消化內(nèi)科

摘要: 原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)是一種以肝內(nèi)膽管進(jìn)行性損害為特征的慢性膽汁淤積性疾病,好發(fā)于中年女性,近年來其發(fā)病率呈上升趨勢.目前,由于PBC的具體誘因及發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明,故臨床上尚無特效的藥物來治療.去氧熊膽酸(UCDA)被證明對PBC的早期治療有一定的作用,所以早期診斷的作用顯得尤為重要.目前研究認(rèn)為PBC是一種自身免疫性疾病,其特異性抗體是抗線粒體抗體(AMA),故臨床上,高滴度的AMA是診斷PBC最重要的指標(biāo).此外,其他一些自身抗體,如ANA、SMA、RF以及某些血清生化學(xué)指標(biāo),如ALP、GGT、AST、ALP、總膽紅素,以及組織病理學(xué)活檢對PBC的早期診斷均有很重要的臨床意義.原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primarybiliary cirrhosis,PBC）是一種以肝小葉內(nèi)膽管原發(fā)性進(jìn)行性損害為主要特征的慢性膽汁淤積性肝臟疾病，約90%的患者為中年女性，男女發(fā)病率之比約為1：8。流行病學(xué)調(diào)查顯示，其全球發(fā)病率約為0.06‰,且有明顯的地區(qū)差異。英格蘭北部和北美地區(qū)發(fā)病率最高，而亞洲和非洲的發(fā)病率則相對較低。我國雖然不是PBC的高發(fā)地區(qū)，但近幾年的發(fā)病率成逐年上升的趨勢。最近的某些研究表明，PBC患者患肝細(xì)胞癌的相對危險度是正常人群的20倍，且患其他癌的危險度也有所增高。PBC發(fā)病初期癥狀比較隱匿，易被漏診或誤診為慢性肝炎，臨床上往往在患者出現(xiàn)肝硬化后才被識別，從而錯過了早期診療的最佳時機(jī)。目前，由于臨床上對PBC的尚無理想的特異性治療藥物，故其早期診斷的作用顯得尤為突出。一、發(fā)病機(jī)制PBC的具體誘因及發(fā)病機(jī)制尚未被完全揭示,現(xiàn)在的研究認(rèn)為其是一種自身免疫疾病.1、 體液免疫機(jī)制90%以上的PBC病人體內(nèi)存在抗線粒體抗體(AMA)強(qiáng)烈提示PBC可能與AMA有關(guān).另外,在PBC病人體內(nèi)還可以檢查到抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(SMA)等一些其他的自身抗體,這些現(xiàn)象都提示PBC為一種自身免疫性疾病.但PBC的特異性抗體為AMA-M2抗體.有研究用M2抗原免疫動物,試圖誘導(dǎo)出PBC模型,結(jié)果支持M2的病理作用.其具體的機(jī)制可能與細(xì)菌感染侵入機(jī)體后與人體有交叉抗原而使免疫系統(tǒng)對自身抗原發(fā)生交叉反應(yīng)所致.一些研究表明,包括大腸桿菌和gordoar分支桿菌等在內(nèi)的許多病原微生物感染可能激發(fā)PBC,包括氯丙嗪在內(nèi)的許多藥物也被懷疑可能與PBC的發(fā)病有關(guān),但究竟是他們引起PBC還是使PBC的癥狀明顯化,目前尚不清楚.2、 細(xì)胞免疫機(jī)制PBC的病理學(xué)特征是在肝臟門管區(qū)小膽管周圍的淋巴細(xì)胞浸潤,這些淋巴細(xì)胞大多是活化的T淋巴細(xì)胞,另外還有B淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞.其中T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為是參與PBC中小膽管破壞的主要淋巴細(xì)胞.PBC早期可見T淋巴細(xì)胞與小膽管上皮緊密接觸,其淋巴細(xì)胞分型為CD8+T細(xì)胞,這種現(xiàn)象提示CD8+T細(xì)胞(CTL)在小膽管的損傷中起著重要作用.最新的醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了另一種胸腺外T淋巴細(xì)胞可能參與PBC的發(fā)病過程,其在功能和表現(xiàn)型上與通常所講的胸腺來源的T細(xì)胞有區(qū)別.其中一類胸腺外T細(xì)胞,它們表面特征性地同時表達(dá)T細(xì)胞受體(TCR)和NK細(xì)胞的受體,被定義為NKT細(xì)胞.這些NKT細(xì)胞基本上分布在肝臟等一些器官.Harada K等人的研究表明,在PBC病人,表面標(biāo)志CD57、CD3雙陽性的NKT細(xì)胞在損傷的小葉內(nèi)膽管周圍有大量的堆積,而在其他肝臟疾病或正常肝臟則無這種異常的堆積.他們的進(jìn)一步的研究還顯示,在PBC病人肝臟中未受損傷的部位也有這種NKT細(xì)胞的堆積,且統(tǒng)計學(xué)分析顯示,其與損傷肝小葉內(nèi)膽管周圍的堆積無統(tǒng)計學(xué)差異.這些結(jié)果顯示,NKT細(xì)胞可能參與了PBC的病理過程.后來的研究發(fā)現(xiàn),這些NKT細(xì)胞的異常堆積可能是由于細(xì)菌感染啟動了機(jī)體的免疫應(yīng)答機(jī)制,從而是NKT細(xì)胞在數(shù)量和功能上為適應(yīng)機(jī)體需要而分裂失衡所致.二、臨床診斷1、 公認(rèn)的診斷依據(jù)目前全球PBC比較公認(rèn)的診斷依據(jù)為美國肝臟學(xué)會（AASLD）2000年發(fā)表了的PBC的診斷指南：（1）不明原因的血清堿性磷酸酶（ALP）和r-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高，且抗線粒體抗體（AMA）陽性（滴度>1：40），B超檢查無肝外梗阻征象，則基本可診斷本病。（2）對于血清ALP升高無其他解釋者，如果AMA陰性，則應(yīng)做抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體及血清免疫球蛋白檢查檢查，同時做肝臟活檢來綜合診斷是否符合PBC的病理改變2、 癥狀診斷及物理診斷根據(jù)PBC的典型的臨床表現(xiàn)，可將其病程分為4期：（1）肝功能正常的無癥狀期（2）肝功能異常的無癥狀期（3）臨床期（4）失代償期。病人自臨床期開始出現(xiàn)PBC的典型癥狀，包括皮膚瘙癢、嗜睡、乏力、黃疸、鈉差、非飲食性消瘦等。體檢也可以發(fā)現(xiàn)一些典型體征，如肝腫大、脾腫大、腹水、靜脈曲張破裂出血等，有些病人的眼部、手掌、肘和膝等部位還會發(fā)現(xiàn)瞼黃瘤或黃斑瘤。但是PBC的分期并不是絕對的，臨床上約40%的病人并沒有這些典型的陽性癥狀，甚至有的病人完全發(fā)展到肝硬化也可能什么癥狀都沒有。約80%的PBC患者往往會伴有一些其他的自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自身免疫性甲狀腺炎等。3、 生化檢查3.1堿性磷酸酶（ALP）檢查ALP是一組在堿性條件下能水解多種磷酸單酯化合物的酶。血液中ALP主要一游離形式存在，極少量與脂蛋白、免疫球蛋白結(jié)合存在。成人血清ALP主要來源于肝，其半衰期約為7天左右。在肝臟，ALP主要分布于肝細(xì)胞血竇側(cè)和毛細(xì)膽管側(cè)的微絨毛上，經(jīng)膽汁排入小腸。當(dāng)膽汁排泄不暢，毛細(xì)膽管內(nèi)壓升高時可誘發(fā)ALP產(chǎn)生增多。附表顯示,約96.7%的PBC病人伴有血清ALP的升高.但其他的某些疾病,如骨骼病變、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等也可以誘發(fā)血清ALP的升高,在妊娠婦女以及處于生長發(fā)育期的兒童也可見ALP的生理性升高,在臨床診斷時要注意鑒別.3.2r-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)r-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)是催化r-谷氨酰基轉(zhuǎn)移的酶,與肽和蛋白質(zhì)的合成有關(guān).主要分布于腎、肝、胰,存在于細(xì)胞膜和線粒體上,參與谷胱甘肽代謝.血清中GGT主要來源于肝膽系統(tǒng)肝臟中GGT主要在肝細(xì)胞的毛細(xì)膽管側(cè)和整個膽管系統(tǒng).因此,肝內(nèi)GGT合成增多或膽管系統(tǒng)病變導(dǎo)致膽汁排泄受阻時,均可以引起血清GGT升高.附表顯示98.9%的PBC病人血清GGT明顯升高.血清GGT診斷PBC敏感度高于ALP,但是由于GGT在體內(nèi)分布廣泛,且易受藥物酒精等誘導(dǎo),特異性不如ALP.如果血清中ALP和GGT同時升高,則可以判斷血清中ALP的升高為肝源性的,大大提高了ALP對PBC診斷的特異性.3.3血清膽紅素膽紅素是膽汁的重要成分之一,包括直接膽紅素和間接膽紅素.附表顯示約71.2%的PBC患者有血清膽紅素的升高,陽性率雖不如血清ALP和GGT,但肝臟的化學(xué)檢查中,僅血清膽紅素的檢測結(jié)果與PBC的病程發(fā)展直接相關(guān)聯(lián),所以血清膽紅素水平還有助于判斷PBC患者的預(yù)后以及肝移植的時機(jī),并且與患者的生存期有關(guān),如果患者血清膽紅素持續(xù)升高達(dá)100mol/L,其生存期一般<2年.但是血清膽紅素升高并非都是肝源性的,其他因素如溶血、膽總管結(jié)石、膿毒血癥、妊娠等均可以使之升高,故在診斷PBC及判斷預(yù)后時必須結(jié)合其他實驗室診斷指標(biāo).3.4轉(zhuǎn)氨酶測定用于肝臟疾病檢查的轉(zhuǎn)氨酶主要是谷氨酸丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST).大部分PBC病人肝細(xì)胞功能無明顯異常,故ALT和AST變化不明顯.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院曾對收治的31例PBC病人的實驗室檢查資料進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示患者血清ALT和AST均正?；騼H輕度升高,最高的一般不超過正常值的3倍.3.5血清膽汁酸(BA)膽汁酸(BA)是膽汁的主要成分,由膽固醇在肝臟合成,其升高對膽汁淤積性疾病有較高的靈敏度和特異度.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院對37例PBC患者的血清膽汁酸檢查結(jié)果的分析顯示有35例病人的血清BA有明顯升高,陽性率高達(dá)94.6%.在PBC早期血清BA就有可能有明顯升高,故其對PBC的早期診斷有一定的參考價值,同時由于UCDA治療可使血清BA降低,故BA對判斷PBC患者預(yù)后也有一定的價值.3.6其他生化指標(biāo)其他生化指標(biāo)如血清總膽固醇、血脂蛋白測定、血清白蛋白測定等對PBC的診斷也有一定的價值,可協(xié)助其他指標(biāo)進(jìn)行輔助診斷.4、免疫學(xué)檢查4.1抗線粒體抗體(AMA)檢查抗線粒體抗體(AMA)是一組以線粒體內(nèi)膜和外膜蛋白為靶抗原的自身抗體,是PBC的特征性抗體.附表顯示PBC病人的血清AMA陽性率可達(dá)92.6%.研究表明,若病人血清AMA滴度>1:40時,診斷PBC的敏感度和特異度均可達(dá)到95%以上.迄今為止,已發(fā)現(xiàn)AMA有9種亞型,其中研究表明可能與PBC有關(guān)的有4種——M2、M4、M8和M9.其中AMA-M2為PBC的特異性抗體.大量臨床資料顯示,若病人的血清AMA-M2滴度>1:80,診斷PBC的特異度和敏感度可分別高達(dá)97%和98%以上.M4亞型可能與PBC的病情嚴(yán)重程度有關(guān),若患者M(jìn)2伴M4陽性常常提示PBC病人病情較嚴(yán)重,多見于晚期患者.而M2伴M8、M9陽性則可能提示病人的處于PBC的早期.此外,在PBC患者的家屬血清中有的也可檢測到M8、M9亞型的AMA.AMA-M2為目前診斷PBC的重要指標(biāo),若被檢測者血清AMA-M2陽性,即使無PBC的典型陽性癥狀和體征也強(qiáng)烈提示為PBC.AMA-M2的靶抗原主要為側(cè)鏈2-氧酸脫氫酶復(fù)合體(BCOADC-E2) 、丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDC-E2)、α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體(OGDC-E2).PDC-E2的抗原表位內(nèi)酯酰區(qū)和部分外酯酰區(qū),在PBC患者血清中的陽性率為95%,BCOADC-E2 、OGDC-E2的抗原表位位于內(nèi)酯酰區(qū),陽性率分別為53%～55% 、39%～88%.第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院的姜小華、仲人前等以人源M2三聯(lián)體靶抗原建立ELISA法來檢測M2抗體,以此方法診斷PBC,其敏感度可達(dá)95%～100%,特異度甚至可高達(dá)100%,為PBC的早期診斷提供了簡便、快捷、有效的手段.此外,臨床上還有少數(shù)患者(約10%)其癥狀、體征以及血清生化檢查、組織活檢均符合PBC,但其血清AMA檢測卻為陰性,這種PBC被稱為AMA陰性PBC,也有的臨床醫(yī)生稱之為自身免疫性膽管炎.這類病人其自然病程與AMA陽性PBC患者無顯著差別,且大部分患者體內(nèi)往往會檢測到高滴度的抗核抗體(ANA) 、IgM等免疫學(xué)指標(biāo).4.2抗核抗體(ANA)檢查 ANA是以細(xì)胞的核成分為靶抗原的自身抗體,附表顯示約40%左右的PBC病人體內(nèi)可以檢測到ANA,大量臨床資料顯示,在AMA陰性的PBC病人體內(nèi),ANA的陽性率可達(dá)到50%以上.PBC病人體內(nèi)常見的ANA有抗核心蛋白gp120抗體、抗核心蛋白p62抗體、抗核纖層蛋白B受體抗體等.其中抗核心蛋白go120抗體還可以作為PBC預(yù)后的重要指標(biāo)之一,若患者體內(nèi)抗gp120抗體陽性,則可能提示病人預(yù)后不良.4.3免疫球蛋白檢測附表顯示,約93.9%的PBC病人體內(nèi)IgM抗體有不同程度的升高.大量臨床資料表明,PBC患者體內(nèi)常?？梢詸z測到高濃度的IgM抗體,且常見于本病的早期階段,而IgA、IgG抗體濃度正?；騼H輕度升高.但是在AMA陰性PBC患者體內(nèi),有可能IgM抗體濃度正常而IgG抗體濃度升高.4.4其他免疫學(xué)指標(biāo)除以上免疫學(xué)指標(biāo)外,在PBC患者體內(nèi),尤其是AMA陰性患者體內(nèi)還可以檢測到其他一些相關(guān)的自身抗體,常見的有抗平滑肌抗體(SMA) 、類風(fēng)濕因子(RF) 、抗甲狀腺抗體、抗腎抗體等,均可以作為PBC的輔助診斷指標(biāo).5、病理學(xué)診斷病理學(xué)診斷對PBC的診斷,尤其對于AMA陰性PBC患者的診斷有著重要的意義.PBC患者肝臟的病理學(xué)特點(diǎn)為非化膿性破壞性膽管炎或肉芽腫性膽管炎.根據(jù)其病程的發(fā)展可分為四期:第一期:膽管炎期, 其病理學(xué)特點(diǎn)為小葉間膽管受損，上皮變性壞死脫落，小膽管破壞，可有肉芽腫樣病變,肉芽腫主要由淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及巨核細(xì)胞組成,膽管損傷區(qū)周圍可有免疫復(fù)合物及C3沉積.第二期:膽小管增生期, 病理學(xué)特點(diǎn)為病變擴(kuò)展侵犯大多數(shù)門管區(qū)、纖維組織增生、小膽管增生,可發(fā)生碎片狀壞死，膽鹽淤積，可致肝主質(zhì)破壞、門管區(qū)炎癥和纖維化。 第三期:瘢痕期,病理學(xué)特點(diǎn)為炎癥消退，纖維組織伸入小葉周圍。淋巴細(xì)胞浸潤及門管區(qū)膽汁淤積。 第四期:硬化期,病理學(xué)特點(diǎn)為纖維伸入肝小葉，再生結(jié)節(jié)而呈細(xì)顆粒狀形成肝硬化。 在整個病程中,肝內(nèi)大膽管及肝外膽管始終正常。6、其他診斷方法Garmine Gazzaruso 等人的臨床研究發(fā)現(xiàn),I型糖尿病與PBC的發(fā)病機(jī)制有可能有相同的病理過程,若在I型糖尿病病人體內(nèi)檢測到輕度的嗜酸性粒細(xì)胞升高,在可能造成嗜酸性粒細(xì)胞升高的一般誘因都排除的情況下,需要考慮PBC的可能,這種情況下需要建議病人檢查血清AMA、ALP、GGT、IgM等指標(biāo),必要時還要做病理學(xué)活檢,以防止漏診.三、PBC的治療PBC需要經(jīng)歷大約20—30年的自然而緩慢的發(fā)展才能發(fā)展達(dá)到肝硬化及肝功能衰竭.目前,盡管國內(nèi)外關(guān)于這方面的研究已經(jīng)非常廣泛,但迄今為止,由于其具體的誘因及發(fā)病機(jī)制尚未被完全揭示,該病尚未有特效藥物來治療.臨床上被證明有肯定效果的藥物目前只有去氧熊膽酸(UDCA),臨床實踐表明,UDCA在PBC早期不僅可以改善患者的臨床癥狀和血清生化指標(biāo),而且還可以對PBC的組織病理學(xué)損傷產(chǎn)生一定的效果.但若病人的PBC發(fā)展到晚期,伴有肝硬化或肝功能衰竭時,臨床上唯一有效的治療方法就只有肝移植了.此外,針對PBC的癥狀,我們還可以利用我們祖國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)寶庫----中醫(yī)中藥的方法來予以改善局部的癥狀.臨床實踐表明,一些中藥對于改善PBC病人的皮膚瘙癢等癥狀有明顯的效果.四、結(jié)語目前,國內(nèi)外都重視并加強(qiáng)了針對PBC方面的研究,但是都未取得突破性的進(jìn)展,許多問題,比如PBC的具體誘因及發(fā)病機(jī)理等尚問題尚有待解決,作為一位祖國未來的醫(yī)務(wù)工作者,我們?nèi)沃氐肋h(yuǎn).

自身抗體是自身免疫性肝?。ㄖ饕ㄗ陨砻庖咝愿窝缀驮l(fā)性膽汁性肝硬化兩種）的血清標(biāo)志物。抗核抗體（ANA）、抗平滑肌抗體（SMA）以及抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體（anti-LKM1）為自身免疫性肝炎（AIH）的標(biāo)志性抗體，抗線粒體抗體（AMA）是原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）的標(biāo)志性抗體。但這些抗體滴度測定與疾病的活動無關(guān)，也不具備預(yù)測治療結(jié)果的能力。具有預(yù)測意義的血清標(biāo)志物能通過早期診斷、建立個體化治療方案以及指導(dǎo)撤藥時機(jī)等來改善目前自身免疫性肝病的診療策略, 本文對這類自身抗體的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。1 自身免疫性肝炎中有預(yù)測意義的標(biāo)志物1.1抗可溶性肝抗原抗體（antibodies to Soluble Liver Antigen，anti-SLA）anti-SLA肝臟特異性抗體，又稱抗肝胰抗原（LP）抗體。檢測方法包括放射配體測定、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、蛋白印跡法以及免疫沉淀反應(yīng)，根據(jù)不同方法得出的結(jié)果做出的臨床和流行特征評估可能有所不同，其中蛋白免疫印跡法檢測anti-SLA的特異性和敏感性均高于ELISA。anti-SLA可存在于ANA、SMA 、anti-LKM1陰性患者中，定義為一組特殊類型的AIH（既往稱Ⅲ型AIH）[3]。anti-SLA 與遺傳基因DRB1*0301相關(guān)，anti-SLA陽性的Ⅰ型AIH患者與ANA、SMA陽性者相比HLA DR3的表達(dá)率更高(79% vs 50%, p = 0.02)。anti-SLA陽性患者多具有嚴(yán)重的肝組織損傷、需要更長期的維持治療以及撤藥后再度惡化率、肝衰竭和肝移植率高的特點(diǎn)。1．2 抗肌動蛋白抗體（antibodiesto actin，anti-actin）anti-actin是抗平滑肌抗體（SMA）的一種亞類。檢測方法有間接免疫熒光法、對流免疫電泳法、ELISA和肌動蛋白-肌球蛋白功能檢測。不同檢測方法其預(yù)測價值亦有區(qū)別。間接免疫熒光法測定出的anti-actin陽性的AIH兒童患者，多具有藥物治療依賴性、易進(jìn)展為肝衰竭和肝移植需求率高的特點(diǎn)。anti-actin陽性成人患者，發(fā)病年齡早、糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較差，肝衰竭死亡率和肝移植需求率均高于抗核抗體陽性患者(19% vs 0%,P=0.03)。此外，若同時存在針對肌動蛋白和α輔肌動蛋白的免疫反應(yīng)，則提示患者有嚴(yán)重的臨床或組織學(xué)疾病。1.3抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原Ⅰ型抗體(anti-liver cytosol type 1，anti-LC1)anti-LC1的靶抗原為亞胺甲基四氫葉酸環(huán)化脫氫酶（FTCD），是葉酸代謝中具有雙重功能的酶，常與anti-LKM1同時存在，是Ⅱ型AIH的標(biāo)志物，主要存在于兒童和青少年患者中（年齡<20歲）。檢測方法包括間接免疫熒光法、對流免疫電泳檢測、免疫沉淀反應(yīng)、蛋白免疫印跡法和ELISA。anti-LC1陽性提示AIH患者可能存在其他自身免疫疾病、重癥肝炎及進(jìn)展性肝硬化，它可以是急性、急性重癥、慢性肝炎兒童患者中唯一的血清標(biāo)志物。anti-LC1對診斷ANA、SMA及anti-LKM1陰性患者有重要意義，該類患者對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較好。Anti-LC1可與SMA、ANA同時存在于AIH患者中，也可在12%的慢性乙肝患者中檢測到。1.4抗去唾液酸糖蛋白受體抗體(anti-asialoglycoproteinreceptor,anti-ASGPR)anti-ASGPR的檢測方法有ELISA和放射免疫過濾法。其中以人去唾液酸糖蛋白受體為底物的ELISA檢測的anti-ASGPR敏感性和特異性較高，但由于靶抗原的萃取以及配套試劑缺乏，使其應(yīng)用受限。近年來開發(fā)的基于兔抗原的便捷、有效的ELISA試劑診斷AIH的敏感性為78%，特異性為99%。anti-ASGPR可存在于傳統(tǒng)抗體陰性的AIH患者中，ASGPR在細(xì)胞凋亡時的表達(dá)增加，且在肝小葉門靜脈周圍即界面性肝炎的特征性組織學(xué)區(qū)域呈高密度表達(dá)，提示其與肝細(xì)胞壞死及界面性肝炎相關(guān)。anti-ASGPR陽性的患者有較高的血清γ球蛋白和免疫球蛋白G水平以及撤藥后復(fù)發(fā)率（88% vs 33%，P=0.01）。anti-ASGPR與疾病的組織學(xué)活動性相關(guān)，可通過測定anti-ASGPR經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后是否持續(xù)存在來反映患者對激素治療的反應(yīng)情況。在治療過程中，anti-ASGPR消失提示撤藥后病情緩解， anti-ASGPR持續(xù)存在或再次出現(xiàn)提示疾病復(fù)發(fā)，這一特點(diǎn)提示anti-ASGPR有用于判斷撤藥時機(jī)的潛力。1.5 抗染色質(zhì)抗體（antibodies to chromatin ，anti-chromatin）anti-chromatin在活動性AIH患者中的檢出率比非活動性患者高（32% vs 19%，P=0.01），陽性患者撤藥后復(fù)發(fā)率也較高（91% vs 66%，P=0.01）。anti-chromatin陽性的AIH病例中94%同時存在ANA，但存在ANA的病例中僅68%同時存在anti-chromatin，提示 anti-chromatin可用于篩選ANA陽性患者中存在治療依賴且病情較重的一組亞群。anti-chromatin預(yù)測撤藥后再度復(fù)發(fā)的特異性和陽性預(yù)測值為100%，敏感性僅為42%,與其他預(yù)測性標(biāo)志物一樣，其對撤藥后復(fù)發(fā)的陰性預(yù)測值不高，僅為22%，而anti-SLA為17%，anti-actin為22%。anti-chromatin陽性提示AIH炎癥活動、病情較重及對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較差。1.6 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（antibodies to CyclicCitrullinated Peptide，anti-CCP）anti-CCP是預(yù)示類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)進(jìn)展期及侵蝕性關(guān)節(jié)疾病的指標(biāo), 通常用ELISA進(jìn)行檢測，可出現(xiàn)在9-11%的AIH患者中，其中75%的患者不合并存在RA，這些病人可在以后發(fā)展為RA，但在短期內(nèi)更易發(fā)展為肝衰竭和肝硬化。anti-CCP陽性的AIH患者肝硬化的發(fā)生率顯著增高（47% vs 20%，P=0.01），其中合并RA者幾乎100%發(fā)展為肝硬化，肝衰竭的發(fā)生率也較高（25% vs 9%，P=0.04）。大部分anti-CCP陽性的AIH患者還存在其他的自身抗體，包括抗染色質(zhì)抗體(60%)，抗肌動蛋白抗體(90%)，抗可溶性肝抗原抗體(27%)和類風(fēng)濕因子(56%)。自身免疫在高反應(yīng)狀態(tài)時可通過表位擴(kuò)展和分子模擬作用產(chǎn)生多種自身抗體，進(jìn)一步加重免疫紊亂以及導(dǎo)致侵襲性肝炎的發(fā)生，而anti-CCP或可作為該過程的標(biāo)志物 ?；谠摷僬f，推測anti-CCP可能是免疫紊亂致病過程中的多種表達(dá)產(chǎn)物中的一種。1.7抗肝腎微粒體Ⅲ型抗體（anti-liver kidney microsomalantibody 3,anti-LKM3）anti-LKM3靶抗原是UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT），是目前針對UGT和細(xì)胞色素P450的抗體家族中最受關(guān)注的成員。anti-LKM3存在于13%的慢性丁肝、8%的Ⅱ型AIH和少數(shù)乙肝患者中，與anti-LKM2不同，anti-LKM3可反映病毒介導(dǎo)的對微粒體酶系統(tǒng)的自身免疫反應(yīng)，而與藥物毒性無關(guān)。雖然anti-LKM3在Ⅱ型AIH中的預(yù)測價值尚不清楚，但其與病毒性肝炎以及肽轉(zhuǎn)換過程中的經(jīng)典酶系統(tǒng)相關(guān)，可以從一個側(cè)面反映自身免疫反應(yīng)、分子模擬和疾病加重的致病機(jī)制。2 原發(fā)性膽汁性肝硬化中有預(yù)測意義的標(biāo)志物2.1 抗Sp100抗體（anti-Sp100） anti-Sp100又稱為抗多核點(diǎn)抗體（anti-MND）。其診斷PBC的敏感性為27%，特異性為94%，且對于AMA陰性的患者anti-Sp100對診斷PBC意義更大。anti-Sp100的預(yù)測價值遠(yuǎn)不及其診斷價值，它多出現(xiàn)在PBC的高齡患者中且與高血清γ球蛋白濃度有關(guān)，經(jīng)過24周的定期觀察發(fā)現(xiàn)其與PBC肝組織病變的快速進(jìn)展有關(guān)。對線粒體丙酮酸脫氫酶E2亞單位反應(yīng)的T細(xì)胞與Sp100和gp210有交叉反應(yīng)性，該交叉反應(yīng)提示分子模擬可致敏T細(xì)胞而衍生自身免疫反應(yīng)。線粒體抗原和Sp100抗原的分子模擬現(xiàn)象中還包括細(xì)菌抗原，反復(fù)尿路感染而無肝病的女性患者可同時表達(dá)AMA和anti-Sp100，且存在反復(fù)尿路感染的PBC患者中anti-Sp100檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無反復(fù)尿路感染患者（74% vs 5%）。2.2 抗gp210抗體（anti-gp210）anti-gp210是抗核膜抗體的一種，存在于16%～25%的PBC患者中，已建立應(yīng)用基于重組gp210融合蛋白的ELISA檢測方法，對AMA陰性PBC患者的診斷有重要意義，可與anti-Sp100同時存在。其靶抗原為核孔蛋白，核孔復(fù)合體具有將核質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)及維持細(xì)胞功能的作用，從理論上分析，該位點(diǎn)受損可直接影響細(xì)胞功能并加重病情，因此anti-gp210跟anti-Sp100相比與PBC的嚴(yán)重程度和預(yù)后具有更為緊密的相關(guān)性。anti-gp210與嚴(yán)重的界面性肝炎和小葉炎癥有關(guān)，陽性提示易進(jìn)展為肝衰竭或有較嚴(yán)重的膽汁淤積和肝功能損害，預(yù)后不佳。抗gp210抗體陽性者經(jīng)過熊去氧膽酸（UDCA）治療后，有效者該抗體可轉(zhuǎn)為陰性，因此也可通過檢測病程中g(shù)p210抗體的表達(dá)變化來預(yù)測UDCA對PBC的治療效果。2．3 抗著絲點(diǎn)抗體（anti-centromere）抗著絲點(diǎn)抗體靶抗原為80kDa的著絲點(diǎn)蛋白B，存在于9%～60%的PBC患者中，主要應(yīng)用ELISA進(jìn)行檢測，檢出率根據(jù)PBC患者是否合并有系統(tǒng)性硬化、干燥綜合征、CREST綜合征或其他自身免疫異常而有所不同。因抗著絲點(diǎn)抗體還可存在于各種風(fēng)濕病、慢性乙肝和AIH中，故診斷PBC的特異性不高?？怪z點(diǎn)抗體陽性的PBC患者與陰性患者相比更易進(jìn)展為肝衰竭（48% vs 26%，隨訪8.9年后）、擁有更高的堿性磷酸酶水平[24]、更嚴(yán)重的膽管損傷以及更高的門脈高壓發(fā)生率。3 血清標(biāo)志物用于疾病預(yù)測的局限性與展望血清標(biāo)志物用于疾病預(yù)測的局限性主要有：①臨床應(yīng)用中對標(biāo)志物的過度解釋。自身抗體并不一定是致病的原因，且在許多病例中并不具備疾病特異性，在使用這些血清標(biāo)志物判斷疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后時必須緊密結(jié)合臨床，它們的意義主要在于提高思想上的警惕性而非修改治療方案。②血清標(biāo)志物的陰性預(yù)測值較低。③血清中抗體的濃度不一定與疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后相關(guān)，而標(biāo)志物的消失并不代表疾病好轉(zhuǎn)。④缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方法，且標(biāo)志物檢測為陽性的最低濃度還未確定,許多檢測方法只能在研究機(jī)構(gòu)中應(yīng)用。進(jìn)一步闡明自身免疫性肝病的發(fā)病機(jī)制以發(fā)現(xiàn)更具優(yōu)勢的血清標(biāo)志物，或可提高其對疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的陰性、陽性預(yù)測值。同時，隨著遺傳因素和個體差異對自身免疫性肝病臨床特點(diǎn)的影響的進(jìn)一步闡明，自身抗體聯(lián)合遺傳等因素分析將可更好地為疾病嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)提供預(yù)測。此外，由于患者的病情受遺傳、年齡、是否合并其他自身免疫病、治療策略和疾病分期等因素的共同影響，而單個血清標(biāo)志物的檢測只能反映一種致病因素。因此聯(lián)合檢測并分析一系列相關(guān)的血清標(biāo)志物，并建立遺傳、年齡、疾病分期等影響因素的換算方法，可在將來為患者提供個體化疾病預(yù)測分析。參考文獻(xiàn)：（省略）目前我們可以檢測大部分肝病自身抗體，檢測結(jié)果與國外質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)一致，避免了假陽性與假陰性。

原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis, PBC）是一種主要以肝內(nèi)中小膽管的非化膿性進(jìn)行性損傷為特征的自身免疫性疾病。人們認(rèn)識PBC的臨床表現(xiàn)已有150年的歷史，但只是從1965年發(fā)現(xiàn)該病特異性標(biāo)志物——抗線粒體抗體（AMA）后，臨床上才開始廣泛開展PBC的診斷；如果純粹為了診斷目的已不主張對每位患者行肝組織學(xué)檢查。AMA的滴度高低與疾病的嚴(yán)重程度并不相關(guān)，AMA在PBC發(fā)病中的作用目前也不清楚。社會家族發(fā)病調(diào)查研究表明：女性AMA陽性者是PBC的高危人群，遺傳因素和環(huán)境因素是PBC發(fā)病的關(guān)鍵因素。PBC的肝損傷特點(diǎn)可以表現(xiàn)為對正常膽管上皮細(xì)胞的異常免疫反應(yīng)，也可以表現(xiàn)為對異常膽管上皮細(xì)胞的正常免疫反應(yīng)。PBC特征性表現(xiàn)為損傷僅僅在小葉間膽管和間隔膽管，它不影響大的膽管，因此臨床無膽道梗阻的影像學(xué)表現(xiàn)，相同的上皮損傷也發(fā)生在唾液腺及可能的胰腺上皮細(xì)胞，臨床出現(xiàn)所謂“干燥綜合征”的癥狀。歐美國家流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，40歲以上女性中PBC的發(fā)生率大約為1/600。在近20年來，其發(fā)病率有明顯增高趨勢，可能由于早期病例被極早發(fā)現(xiàn)以及患者壽命的延長。PBC病死率在肝硬化中占0.6%～2%。PBC的發(fā)病率有明顯的地區(qū)差異，英格蘭北部和北美地區(qū)發(fā)病率最高。既往認(rèn)為此病在我國少見，近年來隨著人們對此病認(rèn)識的加深，發(fā)現(xiàn)我國的PBC患者并不少見，復(fù)習(xí)國內(nèi)文獻(xiàn)2000年之前我國PBC病例只是個案報道，2001年有5篇病例總結(jié)報道，總例數(shù)87例，2004年全年報道達(dá)20多篇，總例數(shù)超過2000例。2005年報道的更多，達(dá)40多篇，報道的病例數(shù)也超過5000例以上。我院從2001年常規(guī)開展抗線粒體抗體檢測，每周平均發(fā)現(xiàn)1-2例新發(fā)PBC患者，迄今已發(fā)現(xiàn)300余例PBC患者。我們曾對5000名健康體檢者行抗線粒體抗體檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8例陽性，經(jīng)過進(jìn)一步確認(rèn)，有6例屬PBC。PBC臨床表現(xiàn)缺乏特異性，因此很容易被誤診。有的單位報道初始誤診率達(dá)60～90％，多數(shù)誤診為病毒性肝炎（未分型）或非甲－非戊性肝炎，也有誤診為藥物性肝炎、脂肪肝、膽石癥等等；而且多數(shù)誤診時間均較長，達(dá)幾年甚至十幾年以上。誤診病例多數(shù)均進(jìn)行不恰當(dāng)?shù)闹委?，有些治療加重肝臟損傷，也加快病情的進(jìn)展。PBC屬免疫介導(dǎo)性疾病，但免疫治療效果不理想。而且在PBC患者中進(jìn)行試驗性治療很難完成，因為大多數(shù)病例是早期且沒有癥狀。目前也沒有發(fā)現(xiàn)好的替代標(biāo)志用于長期病情的追蹤隨訪。如果病情發(fā)展至肝功衰竭，肝移植是唯一有效的方法。但是這是任何研究的一個“模糊”的終點(diǎn)。熊去氧膽酸（UDCA）盡管不能徹底治愈患者，但是可以減慢纖維化的進(jìn)展，減輕膽汁淤積。PBC的治療也包括控制和預(yù)防因該病而引起的肝臟和肝外的并發(fā)癥。只有當(dāng)我們真正了解了該病的發(fā)病機(jī)制，才會有希望找到一種特異的靶向治療方法。一、PBC的歷史回顧有文獻(xiàn)記載的第一個描述可能與現(xiàn)在PBC為同一疾病的作者是Addison和Gull，1851年他們在Guys醫(yī)院診治一例皮膚黃色瘤患者時報道該病患者[1]。1875年Hanot認(rèn)識到膽汁淤積是該病的本質(zhì)，因此以后有學(xué)者把它稱作Hanot’s 肝硬化或黃色瘤樣肝硬化，因為這種膽汁淤積性肝病與皮膚的黃色瘤有關(guān)[2]。原發(fā)性膽汁性肝硬化名稱的確立是在1949年，當(dāng)時的目的是為了與肝外大膽管阻塞造成的繼發(fā)性肝硬化相區(qū)別[3]。1950年Ahrens等[4]詳細(xì)描述了原發(fā)性膽汁性肝硬化的臨床表現(xiàn)，當(dāng)時認(rèn)為這是一種罕見的疾病，1950年之前全世界報道不超過100例。由于最初命名的是一種肝硬化，因此這一名稱通常被誤解，許多患者被診斷PBC時實際上并沒有真正的肝硬化，這一名稱會造成患者心理上不適。也有學(xué)者嘗試使用其他不同的命名，如慢性非化膿性肉芽腫性肝內(nèi)膽管病等，最終并沒有被普遍接受。因此，PBC仍然作為這種疾病名稱一直沿用至今。二、PBC最初臨床表現(xiàn)的描述1959年Sheila Sherlock描述了她個人隨訪的從1944至1959年的42例PBC[5]，20例表現(xiàn)有皮膚瘙癢，甚至出現(xiàn)在有明顯黃疸的11年前。但是14例均在出現(xiàn)黃疸后再出現(xiàn)瘙癢癥狀。有幾例病例出現(xiàn)肝大但是無主訴癥狀（可能是最早描述無癥狀型PBC）。在當(dāng)時，尚沒有有效的方法區(qū)別肝內(nèi)和肝外膽管阻塞，該組病例沒有病人出現(xiàn)發(fā)熱或腹痛癥狀。大便的顏色變化較多，多數(shù)正常，很少為白色大便。由于當(dāng)時沒有超聲波，因此診斷的建立常在外科學(xué)膽道探查術(shù)后或肝活檢檢查而確定。42例病人中只有5例是沒有經(jīng)過外科學(xué)探查后所確診。Sherlock所報道病例中黃色瘤皮膚改變是非常常見。42例中16例出現(xiàn)黃色瘤，有些是平坦的黃色瘤，另一些是結(jié)節(jié)樣沉積在眼瞼的內(nèi)眥表面，也可以出現(xiàn)在腕部、臀部、膝蓋和足踝，從未在肌腱鞘出現(xiàn)過。這些病人并不都是由于高膽固醇血癥引起的膽固醇在皮膚中沉積所致。通過15例尸檢病人研究發(fā)現(xiàn)血管粥樣硬化在這些病例并不多見。她報道高膽紅素血癥程度和飲食脂肪吸收的百分比有明顯相關(guān)性。脊柱和肋骨的X線檢查顯示某些病例出現(xiàn)脊椎椎骨退化和肋骨骨折。有些病人在補(bǔ)充了外源性VitD后病人骨質(zhì)仍變薄，因此PBC患者常常合并有骨質(zhì)疏松的存在。42例病人中16例曾發(fā)生消化道出血，9例是由于消化性潰瘍引起，只有7例是由于食管靜脈曲張引起。通過經(jīng)脾內(nèi)常規(guī)進(jìn)行門靜脈壓力測定會導(dǎo)致出血并發(fā)癥。在肝硬化形成之前測定肝動靜脈楔入壓，結(jié)果患者在肝硬化形成之前就出現(xiàn)了門脈高壓。迄今PBC患者所表現(xiàn)出來的“竇周門靜脈高壓”的概念還沒有被完全接受。肝功能衰竭是這42例病例死亡的主要原因，也是疾病晚期的表現(xiàn)，最初4年內(nèi)并沒有發(fā)生。晚期肝功能衰竭時血清膽固醇可以下降、皮膚黃色瘤也會消失，而血清ALP也可以重新回復(fù)到正常水平。三、PBC的特異性診斷試驗的發(fā)現(xiàn)1965年Walker等在PBC研究史建立了里程碑式的發(fā)現(xiàn)[6]。他們發(fā)現(xiàn)了一種特異的肉芽樣胞漿熒光染色，當(dāng)他們用雙層熒光在包埋和未包埋冰凍切片的甲狀腺和人胃粘膜組織進(jìn)行檢測，結(jié)果所有32例懷疑PBC的試驗均陽性，而21例有膽總管阻塞的病例、5例藥物性膽汁淤積、4例膽汁淤積性病毒性肝炎和3例慢性膽汁淤積伴潰瘍性結(jié)腸炎的病例均顯示陰性。由于當(dāng)時尚無超聲、逆行胰膽管造影、CT掃描和核磁共振，因此血清試驗在當(dāng)時是最重要的診斷試劑。后來研究者發(fā)現(xiàn)了特異性線粒體抗原[7]，而且可以用ELISA、免疫印漬技術(shù)檢測血清中抗線粒體抗體（AMA），盡管這些新方法特異性和敏感性均很高，但是免疫熒光檢測仍是最有價值的試驗之一。四、PBC的肝組織學(xué)描述1965年Rubin等[8]首先描述了與PBC相關(guān)的肝組織學(xué)改變表現(xiàn)，以后Schemer在1967年又進(jìn)一步進(jìn)行概括為四期：（1）紅色膽管損傷期（2）膽管增生期（3）纖維間隔形成期（4）肝硬化期。盡管以后有不同的修改，但這四期一直被人們所采用。目前已經(jīng)知道那些以血清AMA陽性為唯一表現(xiàn)的患者，其肝組織具有典型的病理學(xué)的改變。五、PBC的自然病史早期由于檢測條件的限制，因此沒有認(rèn)識到有無癥狀的PBC。自從發(fā)現(xiàn)AMA以來，以及對肝生化常規(guī)篩選的推廣應(yīng)用后，真正的早期無癥狀PBC和亞臨床的PBC才被認(rèn)識。目前無癥狀的PBC病例數(shù)量已經(jīng)超過了有癥狀的PBC。無癥狀的PBC通常存在于老年人群中，而且許多病人一直處于無癥狀情況下，這些病人中有近50％是死于非肝因素的。因此在目前對于一個確診的PBC患者，醫(yī)師無法也不應(yīng)該推測患者何時死于肝功能衰竭。六、PBC的相關(guān)疾病隨著AMA被確認(rèn)為PBC的標(biāo)志，人們發(fā)現(xiàn)該血清標(biāo)志在患者的親屬中的陽性率明顯高于正常人群，因此提出了PBC的家族危險性。而且PBC親屬的第1代患病的年齡均較小，因此對于相對年輕的患者應(yīng)該調(diào)查其直系親屬有無患病。PBC與幾種其他疾病有顯著的相關(guān)性，因此這些疾病有共同的發(fā)病基礎(chǔ)，如PBC合并Heshinoto’s甲狀腺炎等均因免疫功能異常所引起。遺傳基因多態(tài)性與抗原加工控制及細(xì)胞因子產(chǎn)生等諸多因素與疾病有關(guān)。盡管如此，到目前為止，任何相關(guān)研究報道并不多。目前隨著人類基因組計劃的進(jìn)行，相信不久將來可能得到PBC患者遺傳基因結(jié)果。七、PBC與環(huán)境因素1972年Douglas和Pinlayson報道一位母親和一位照料明確診斷PBC病人的鄰居，兩人相繼發(fā)展為PBC。這一現(xiàn)象結(jié)果首次提示環(huán)境因素和遺傳因素在PBC發(fā)病中起一定作用。在這篇報道后不久，David Trigger也發(fā)現(xiàn)某一特殊的水庫周圍的居民的PBC發(fā)病率相對較高。相似的報道也來自日本的Hiroshima地區(qū)，提示暴露原子彈可能是PBC的危險因子。最近來自英格蘭東北部報道有PBC聚集發(fā)病現(xiàn)象。有兩篇報道，一篇來自英國，1993 到1995年在英格蘭東北部的某一地區(qū)選定所有病例及年齡和性別相匹配的對照人群，讓他們自行完成包括醫(yī)療史和生活方式內(nèi)容在內(nèi)的郵寄問卷，共收集到100例患者和223名對照者的信息。發(fā)現(xiàn)PBC的家族傾向不如以前認(rèn)為的明顯：與其它的自身免疫病僅有弱聯(lián)系，沒有發(fā)現(xiàn)與外科手術(shù)、妊娠、過去感染、預(yù)防接種和藥物治療等以前認(rèn)為的因素有關(guān)，也沒發(fā)現(xiàn)與以前未考慮過的生活方式因素（飲酒、養(yǎng)寵物或應(yīng)激事件）有關(guān)，令人意外的是發(fā)現(xiàn)與吸煙史有關(guān)（曾經(jīng)吸過煙：病例組76%，對照組57%，幾率比 2.4；吸煙20年或更長：病例組64%，對照組35%，幾率比3.5），與牛皮癬（病例組13%，對照組3%，幾率比4.6）和濕疹（病例組3%，對照組11%，幾率比0.13）也有明顯聯(lián)系，這些結(jié)果有助于進(jìn)一步的調(diào)查研究。最近的實驗研究提示外源生物體可以誘發(fā)內(nèi)源性PDC-E2蛋白（AMA底物）的改變，使之血清檢測發(fā)現(xiàn)AMA，提示感染是發(fā)病因素。有幾篇文獻(xiàn)報道涉及幾種不同的感染，最多的是細(xì)菌，與PBC密切有關(guān)。肝臟對感染或異生物體的反應(yīng)是出現(xiàn)肉芽或嗜酸細(xì)胞增多，這些在PBC肝組織學(xué)改變中非常常見。八、PBC的治療由于PBC發(fā)病中刺激抗原尚沒有鑒別出，因此對于該病的治療是非特異性的。治療主要是針對慢性膽汁淤積性肝病有關(guān)的一些特異癥狀，例如針對瘙癢的治療，預(yù)防骨質(zhì)疏松長期并發(fā)癥等。特異的治療目的是預(yù)防肝病的進(jìn)一步進(jìn)展，包括免疫抑制、抗纖維化和膽汁淤積，但是能滿足上述要求的PBC的有效治療目前尚缺乏，部分原因由于對該病指導(dǎo)治療試驗非常困難。本病在臨床上還是比較少見（1994其因子14.1/106），因此需要大的多中心研究才能獲得足夠數(shù)量的人群。由于主要觀察的結(jié)果應(yīng)該是死亡或需要肝移植，因此早期無癥狀病例的臨床試驗的時間需要非常長。為了替代這種情況，發(fā)展了幾種PBC病人中幾種預(yù)后危險因子評分，但是它們只是對有癥狀的患者適用。目前尚無很好的標(biāo)準(zhǔn)來檢測早期病例的療效和生存。也許今后肝臟疾病預(yù)后的分子指標(biāo)將來會成為替代指標(biāo)。一旦疾病的共同激活因子被發(fā)現(xiàn)，靶向治療的發(fā)展將增加治療的效果。同時，研究人員需要建立：怎樣區(qū)別現(xiàn)患病人早期無癥狀人群，那些病人更易于進(jìn)展為失代償肝病。