成的ASBT/IBAT抑制劑臨床試驗(yàn)列表。圖二、ASBT/IBAT蛋白在膽汁酸腸肝循環(huán)及膽汁酸穩(wěn)態(tài)中起到的作用。A、膽汁酸是由肝細(xì)胞合成并分泌到膽管及膽囊，最終排泄到小腸幫助消化及營養(yǎng)吸收。95%的膽汁酸在回腸末端被重吸收到門靜脈（紅色線條）并回流到肝臟，這個(gè)循環(huán)過程被稱之為“膽汁酸腸肝循環(huán)”。只有5%的膽汁酸沒被重吸收，通過糞便排泄到體外，而肝細(xì)胞合成膽汁酸補(bǔ)充從腸道排泄的膽汁酸。圖片已標(biāo)注肝臟細(xì)胞內(nèi)、膽囊/膽管內(nèi)、腸道內(nèi)以及門靜脈里面膽汁酸濃度。B、ASBT/IBAT抑制劑是治療阿拉杰里（Alagille）綜合征及進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥新藥，可以阻斷膽汁酸腸肝循環(huán)，促進(jìn)膽汁酸從糞便排除出，減少體內(nèi)循環(huán)的膽汁酸總量，從而可能減輕肝損傷?！緢D片來自：KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.】一、阿拉杰里（Alagille）綜合征：阿拉杰里（Alagille）綜合征在1969年由Alagille等首次報(bào)道，是慢性膽汁淤積常見病因之一，也是一種累及多系統(tǒng)的顯性遺傳病。阿拉杰里（Alagille）綜合征涉及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等，國外報(bào)道該病的發(fā)病率約為每30000-50000出生嬰兒中出現(xiàn)一例阿拉杰里（Alagille）綜合征，因有看似正常的患者，發(fā)病率可能會(huì)更高。阿拉杰里（Alagille）綜合征患者肝內(nèi)膽管缺失或發(fā)育不良，肝內(nèi)及體內(nèi)膽汁酸滯留導(dǎo)致膽汁淤積癥、瘙癢、黃瘤、血清膽汁酸及膽固醇升高、脂肪及脂溶性維生素吸收障礙、營養(yǎng)不良及矮小。難以忍受的瘙癢導(dǎo)致皮膚疤痕、睡眠障礙、情緒及學(xué)習(xí)障礙，嚴(yán)重影響患者及家庭生活質(zhì)量。之前研究的293例阿拉杰里（Alagille）綜合征患者中18.5歲時(shí)自體肝存活的比例僅有24%。一項(xiàng)研究用ASBT/IBAT抑制劑治療阿拉杰里（Alagille）綜合征患者，前6周增加劑量，第7周開始維持增加的劑量12周。第19周開始隨機(jī)停藥換安慰劑治療4周，第23周開始接受安慰劑的患者恢復(fù)ASBT/IBAT抑制劑治療至第58周?？偣矃⑴c31例阿拉杰里（Alagille）綜合征患者，年齡范圍1-15歲。前18周患者接受ASBT/IBAT抑制劑治療后膽汁酸水平明顯下降，平均下降幅度為87μmol/L（瘙癢評(píng)分明顯改善）。第19周到第22周，隨機(jī)停藥換安慰劑的患者膽汁酸水平明顯反彈，而且反彈到接近用藥前水平（瘙癢評(píng)分也反彈到用藥前的水平），但是繼續(xù)用ASBT/IBAT抑制劑治療的患者膽汁酸水平繼續(xù)下降17μmol/L（瘙癢評(píng)分繼續(xù)改善）。第48周時(shí)總膽汁酸平均下降幅度為101μmol/L，平均瘙癢評(píng)分改善1.6分（0分無瘙癢、4分最嚴(yán)重瘙癢）。部分患者持續(xù)用藥204周，總膽汁酸平均下降幅度為181μmol/L，平均瘙癢評(píng)分改善2.3分。長期用藥的患者不僅膽固醇水平顯著下降、生活質(zhì)量評(píng)分顯著改善、身高和體重等生長發(fā)育指標(biāo)也有顯著改善。研究發(fā)現(xiàn)ASBT/IBAT抑制劑安全性及耐受性良好，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，常見的一過性或輕度不良反應(yīng)包括腹瀉、腹痛、嘔吐及上呼吸道感染。治療期間常規(guī)補(bǔ)充脂溶性維生素，沒有發(fā)現(xiàn)與ASBT/IBAT抑制劑相關(guān)的脂溶性維生素缺乏。另一項(xiàng)研究用ASBT/IBAT抑制劑治療包括6例阿拉杰里（Alagille）綜合征的慢性膽汁淤積癥患兒。用藥前患者平均膽汁酸水平為235μmol/L;范圍26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制劑治療4周后膽汁酸平均下降123μmol/L，膽汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治療后瘙癢評(píng)分及睡眠障礙均有改善，改善幅度與膽汁酸下降幅度呈正比。所有患者用藥耐受性良好。一項(xiàng)研究發(fā)表長期用ASBT/IBAT抑制劑治療對(duì)阿拉杰里（Alagille）綜合征患者的療效及安全性。治療48周后瘙癢評(píng)分及生活質(zhì)量評(píng)分均有顯著改善，血清膽汁酸回評(píng)、膽固醇水平及血小板水平均有顯著改善，但谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平有所上升，膽紅素水平保持穩(wěn)定。繼續(xù)治療72周以后上述變化均保持原來的趨勢(shì)。治療期間沒有出現(xiàn)死亡病例、2例患者接受肝移植，9例患者因藥物相關(guān)不良反應(yīng)停藥（其中6例患者因轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素升高停藥）。發(fā)表此研究的學(xué)者們認(rèn)為盡管阿拉杰里（Alagille）綜合征是復(fù)雜嚴(yán)重的膽汁淤積癥，ASBT/IBAT抑制劑治療仍可顯著改善瘙癢癥狀及生活質(zhì)量。二、進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥：進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）是一組基因突變導(dǎo)致膽汁分泌障礙的遺傳性膽汁淤積癥，主要在嬰幼兒期或兒童期發(fā)病，表現(xiàn)為久治不愈的膽汁淤積癥、黃疸、皮膚瘙癢及營養(yǎng)不良，少數(shù)患者因發(fā)展為肝硬化或存在肝癌風(fēng)險(xiǎn)需要接受肝移植。一項(xiàng)國際性研究納入美國、加拿大、歐洲、澳大利亞及中等33家醫(yī)院60多例PFIC1型及PFIC2型患者，評(píng)估ASBT/IBAT抑制劑治療24周的效果。通過隨機(jī)分組原則，20例患者接受安慰劑治療，23例患者接受小劑量ASBT/IBAT抑制劑治療，19例患者接受大劑量ASBT/IBAT抑制劑治療。接受ASBT/IBAT抑制劑治療的患者瘙癢評(píng)分及膽汁酸水平明顯好轉(zhuǎn)，其中瘙癢評(píng)分下降55%，膽汁酸水平下降14%。最常見的藥物相關(guān)副作用包括腹瀉、大便次數(shù)增多及發(fā)熱。42例接受ASBT/IBAT抑制劑治療的患者中13例出現(xiàn)腹瀉或大便次數(shù)增多，12例出現(xiàn)發(fā)熱。20例接受安慰劑治療的患者中2例出現(xiàn)腹瀉或大便次數(shù)增多，5例出現(xiàn)發(fā)熱。研究者認(rèn)為ASBT/IBAT抑制劑治療不僅安全性良好，還可以有效減輕瘙癢癥狀并降低膽汁酸水平。其中也有部分完成12周ASBT/IBAT抑制劑治療后延長研究72周用藥的患者，希望得到長期療效及安全性方面的證據(jù)。一項(xiàng)2期臨床研究已完成ASBT/IBAT抑制劑治療進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC），前13周逐漸增加藥量，之后維持藥量59周。總共治療33例患者，所有患者年齡中位數(shù)為3歲，治療48周后血清膽汁酸下降32.2μmol/L，瘙癢評(píng)分明顯改善。另外一項(xiàng)2期臨床研究納入包括13例PFIC患者的慢性膽汁淤積癥患兒，用藥前患者平均膽汁酸水平為235μmol/L;范圍26–564μmol/L），用ASBT/IBAT抑制劑治療4周后膽汁酸平均下降123μmol/L，膽汁酸下降幅度最大的患者下降98%。治療后瘙癢評(píng)分及睡眠障礙均有改善，改善幅度與膽汁酸下降幅度呈正比。所有患者用藥耐受性良好。有一項(xiàng)研究納入33例PFIC1型（8例）及PFIC2型（25例）患者，年齡范圍1-18歲。所有患者第1到第72周口服ASBT/IBAT抑制劑每日一次，72周后每日口服2次，總共治療240周后評(píng)估長期用藥的療效及安全性?；蛲蛔儾皇亲顕?yán)重的19例PFIC2型患者中7例達(dá)到了降低膽汁酸大于75%的治療目標(biāo)，瘙癢癥、身高、體重計(jì)生活質(zhì)量等指標(biāo)均有明顯改善，所有治療有效的患者5年內(nèi)沒有出現(xiàn)需要肝移植的情況。但是，所有PFIC1型患者及基因突變最重的6例PFIC2型患者均沒有達(dá)到降低膽汁酸大于75%的治療目標(biāo)。其中PFIC1型患者ASBT/IBAT抑制劑治療72周及240周以后瘙癢評(píng)分、膽汁酸水平、身高、體重及生活質(zhì)量評(píng)分等指標(biāo)均未明顯改善。4例PFIC1型患者因感覺瘙癢有所好轉(zhuǎn)，希望繼續(xù)用藥。所有患者對(duì)ASBT/IBAT抑制劑治療耐受性良好。研究者認(rèn)為ASBT/IBAT抑制劑治療效果可能會(huì)受到到PFIC類型及基因突變嚴(yán)重程度影響，ASBT/IBAT抑制劑可以作為合適患者膽汁轉(zhuǎn)流或肝移植手術(shù)的替代治療措施，但可能要根據(jù)PFIC類型及具體基因突變性質(zhì)綜合判斷是否用藥。ATP8B1基因突變的PFIC1型患者肝外表現(xiàn)較多，包括腹瀉、營養(yǎng)吸收障礙及生長發(fā)育遲緩等，肝移植后上述肝外表現(xiàn)不能改善甚者會(huì)加重，往往需要肝移植的同時(shí)做膽汁轉(zhuǎn)流術(shù)。有一例PFIC1型患者2歲8個(gè)月齡時(shí)接受肝移植后出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉和營養(yǎng)不良，家長拒絕進(jìn)行膽汁外轉(zhuǎn)流術(shù)。為了減少腸道吸收的膽汁酸，試用ASBT/IBAT抑制劑，結(jié)果患者大便次數(shù)及量明顯減少，身高和體重等營養(yǎng)指標(biāo)明顯改善，運(yùn)動(dòng)耐受能力也得以改善。經(jīng)過長期治療，患者目前準(zhǔn)備考入大學(xué)。因此ASBT/IBAT抑制劑治療肝移植后PFIC1型患者可能會(huì)改善慢性腹瀉及營養(yǎng)狀況，但需要研究更多患者驗(yàn)證其療效。一項(xiàng)研究描述15個(gè)月齡的PFIC2型患者，ASBT/IBAT抑制劑治療前有嚴(yán)重瘙癢，ASBT/IBAT抑制劑治療4周后膽汁酸明顯下降，瘙癢癥及睡眠質(zhì)量也顯著改善，用藥耐受性良好。但是停用ASBT/IBAT抑制劑治療后病情反復(fù)，接受了部分膽汁外轉(zhuǎn)流術(shù)。作者認(rèn)為ASBT/IBAT抑制劑治療是無創(chuàng)的，服藥治療降低膽汁酸、改善瘙癢等方面可能會(huì)達(dá)到創(chuàng)傷性膽汁轉(zhuǎn)流手術(shù)同樣的療效。三、膽道閉鎖葛西術(shù)后：膽道閉鎖是胎兒期或新生兒期出現(xiàn)的嚴(yán)重膽管發(fā)育異常導(dǎo)致肝臟炎癥、纖維化及肝內(nèi)和/或肝外膽管阻塞。因膽汁流徹底受阻，肝內(nèi)膽汁淤積癥、肝纖維化及肝硬化快速進(jìn)展，出現(xiàn)終末期肝病，未及時(shí)治療是致命的。發(fā)病率根據(jù)地理位置有所不同，約為每3100到17000嬰兒可以出現(xiàn)一例膽道閉鎖。膽道閉鎖不僅是全世界嚴(yán)重兒童膽汁淤積癥最常見的病因，也是全世界兒童期肝移植的最常見病因。膽道閉鎖的表現(xiàn)包括新生兒黃疸消退延期、白陶土樣大便、肝腫大、直接膽紅素升高、膽汁酸升高、GGT（γ-谷氨?；D(zhuǎn)肽酶）及轉(zhuǎn)氨酶升高。葛西手術(shù)可以部分恢復(fù)膽汁流動(dòng)，提高自體肝臟及患者生存率，改善孩子營養(yǎng)及生長發(fā)育，約30%患者最終可以避免肝移植。但是葛西手術(shù)后大部分患者長期存在膽汁淤積癥及肝損害，約70%的患者最終需要肝移植，其中約50%的患者2歲之前需要肝移植治療，約20%的患者成年之前需要肝移植治療。自體肝存活到成人期的大部分患者也會(huì)有多多少少的肝硬化表現(xiàn)。雖然葛西手術(shù)后可以進(jìn)行抗生素預(yù)防膽管炎、熊去氧膽酸利膽、補(bǔ)充脂溶性維生素及營養(yǎng)支持等一系列措施，不一定能避免肝病進(jìn)展或肝移植。一項(xiàng)研究納入三例膽道閉鎖葛西術(shù)后的患者，年齡分別為2歲、4歲及14歲，均在口服熊去氧膽酸利膽治療?？诜嗀SBT/IBAT抑制劑4周后2例患者膽汁酸下降并且瘙癢癥狀減輕。第三例患者用ASBT/IBAT抑制劑之前本身膽汁酸不是很高，用了ASBT/IBAT抑制劑后膽汁酸和瘙癢癥狀均未好轉(zhuǎn)。三例患者均未出現(xiàn)ASBT/IBAT抑制劑相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前在進(jìn)行ASBT/IBAT抑制劑治療膽道閉鎖葛西術(shù)后患者的臨床研究，適合治療的患者標(biāo)準(zhǔn)是90日齡前接受葛西手術(shù)，葛西手術(shù)后3周內(nèi)接受ASBT/IBAT抑制劑治療，總共個(gè)療程104周，最終判斷ASBT/IBAT抑制劑治療104周后能否減少或避免肝移植。圖三、ASBT/IBAT抑制劑治療后膽道閉鎖葛西術(shù)后患者預(yù)計(jì)出現(xiàn)的效果。（a）正常狀態(tài)下的膽汁酸腸肝循環(huán)；（b）葛西手術(shù)之前的膽道閉鎖患者膽汁酸腸肝循環(huán)狀況；（c）葛西手術(shù)之后的膽道閉鎖患者膽汁酸腸肝循環(huán)狀況；（d）ASBT/IBAT抑制劑治療膽道閉鎖葛西術(shù)后患者膽汁酸腸肝循環(huán)?！緢D片來自：KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.】四、原發(fā)性硬化性膽管炎及原發(fā)性膽汁性膽管炎（又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）：大約70%的原發(fā)性膽汁性膽管炎（又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）患者出現(xiàn)瘙癢癥，大部分患者用熊去氧膽酸治療無法減輕瘙癢。英國科學(xué)家納入22例原發(fā)性膽汁性膽管炎（又稱原發(fā)性膽汁性肝硬化）患者研究用14天ASBT/IBAT抑制劑或安慰劑治療的效果。用ASBT/IBAT抑制劑治療的患者瘙癢和膽汁酸水平均明顯好轉(zhuǎn)，其中瘙癢評(píng)分平均下降57%（73%-42%），膽汁酸平均下降50%(61%-37%)。用ASBT/IBAT抑制劑耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為腹瀉?？偨Y(jié)：ASBT/IBAT抑制劑治療不僅安全性和耐受性良好，還可以有效緩解上述難治性膽汁淤積癥瘙癢，降低膽汁酸水平，改善生活質(zhì)量。長期ASBT/IBAT抑制劑治療還可以改善血脂和生長發(fā)育指標(biāo)。ASBT/IBAT抑制劑還有可能改善肝臟功能，也有可能使患者避免膽汁轉(zhuǎn)流術(shù)及肝移植書等創(chuàng)傷性或高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)。因ASBT/IBAT抑制劑價(jià)格昂貴，僅推薦常規(guī)治療效果不好的難治性膽汁淤積癥患者使用。為了達(dá)到貴重藥品最好的治療效果，把藥物用到最適合用的患者身上，建議在經(jīng)驗(yàn)豐富的兒童肝病科?？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥隨訪。如經(jīng)濟(jì)條件很好，其他類型的膽汁淤積癥患者也可以選用ASBT/IBAT抑制劑，可能會(huì)改善病情或加快病情恢復(fù)。具體ASBT/IBAT抑制劑品種尚未獲批的疾病種類或年齡范圍，兒童肝病科?？漆t(yī)生指導(dǎo)下簽署知情同意書后方可用藥。將來，隨著正在進(jìn)行或?qū)硪M(jìn)行的臨床研究結(jié)果發(fā)布、ASBT/IBAT抑制劑適用范圍可能會(huì)不斷擴(kuò)大。如將來用藥成本進(jìn)一步降低到可以接受的程度，可能會(huì)造福更多需要用藥的難治性膽汁淤積癥兒童。參考資料：1.KarpenSJ,KellyD,MackC,SteinP.Ilealbileacidtransporterinhibitionasananticholestatictherapeutictargetinbiliaryatresiaandothercholestaticdisorders.HepatolInt.2020Sep;14(5):677-689.2.KamathBM,SteinP,HouwenRHJ,VerkadeHJ.PotentialofilealbileacidtransporterinhibitionasatherapeutictargetinAlagillesyndromeandprogressivefamilialintrahepaticcholestasis.LiverInt.2020Aug;40(8):1812-1822.3.OhlendorfJ,GoldschmidtI,JungeN,LaueT,NasserH,J?ckelE,MutschlerF,PfisterED,HerebianD,KeitelV,BaumannU.IlealBileAcidTransporterInhibitionReducesPost-TransplantDiarrheaandGrowthFailureinFIC1Disease-ACaseReport.Children(Basel).2022May5;9(5):669.4.GonzalesE,HardikarW,StormonM,BakerA,HierroL,GliwiczD,LacailleF,LachauxA,SturmE,SetchellKDR,KennedyC,DorenbaumA,SteinmetzJ,DesaiNK,WardleAJ,GarnerW,VigP,JaecklinT,SokalEM,JacqueminE.EfficacyandsafetyofmaralixibattreatmentinpatientswithAlagillesyndromeandcholestaticpruritus(ICONIC):arandomisedphase2study.Lancet.2021Oct30;398(10311):1581-1592.5.ShneiderBL,SpinoCA,KamathBM,MageeJC,IgnacioRV,HuangS,HorslenSP,MollestonJP,MiethkeAG,KohliR,LeungDH,JensenMK,LoomesKM,KarpenSJ,MackC,RosenthalP,SquiresRH,BakerA,RajwalS,KellyD,SokolRJ,ThompsonRJ;forChiLDReNandUKIMAGO/IMAGINEInvestigators.Impactoflong-termadministrationofmaralixibatonchildrenwithcholestasissecondarytoAlagillesyndrome.HepatolCommun.2022Aug;6(8):1922-1933.6.LoomesKM,SquiresRH,KellyD,RajwalS,SoufiN,LachauxA,JankowskaI,MackC,SetchellKDR,Karth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