口腔科

介紹免疫治療代表了腫瘤學(xué)治療的一次范式轉(zhuǎn)變。與直接針對腫瘤本身的傳統(tǒng)療法不同，免疫治療的目標(biāo)是克服由腫瘤及其微環(huán)境引起的免疫抑制，從而使免疫系統(tǒng)能夠識別并殺死癌細(xì)胞。2011年，當(dāng)時美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個免疫檢查點(diǎn)抑制劑——一種靶向CTLA-4的單克隆抗體ipilimumab的應(yīng)用。隨后，兩種額外的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（pembrolizumab和nivolumab）也相繼獲批，它們均靶向PD-1。這三種抑制劑最初被批準(zhǔn)用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此外，其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑隨后被批準(zhǔn)用于多種癌癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和腎細(xì)胞癌。因此，免疫治療在腫瘤臨床實(shí)踐中的應(yīng)用日益增加。免疫治療表現(xiàn)出獨(dú)特的治療反應(yīng)類型，如假性進(jìn)展（pseudoprogression）、超進(jìn)展（hyperprogression）、長期治療反應(yīng)（longdurationofresponse）以及治療停止后的疾病消退（diseaseregression）。這些反應(yīng)模式與化療的典型反應(yīng)不同，且不完全適用于實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）的評價工具，但對于治療決策具有重要的臨床意義。此外，某些不良事件可能被誤診為疾病進(jìn)展，例如肺泡內(nèi)纖維炎性肺結(jié)節(jié)和類似于肉芽腫病的肉芽腫。對于這些反應(yīng)類型，應(yīng)在臨床上進(jìn)行準(zhǔn)確識別，并根據(jù)具體反應(yīng)類型選擇相應(yīng)的治療方法。在本文中，我們將評估免疫治療相關(guān)的不同反應(yīng)類型，并描述針對表現(xiàn)出此類反應(yīng)的患者的相關(guān)治療選擇。假性進(jìn)展盡管假性進(jìn)展尚未被統(tǒng)一定義，但通常被描述為由治療效果引起的腫瘤生長，而非真正的疾病進(jìn)展。因此，假性進(jìn)展可能表現(xiàn)為腫瘤體積的暫時性增大、新病灶的出現(xiàn)，或者二者兼有（通過影像學(xué)證實(shí)），但不會伴隨臨床惡化，隨后通常會出現(xiàn)疾病穩(wěn)定或反應(yīng)。假性進(jìn)展可以是早期（治療的前12周內(nèi)）或延遲性（治療12周后）。這種現(xiàn)象可能是由于炎癥細(xì)胞浸潤腫瘤，或是免疫治療引發(fā)的水腫或壞死所致。一種區(qū)分假性進(jìn)展和真實(shí)疾病進(jìn)展的新方法是利用影像學(xué)。一種有前景的免疫成像技術(shù)是使用靶向免疫細(xì)胞受體（如CTLA-4、PD-1、PD-L1和CD3）的特定示蹤劑。例如，可以利用與PD-L1抗體結(jié)合的??Zr-atezolizumab示蹤劑以及氨基酸示蹤劑11C-甲基-L-蛋氨酸。另一種新興的方法是通過液體活檢監(jiān)測KRAS突變的染色體不穩(wěn)定性變化，并量化循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA），研究表明在假性進(jìn)展的情況下ctDNA水平會下降。然而，目前這些方法尚未被驗(yàn)證為區(qū)分假性進(jìn)展和真實(shí)進(jìn)展的可靠工具?，F(xiàn)有的RECIST指南無法有效區(qū)分接受免疫治療的癌癥患者的假性進(jìn)展和真實(shí)進(jìn)展。為了解決這一問題，引入了新的免疫治療RECIST（iRECIST）標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)基于RECIST1.1，但增加了對于RECIST1.1所定義的進(jìn)展后腫瘤回縮的定義。根據(jù)iRECIST，免疫未確認(rèn)進(jìn)展性疾病被定義為符合RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)的進(jìn)展性疾?。ú≡钪睆娇偤驮黾映^20%）。然而，需要在接下來的評估中（4至8周后）確認(rèn)進(jìn)展，只有在該時間點(diǎn)確認(rèn)進(jìn)展，才能被定義為免疫確認(rèn)進(jìn)展性疾病。這一修訂使得能夠識別非典型反應(yīng)，例如假性進(jìn)展后隨之而來的真正反應(yīng)識別假性進(jìn)展具有重要的臨床意義，因?yàn)閷τ陲@示假性進(jìn)展的患者，避免過早終止免疫治療至關(guān)重要。相反，對于真實(shí)進(jìn)展的患者，及時切換到替代治療方案則非常重。鑒于假性進(jìn)展的發(fā)生率較低，對于符合RECIST1.1定義的進(jìn)展患者，應(yīng)優(yōu)先與那些臨床狀況改善且對免疫治療耐受性較好的患者探討后續(xù)治療方案。值得注意的是，假性進(jìn)展患者的臨床結(jié)果優(yōu)于真實(shí)進(jìn)展患者，但不如對免疫治療有典型反應(yīng)的患者。一項(xiàng)針對542例接受nivolumab治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的回顧性研究比較了假性進(jìn)展患者（n=14）、真實(shí)反應(yīng)患者（n=111）和真實(shí)進(jìn)展患者（n=286）的結(jié)果。假性進(jìn)展患者的無進(jìn)展生存期中位數(shù)為7.3個月，而真實(shí)反應(yīng)患者尚未達(dá)到；相比之下，真實(shí)進(jìn)展患者的中位總生存期為6.4個月（p=0.001）。總體而言，假性進(jìn)展的發(fā)生率因腫瘤類型而異，平均發(fā)生率低于10%（見表2）。在迄今為止最大的一項(xiàng)分析中，涉及19項(xiàng)臨床試驗(yàn)和2400名參與者，研究了nivolumab和pembrolizumab在各種晚期實(shí)體腫瘤（如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌及頭頸鱗狀細(xì)胞癌）中的效果，發(fā)現(xiàn)151名患者（6.3%）發(fā)生了假性進(jìn)展。在這些癌癥中，除了錯配修復(fù)缺陷腫瘤和頭頸鱗狀細(xì)胞癌外，所有癌癥類型均觀察到假性進(jìn)展。分離性反應(yīng)另一種非典型反應(yīng)是分離性反應(yīng)，其定義為部分腫瘤同時出現(xiàn)退縮，而其他腫瘤進(jìn)展（類似于化療和靶向治療中的混合反應(yīng)）。一項(xiàng)回顧性研究檢查了160名接受PD-1或PD-L1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中的非典型反應(yīng)（假性進(jìn)展和分離性進(jìn)展），發(fā)現(xiàn)其中8例（5%）為假性進(jìn)展，12例（8%）為分離性反應(yīng)。具有非典型反應(yīng)（未區(qū)分假性進(jìn)展和非典型反應(yīng)）的患者相比于疾病進(jìn)展患者，其中位總生存期顯著更長（9.8個月vs6.1個月；p<0.0001）。分離性進(jìn)展的診斷需要通過CT影像的深入分析。由于進(jìn)展的病灶可能代表假性進(jìn)展，因此需要進(jìn)行監(jiān)測。如果患者臨床狀況穩(wěn)定，其管理方式應(yīng)與假性進(jìn)展患者相似。然而，如果患者臨床惡化，應(yīng)考慮繼續(xù)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，并對進(jìn)展病灶進(jìn)行局部消融治療。超進(jìn)展我們將超進(jìn)展（hyperprogression）定義為免疫治療期間疾病的快速進(jìn)展。目前，對于超進(jìn)展的定義尚無一致意見，不同研究采用了不同的定義。大多數(shù)定義基于影像學(xué)檢查，要求進(jìn)行基線前CT掃描，并通過重復(fù)CT掃描來確定腫瘤生長動力學(xué)的增加（基于最長直徑總和的變化）或腫瘤生長速率的增加（基于腫瘤體積的變化）。超進(jìn)展的概念與隨機(jī)試驗(yàn)中免疫檢查點(diǎn)抑制劑與化療的整體生存曲線一致，這些試驗(yàn)顯示，在治療的前幾周和幾個月內(nèi)，化療的整體生存率優(yōu)于免疫治療，兩種治療組的整體生存曲線存在交叉。這一發(fā)現(xiàn)表明，有一部分患者在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療時，其療效可能不如化療。然而，由于缺乏隨機(jī)臨床試驗(yàn)將患者分配至免疫檢查點(diǎn)抑制劑、化療或觀察組（如果適用）并比較腫瘤生長情況，關(guān)于超進(jìn)展的數(shù)據(jù)仍然稀缺。迄今為止最大的一項(xiàng)研究是一項(xiàng)回顧性分析，該研究在接受PD-1或PD-L1抑制劑的406名患者中發(fā)現(xiàn)了56例（14%）超進(jìn)展患者，而在接受化療的59名患者中發(fā)現(xiàn)了3例（5%）。超進(jìn)展患者的中位總生存期為3.4個月（95%CI2.8–7.5），而疾病進(jìn)展患者的中位總生存期為6.2個月（95%CI5.3–7.9）。其他研究中，超進(jìn)展的發(fā)生率從<10%【32–34】到>25%不等。這一廣泛的范圍可能反映了癌癥類型和治療方法的異質(zhì)性，以及超進(jìn)展定義的差異。超進(jìn)展的預(yù)測因素包括年齡、性別、轉(zhuǎn)移部位數(shù)量以及特定的基因組異常。年齡超過65歲的患者更容易發(fā)生超進(jìn)展，這可能與年齡相關(guān)的免疫功能下降和腫瘤微環(huán)境的變化有關(guān)；女性患者發(fā)生超進(jìn)展的風(fēng)險也較高，可能與激素水平及免疫調(diào)控的性別差異相關(guān)。此外，具有兩個以上轉(zhuǎn)移部位的患者更易發(fā)生超進(jìn)展，提示較高的轉(zhuǎn)移負(fù)荷可能增加免疫治療失敗的風(fēng)險?；蚪M異常方面，TP53和MDM2擴(kuò)增與超進(jìn)展風(fēng)險密切相關(guān)；TP53突變可能導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控失常，而MDM2擴(kuò)增則通過抑制p53通路削弱抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，EGFR突變和KRAS突變在部分研究中也被認(rèn)為可能增加超進(jìn)展的發(fā)生率。這些預(yù)測因素為臨床醫(yī)生在制定治療方案時提供了重要參考，并強(qiáng)調(diào)了針對這些高?；颊邇?yōu)化治療策略的必要性。在頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者中，超進(jìn)展更常見于局部復(fù)發(fā)病例，尤其是發(fā)生在放療區(qū)域的復(fù)發(fā)。由于這些預(yù)測因素在不同研究中的結(jié)果并不一致，需要進(jìn)一步研究以驗(yàn)證這些因素。目前對超進(jìn)展的生物學(xué)理解尚不足。一些小鼠模型研究（包括來自非小細(xì)胞肺癌患者的異種移植模型）表明，抗PD-1抗體的晶體片段域與特定腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞上的Fc受體的相互作用可能導(dǎo)致這些巨噬細(xì)胞向更具侵襲性的促腫瘤行為重新編程。人類研究數(shù)據(jù)同樣稀缺。一項(xiàng)2019年的研究評估了接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的非小細(xì)胞肺癌患者的治療前腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)MPO+髓系細(xì)胞與超進(jìn)展直接相關(guān)，而PD-L1表達(dá)與超進(jìn)展呈負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究比較了接受nivolumab治療的晚期胃癌患者治療前和治療后的腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)超進(jìn)展患者的腫瘤浸潤增殖性（Ki67+）效應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞顯著增加，而未發(fā)生超進(jìn)展的患者則減少。這一擴(kuò)大的效應(yīng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞群可能抑制腫瘤反應(yīng)性PD-1+效應(yīng)T細(xì)胞，因此，其耗竭可能有助于預(yù)防或治療超進(jìn)展。從臨床角度來看，一些患者在接受免疫治療時可能會迅速出現(xiàn)臨床惡化，這可能與顯著縮短的總生存期相關(guān)。對于這些患者，應(yīng)考慮停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療并切換至其他治療，或者建議其參與臨床試驗(yàn)。被誤解為疾病進(jìn)展的不良反應(yīng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療與廣泛的免疫相關(guān)不良事件相關(guān)。一些病例報(bào)告描述了可能被誤解為疾病進(jìn)展的免疫相關(guān)不良事件。Pradère及其同事報(bào)道了兩例接受pembrolizumab單藥治療的黑色素瘤患者，這兩名患者出現(xiàn)了多個肺結(jié)節(jié)，最初被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移灶，但肺活檢顯示是肺泡內(nèi)纖維炎性結(jié)節(jié)。類似地，Rambhia及其同事報(bào)道了55例接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者（其中78%為黑色素瘤患者），這些患者出現(xiàn)了類似于肉芽腫病的肉芽腫，其表現(xiàn)與疾病進(jìn)展相似。這些類似肉芽腫病的肉芽腫最常涉及淋巴結(jié)、肺和皮膚。最終，通過活檢確認(rèn)這些肉芽腫，并通過停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑和使用免疫抑制治療（包括或不包括類固醇）進(jìn)行治療。值得注意的是，由于類似疾病進(jìn)展的免疫相關(guān)不良事件報(bào)告較少，這些數(shù)據(jù)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。真實(shí)進(jìn)展后的治療關(guān)于免疫治療后真實(shí)進(jìn)展的治療，目前仍缺乏充分的研究證據(jù)，因此最佳治療方案需要根據(jù)多種因素進(jìn)行個體化設(shè)計(jì)。首先，進(jìn)展的類型至關(guān)重要，例如寡轉(zhuǎn)移進(jìn)展患者可能從局部治療中獲益，而廣泛性轉(zhuǎn)移性疾病則需采用全身性治療方案。其次，需要區(qū)分進(jìn)展是由原發(fā)性抗藥性還是繼發(fā)性抗藥性引起，因?yàn)樵l(fā)性抗藥性可能需要完全不同的治療策略。是否因毒性或疾病進(jìn)展提前終止免疫檢查點(diǎn)抑制劑也是一個關(guān)鍵考量，尤其是在毒性未能完全恢復(fù)的情況下。此外，進(jìn)展發(fā)生的時間（在治療期間還是治療完成后）對后續(xù)治療選擇也有影響，治療完成后的進(jìn)展可能需要重新挑戰(zhàn)免疫治療或采用不同的治療方法?；颊叩募韧委煔v史（如使用過的藥物和療效）以及個人因素（如年齡、合并癥和整體健康狀況）同樣是制定治療方案的重要依據(jù)。綜合考慮這些因素，有助于為患者提供更有針對性的治療策略，從而優(yōu)化治療效果和生活質(zhì)量。進(jìn)展后治療與原發(fā)性和繼發(fā)性抗藥性免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗藥性可分為兩種類型：原發(fā)性抗藥性：患者最初對免疫檢查點(diǎn)抑制劑無反應(yīng)。繼發(fā)性抗藥性：患者最初對免疫檢查點(diǎn)抑制劑有反應(yīng)，但隨后出現(xiàn)抗藥性。無論是原發(fā)性還是繼發(fā)性抗藥性，均可能由適應(yīng)性免疫抗藥性引起（即腫瘤被免疫系統(tǒng)識別后適應(yīng)免疫攻擊的機(jī)制）。其影響因素如下：類型描述外在因素-?腫瘤微環(huán)境：免疫抑制性細(xì)胞因子、免疫逃逸機(jī)制等。-?內(nèi)分泌和代謝因素：糖代謝或脂質(zhì)代謝紊亂影響免疫反應(yīng)。-?環(huán)境因素：類固醇使用、年齡增長、宿主遺傳學(xué)異常等。內(nèi)在因素腫瘤基因組特性和分子信號通路的改變（如PD-L1過表達(dá)或突變）。免疫表型框架及治療策略Chen和Mellman提出了一個免疫表型框架，用于指導(dǎo)抗藥性患者的個性化治療方案：免疫表型機(jī)制推薦治療策略免疫荒漠型腫瘤未被免疫系統(tǒng)識別（免疫無知）或免疫耐受，缺乏T細(xì)胞初始激活。化療、放療、靶向治療或其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合治療。免疫排除型抗藥性涉及基質(zhì)因素（如機(jī)械屏障、血管因子或免疫抑制性趨化因子狀態(tài)）?？够|(zhì)藥物（如抗纖維化療法）和抗血管生成藥物的聯(lián)合治療。免疫炎癥型涉及耗竭的T細(xì)胞、抑制性細(xì)胞、細(xì)胞因子或替代性檢查點(diǎn)。與其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑的組合治療（如抗CTLA-4和抗PD-1聯(lián)合使用）。預(yù)防原發(fā)性抗藥性的組合治療研究表明，組合療法可能在預(yù)防原發(fā)性抗藥性中發(fā)揮重要作用。以下是一些關(guān)鍵的組合療法及其示例研究：組合療法試驗(yàn)雙重免疫檢查點(diǎn)抑制劑-晚期黑色素瘤中，nivolumab+ipilimumab與單藥療法（nivolumab或ipilimumab）比較研究。免疫檢查點(diǎn)抑制劑+靶向治療-JAVELINRenal101試驗(yàn)：avelumab（抗PD-L1）+axitinib對比sunitinib治療晚期腎細(xì)胞癌。免疫檢查點(diǎn)抑制劑+化療/聯(lián)合療法-非鱗狀非小細(xì)胞肺癌中，atezolizumab聯(lián)合化療或bevacizumab顯示出療效。繼發(fā)性抗藥性治療的研究繼發(fā)性抗藥性患者的治療方案正在探索之中。一個關(guān)鍵研究是Morpheus研究（NCT03337698），該研究正在評估基于免疫治療的組合療法，用于治療含鉑方案及PD-1或PD-L1抑制劑治療失敗后的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。此類研究重點(diǎn)在于為抗藥性患者開發(fā)創(chuàng)新性二線治療方案。通過結(jié)合患者的免疫表型和具體病情特點(diǎn)，上述框架和研究為個性化治療提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)和實(shí)踐依據(jù)寡進(jìn)展后的治療當(dāng)患者在最初的成功治療后（部分緩解或疾病穩(wěn)定持續(xù)數(shù)月）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，但僅限于一個或少數(shù)幾個部位（即寡進(jìn)展）時，治療方法可能包括繼續(xù)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑，同時針對進(jìn)展部位采用局部治療（如手術(shù)、消融或立體定向消融放療）。一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了52名接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥或聯(lián)合治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，這些患者發(fā)生了寡進(jìn)展（1至3個部位），進(jìn)展部位隨后通過局部治療進(jìn)行管理。結(jié)果顯示，3年無進(jìn)展生存率為31%，5年疾病特異性生存率為60%，表明該方法具有潛在療效。局部放療的系統(tǒng)性效應(yīng)（旁觀者效應(yīng)）：累積證據(jù)表明，局部放療偶爾可誘導(dǎo)系統(tǒng)性效應(yīng)，對未接受放射治療的病灶產(chǎn)生反應(yīng)（稱為旁觀者效應(yīng)）。這種效應(yīng)在與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療時更為常見。其機(jī)制包括：腫瘤細(xì)胞因放療死亡后釋放腫瘤抗原，由抗原遞呈細(xì)胞在腫瘤引流淋巴結(jié)中呈遞，從而激活T細(xì)胞。激活的T細(xì)胞對抗放療靶病灶以及其他部位的腫瘤細(xì)胞。此外，放療已在前臨床模型中被證明可以上調(diào)PD-1和PD-L1軸，這進(jìn)一步支持局部治療與抗PD-1或PD-L1抑制劑持續(xù)治療相結(jié)合的合理性。特定臨床情境下的進(jìn)展后治療在免疫治療失敗后的治療決策中，針對不同臨床情境制定基于數(shù)據(jù)的個性化策略是關(guān)鍵。1.因免疫相關(guān)不良事件提前停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者對于因免疫相關(guān)不良事件而提前停用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的患者，重新挑戰(zhàn)（rechallenge）可能是一種選擇。研究表明，再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑時，超過一半的患者可能出現(xiàn)免疫相關(guān)不良事件的復(fù)發(fā)或新發(fā)。例如：一項(xiàng)研究包括93名因免疫相關(guān)不良事件停用抗PD-1或PD-L1療法的患者，其中40名接受了重新挑戰(zhàn)。結(jié)果顯示，22名患者（55%）復(fù)發(fā)了相同或新發(fā)的不良事件，嚴(yán)重程度與初次事件相當(dāng)或略輕。在另一項(xiàng)針對167名因免疫相關(guān)腹瀉或結(jié)腸炎停藥的患者中，重新接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中有57名（34%）再次發(fā)生類似的不良事件。此外，對于毒性涉及心臟或神經(jīng)系統(tǒng)的患者，不建議重新挑戰(zhàn)，因?yàn)榇祟惗拘钥赡軐?dǎo)致嚴(yán)重或不可逆的后果。2.完成免疫療程后進(jìn)展的患者對于完成免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者，如果疾病在療程結(jié)束后進(jìn)展，再次使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑或挽救療法可能是有效的選擇。例如，在KEYNOTE-10試驗(yàn)中：690名PD-L1表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受了pembrolizumab治療，其中79名（11%）完成了35個周期的治療（約2年）。在這些患者中，14名（2%）在治療后進(jìn)展并接受了第二次pembrolizumab治療，結(jié)果顯示6名患者（43%）獲得部分緩解，5名患者（36%）疾病穩(wěn)定。這表明，重新挑戰(zhàn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能恢復(fù)腫瘤對免疫治療的敏感性，尤其是在首次治療有效的患者中。3.持續(xù)治療期間進(jìn)展的患者對于在免疫治療期間出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，化療、靶向治療或臨床試驗(yàn)是主要的挽救治療選擇。繼續(xù)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果通常較差。例如：一項(xiàng)研究評估了18名接受PD-1抑制劑（nivolumab或pembrolizumab）治療后改用PD-L1抑制劑（atezolizumab）的患者。結(jié)果顯示，0%的患者獲得完全或部分緩解，39%的患者疾病穩(wěn)定，61%的患者疾病進(jìn)展。這表明，對于治療期間進(jìn)展的患者，應(yīng)考慮更換治療方案或參加臨床試驗(yàn)。4.結(jié)合局部治療的策略對于寡轉(zhuǎn)移進(jìn)展的患者，局部治療（如放療、消融或手術(shù)）與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用顯示出一定的效果。例如：一項(xiàng)回顧性研究中，52名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者在發(fā)生1-3個部位的寡轉(zhuǎn)移進(jìn)展后接受了局部治療，同時繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。3年無進(jìn)展生存率為31%，5年疾病特異性生存率為60%。此外，放療的旁觀者效應(yīng)（abscopaleffect）在免疫治療中有所觀察，可能進(jìn)一步增強(qiáng)系統(tǒng)性抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫治療后的挽救治療在免疫治療失敗或疾病進(jìn)展后，挽救治療是一種關(guān)鍵的后續(xù)治療策略，其選擇需根據(jù)患者的病情特征、既往治療史以及整體健康狀況進(jìn)行個性化設(shè)計(jì)。挽救治療包括化療、靶向治療、免疫治療再挑戰(zhàn)以及臨床試驗(yàn)等多種方法。首先，化療仍是免疫治療后最常見的挽救方案之一。免疫治療可能通過改變腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)化療的效果。例如，腫瘤中的免疫激活可能破壞其耐藥性屏障，從而提高化療藥物的療效。特別是對于沒有明確驅(qū)動基因突變的患者，化療通常是標(biāo)準(zhǔn)選擇之一。其次，靶向治療在免疫治療失敗后也顯示出顯著的療效。對于攜帶特定基因突變（如EGFR、ALK、BRAF突變）的患者，靶向藥物可以針對性地抑制腫瘤生長。例如，在ALK重排的非小細(xì)胞肺癌患者中，使用克唑替尼等ALK抑制劑可能是有效的挽救策略。靶向治療通過精準(zhǔn)定位腫瘤的分子靶點(diǎn)，減少對健康組織的影響，同時實(shí)現(xiàn)較高的治療效果。再挑戰(zhàn)免疫治療也是一種潛在選擇，尤其適用于對初次免疫治療表現(xiàn)出部分或完全反應(yīng)但隨后進(jìn)展的患者。再挑戰(zhàn)的理論基礎(chǔ)是記憶性T細(xì)胞的激活，這些T細(xì)胞可能在免疫治療間隔期重新發(fā)揮作用，從而恢復(fù)患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性。再挑戰(zhàn)的成功率通常依賴于患者的免疫狀態(tài)以及疾病進(jìn)展的模式。此外，對于無法通過常規(guī)治療方案控制疾病的患者，臨床試驗(yàn)提供了新穎的治療選擇。當(dāng)前的臨床試驗(yàn)正在評估雙重免疫檢查點(diǎn)抑制劑組合、新型免疫調(diào)節(jié)劑（如STING激動劑、TLR激動劑）、以及細(xì)胞療法（如CAR-T或TIL療法）等策略。這些前沿療法為標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者提供了希望，并可能帶來更長的生存期或更好的生活質(zhì)量。最后，聯(lián)合治療策略正在被廣泛研究，這些策略將免疫治療與化療、靶向治療或抗血管生成藥物結(jié)合使用。例如，在非小細(xì)胞肺癌患者中，atezolizumab與化療和bevacizumab聯(lián)合治療顯示出顯著的臨床療效。聯(lián)合治療通過多途徑增強(qiáng)抗腫瘤作用，有助于克服免疫抗藥性并進(jìn)一步控制疾病。總之，免疫治療后的挽救治療需要根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行個性化決策。化療、靶向治療、免疫治療再挑戰(zhàn)以及臨床試驗(yàn)均是重要的選擇，而聯(lián)合治療策略也顯示出廣闊的應(yīng)用前景。通過綜合評估患者的病情和治療背景，制定最佳挽救治療方案對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。結(jié)論免疫治療的引入為多種癌癥的治療帶來了革命性的變化，但隨著其廣泛應(yīng)用，疾病進(jìn)展后的管理變得日益復(fù)雜。在免疫治療失敗后，針對患者具體情況選擇合適的挽救治療方案至關(guān)重要。挽救治療方法包括傳統(tǒng)化療、靶向治療、免疫治療再挑戰(zhàn)、以及創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)策略?；熥鳛橐环N傳統(tǒng)療法，在免疫治療失敗后仍顯示出一定療效，尤其是對于沒有特定驅(qū)動基因突變的患者。此外，對于具有驅(qū)動基因突變的患者，靶向治療提供了精準(zhǔn)高效的選擇，通過針對腫瘤分子靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)更好的控制。而免疫治療再挑戰(zhàn)作為一種潛在策略，尤其適用于曾經(jīng)對免疫治療有反應(yīng)但隨后進(jìn)展的患者。再挑戰(zhàn)可能通過重新激活記憶性T細(xì)胞恢復(fù)患者對免疫治療的敏感性。對于常規(guī)治療無效的患者，臨床試驗(yàn)提供了探索新型治療方法的機(jī)會，例如雙重免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、以及細(xì)胞療法等。這些前沿治療方法可能為患者帶來更長的生存期和更好的生活質(zhì)量。此外，聯(lián)合治療策略，如免疫治療與化療、靶向治療或抗血管生成藥物的結(jié)合，為克服抗藥性和提高療效提供了新的途徑。總之，免疫治療后的挽救治療需要全面評估患者的病情、治療背景以及個體特征，以制定最優(yōu)方案。通過個性化的綜合管理，不僅能夠延長患者的生存時間，還可以顯著改善其生活質(zhì)量，為癌癥治療的未來提供了新的希望。

（1）普通鱗狀細(xì)胞癌：惡性，常有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，術(shù)后易復(fù)發(fā)?肉眼觀：呈菜花狀，亦可壞死脫落形成潰瘍。癌組織切面呈灰白色或淺褐色，向深部結(jié)締組織呈浸潤生長，邊界不清。?細(xì)胞呈鱗狀分化和侵犯周圍正常組織。?鏡下觀察：鱗狀分化的癌細(xì)胞呈不同程度的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞外角化，細(xì)胞排列呈實(shí)性巢狀、條索狀或島狀結(jié)構(gòu)；?在分化較好的癌巢中，周邊細(xì)胞呈基底細(xì)胞樣、內(nèi)部為棘細(xì)胞，可見細(xì)胞間橋；中央可見角化珠或癌珠。較大的癌巢內(nèi)可見壞死。?腫瘤間質(zhì)常見纖維結(jié)締組織增生，可伴有數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞浸潤。癌旁黏膜上皮呈不同程度異常增生。?高分化鱗癌與正常鱗狀上皮類似，即含有數(shù)量不等的基底細(xì)胞和具有細(xì)胞間橋的鱗狀細(xì)胞，角化明顯，核分裂像少，非典型核分裂和多核細(xì)胞極少，胞核和細(xì)胞多形性不明顯。?中度分化鱗狀癌具有獨(dú)特的多形性和核分裂，包括非正常核分裂，角化不常見，細(xì)胞間橋不明顯。?低分化鱗癌以不成熟的細(xì)胞為主，有大量正常或不正常的核分裂，角化非常少，細(xì)胞間橋幾乎不能發(fā)現(xiàn)。（2）疣狀癌（verrucouscarcinoma）：?床表現(xiàn)：一種非轉(zhuǎn)移性高分化鱗癌的亞型，以外生性、疣狀緩慢生長和邊緣推壓為特征，與長期使用煙草及HPV-16、18感染相關(guān)。老年男性多見。75%發(fā)于口腔，下唇多見（頰、舌背、齦、牙槽黏膜均可發(fā)生）。病變開始為邊界清、細(xì)的白色角化斑塊、迅速增厚，發(fā)展成鈍的乳頭狀或疣狀，表面突起通常表現(xiàn)為寬的基底或無蒂。一般無癥狀，不出現(xiàn)潰瘍、出血。?由厚的棒狀乳頭和具有明顯角化的分化良好的鱗狀上皮呈鈍性突入間質(zhì)內(nèi)構(gòu)成。?鱗狀上皮缺乏一般惡性腫瘤的細(xì)胞學(xué)改變，細(xì)胞較鱗狀細(xì)胞癌中的細(xì)胞大，核分裂象少見，僅位于基底層，有時可見上皮內(nèi)微小膿腫。?疣狀癌呈推進(jìn)式侵犯間質(zhì)，無浸潤邊緣。密集的淋巴細(xì)胞，漿細(xì)胞是常見反應(yīng)。瘙周上皮下陷呈杯狀包圍在疣狀癌的周邊。?含傳統(tǒng)的鱗狀細(xì)胞癌的病灶稱雜交瘤，其具有局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的潛能。（3）基底細(xì)胞樣鱗狀細(xì)胞癌：?由基底樣細(xì)胞和鱗狀細(xì)胞組成?；讟蛹?xì)胞小，核濃染，沒有核仁，胞質(zhì)少，排列緊密，分葉狀實(shí)性排列。?小葉周邊細(xì)胞呈柵欄狀排列，多見粉刺樣壞死。?常伴有鱗狀細(xì)胞癌的成分，鱗狀細(xì)胞和基底樣細(xì)胞間的分界可以非常突然。（4）乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌：?以顯著的乳頭狀生長為特點(diǎn)，有纖細(xì)的纖維血管軸心，表面覆以腫瘤性的、不成熟的基底樣或多形性的細(xì)胞。常見壞死或出血，間質(zhì)侵襲由單個或多個癌巢構(gòu)成，在腫瘤-間質(zhì)界面有大量的淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤。?如未見間質(zhì)浸潤，則將病變稱為非典型乳頭狀增生或原位乳頭狀癌。（5）梭形細(xì)胞癌：由原位或侵襲性的鱗狀細(xì)胞和惡性的梭形細(xì)胞構(gòu)成。梭形細(xì)胞成分常構(gòu)成腫瘤的大部分，有時只見梭形細(xì)胞。（6）棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌：一個少見的亞型，腫瘤細(xì)胞的棘層松解，形成假的腔隙和假的腺管分化的外觀。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的組織學(xué)表現(xiàn)與其他鱗狀細(xì)胞癌相似，但具有一些獨(dú)特的特點(diǎn)。該腫瘤的細(xì)胞形態(tài)多樣，包括圓形、多角形、梭形和不規(guī)則形等。細(xì)胞核大小不一，染色深淺不一，核分裂像多。此外，棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞排列方式也較為特殊，呈現(xiàn)出明顯的片巢狀或旋渦狀排列。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變與其他鱗狀細(xì)胞癌有所不同。該腫瘤的細(xì)胞核大而深染，核溝較明顯，核分裂像多。此外，棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的細(xì)胞質(zhì)較為豐富，有時出現(xiàn)空泡狀或透明狀改變。在顯微鏡下觀察時，可以發(fā)現(xiàn)該腫瘤的細(xì)胞之間缺乏角化珠和細(xì)胞間橋粒蛋白的表達(dá)，這是導(dǎo)致棘層松解的主要原因。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的生長方式與其他皮膚腫瘤有所不同。該腫瘤的生長速度較快，且容易發(fā)生轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散。棘層松解性鱗狀細(xì)胞癌的生長方式通常為浸潤性生長，侵犯周圍組織，破壞器官結(jié)構(gòu)。在生長過程中，該腫瘤容易形成衛(wèi)星結(jié)節(jié)或發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（7）腺鱗癌：鱗癌部分可以是原位癌或浸潤癌，腺癌成分多見于腫瘤的深部，為腺結(jié)構(gòu)，其襯里細(xì)胞為基底樣細(xì)胞、柱狀或產(chǎn)黏液細(xì)（8）玻璃樣（透明細(xì)胞）鱗狀細(xì)胞癌：角質(zhì)形成細(xì)胞由于水溶腫而顯得透明。（9）隧道型鱗狀細(xì)胞癌：燧道型鑾狀細(xì)胞癌．呈內(nèi)生性生長伴充滿角蛋臼的深部穿透性窩，生長緩，但向深部浸潤，可侵入骨或周圍軟組織，細(xì)胞缺乏細(xì)胞異型性。（10）乳頭狀鱗狀細(xì)胞癌．比較少見。

概述：免疫球蛋白G4相關(guān)疾?。↖mmunoglobulinG4relateddisease,IgG4-RD）是一種免疫介導(dǎo)的全身性疾病，其特征為血清IgG4水平升高、淋巴細(xì)胞浸潤、纖維化和由此產(chǎn)生的器官功能障礙。該疾病首先在2003年提出，用于描述先前認(rèn)為的一類同時發(fā)生的不相干疾?。ㄒ娤聢D）。38%的IgG4相關(guān)疾病，累及唾液腺。圖片來自網(wǎng)絡(luò)屬于IgG4相關(guān)疾病譜的疾病I型自身免疫性胰腺炎（淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎）硬化性膽管炎腹膜后纖維化（(Ormond’sdisease）肥厚性硬腦膜炎米庫利奇?。∕ikulicz’sdisease）里德爾甲狀腺炎（Riedel’sthyroiditis）庫特納瘤（Ku¨ttner’stumor）嗜酸性粒細(xì)胞性血管中心性纖維化多灶性纖維硬化炎性假瘤縱隔纖維化炎性主動脈瘤心包炎和動脈周圍炎廣泛腎小管間質(zhì)沉積的特發(fā)性低補(bǔ)體血癥腎小管間質(zhì)腎炎硬化性腸系膜炎流行病學(xué)：由于IgG4-RD是一種新發(fā)現(xiàn)的實(shí)體，其發(fā)病率和患病率尚未確定。大多數(shù)IgG4-RD流行病學(xué)研究均在日本進(jìn)行，重點(diǎn)關(guān)注I型自身免疫性胰腺炎。日本I型自身免疫性胰腺炎的患病率估計(jì)為2.2例/100000。然而，由于胰腺只是可能累及的許多器官之一，因此這可能低估了IgG4-RD的患病率。病理生理學(xué)：雖然IgG4-RD可以影響任何器官，但它對某些器官系統(tǒng)有偏好。大唾液腺、眼眶、淚腺、胰腺和膽道系統(tǒng)、肺、腎、主動脈和腹膜后腔、腦膜和甲狀腺受影響最大。該疾病通常遵循雙相過程，其特征在于初始炎癥階段，隨后是纖維化結(jié)果。在炎癥階段，多克隆B和T細(xì)胞亞群浸潤受影響的組織，并經(jīng)歷相互活化、抗原介導(dǎo)的相互作用，導(dǎo)致促纖維化細(xì)胞因子如IL-1B、IL-6、干擾素-g、轉(zhuǎn)化生長因子-B和血小板衍生生長因子B的分泌。盡管尚未顯示細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞直接誘導(dǎo)組織纖維化，但已顯示來自IgG4-RD患者的漿母細(xì)胞在體外激活成纖維細(xì)胞和膠原蛋白產(chǎn)生。促進(jìn)幼稚B細(xì)胞成熟為成熟漿細(xì)胞，導(dǎo)致IgG4的產(chǎn)生和分泌。目前，IgG4抗體對IgG4-RD發(fā)病機(jī)制的貢獻(xiàn)知之甚少，但已提出IgG4抗體和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞協(xié)同作用誘導(dǎo)組織炎癥。在疾病的第二階段，即纖維化階段，先天性免疫細(xì)胞（如M2巨噬細(xì)胞）浸潤IgG4-RD病變并分泌促纖維化細(xì)胞因子，包括IL-10、IL-13和IL-33?；罨某衫w維細(xì)胞開始存款細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致致密的基質(zhì)反應(yīng)，扭曲組織結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致器官功能障礙和可能的器官衰竭。臨床表現(xiàn)：由于IgG4-RD可影響多個器官系統(tǒng)，因此臨床表現(xiàn)多種多樣?；颊叱霈F(xiàn)與受影響器官系統(tǒng)相關(guān)的癥狀。約75%的患者有多器官受累;由于受累器官可能有亞臨床受累，多器官疾病可能隨著時間的推移而演變。IgG4-RD通常與過敏性疾病相關(guān)。患者可能出現(xiàn)IgE水平升高和外周嗜酸性粒細(xì)胞增多。約40%至44%的IgG4-RD患者有過敏性疾病史，包括過敏性鼻炎、哮喘、蕁麻疹、濕疹和過敏性肺炎。在唾液腺受累的患者中，最常見的表現(xiàn)是孤立的雙側(cè)頜下腺腫大;然而，腮腺和舌下腺也經(jīng)常增大并伴有觸痛。即使肉眼看起來正常，小唾液腺也會受到影響?？诟砂Y經(jīng)常出現(xiàn)，但不像舍格倫綜合征那樣嚴(yán)重。涎石癥，唾液淤積，和粘液栓及繼發(fā)的涎腺炎也是常見癥狀。臨床分型:IgG4相關(guān)疾病的臨床表型Group1（肝膽胰）Group2（腹膜后，主動脈）Group3（頭頸部局限）Group4（Mikulicz/系統(tǒng)性）主要累及器官胰腺、肝臟、膽道系統(tǒng)腹膜后，主動脈眼眶、淚腺、唾液腺、鼻竇淚腺、唾液腺、鼻竇、胰腺、膽道系統(tǒng)、腎、肺、淋巴結(jié)、前列腺年齡老年人老年人年輕人老年人性別男男女男種族白人白人亞洲人無差別血清IgG4上升正?；蜉p度上升上升顯著上升病理檢查：頜下腺組織學(xué)顯示IgG41漿細(xì)胞浸潤[100x，IgG4免疫染色]。(圖片來源：CourtesyofM.BoydGillespie,MD,Memphis,TN.)IgG4-RD的5個組織病理學(xué)標(biāo)志：致密淋巴漿細(xì)胞浸潤、“Storiform”模式的組織纖維化、閉塞性靜脈炎、浸潤性IgG4+漿細(xì)胞和免疫組織化學(xué)上IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比超過40%。通常認(rèn)為，細(xì)針穿刺活檢可能不足以識別IgG4-RD的形態(tài)學(xué)特征。血清學(xué)檢查：血清IgG-4升高是IgG4-RD的特征性發(fā)現(xiàn)，但該標(biāo)志物對IgG4-RD既不敏感也不特異。它在大約50%至90%的患者中升高。血清IgG4升高的程度與疾病的嚴(yán)重程度和受累器官的數(shù)量相關(guān)。在9項(xiàng)病例對照研究的薈萃分析中，包括1235例IgG4-RD患者和5696例對照，血清IgG4正常上限范圍為135至144mg/dL。使用正常值上限作為臨界值，血清IgG4升高為IgG4RD診斷提供了87%的靈敏度和83%的特異性。使用正常值上限兩倍的臨界值（270-280mg/dL）提供了增加的特異性（95%），但降低的靈敏度（63%）。因此，血清IgG4水平是有信息的，但作為獨(dú)立的診斷測試是不準(zhǔn)確的。炎癥的血清學(xué)標(biāo)志物，如紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白可能在IgG4-RD中升高，但是非特異性標(biāo)志物。約一半患者的紅細(xì)胞沉降率中度升高。約一半患者的CRP也升高，但與主動脈/主動脈周圍受累的IgG4-RD尤其相關(guān)約30%至44%病例的特應(yīng)性與IgG4-RD相關(guān)因此，35%至67%的病例存在血清IgE濃度升高。嗜酸性粒細(xì)胞增多癥在約三分之一的病例中被發(fā)現(xiàn)。影像學(xué)檢查：單獨(dú)的放射學(xué)檢查通常不能確定IgG4-RD的診斷，但可以提供有用的輔助數(shù)據(jù)。IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎是例外。計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和MRI通常顯示胰腺彌漫性增大，伴包膜樣邊緣，無導(dǎo)管擴(kuò)張，無低密度腫塊。這些結(jié)果可在適當(dāng)?shù)呐R床環(huán)境中診斷IgG4相關(guān)自身免疫性胰腺炎。相反，IgG4相關(guān)涎腺炎的影像學(xué)表現(xiàn)是非特異性的。CT掃描和MRI顯示大唾液腺彌漫性增大，無其他顯著發(fā)現(xiàn)。在某些病例中，腮腺可能存在淺表增強(qiáng)。這一發(fā)現(xiàn)與舍格倫綜合征相反，典型的“鹽和胡椒”CT掃描和MRI表現(xiàn)。多普勒超聲檢查是IgG4相關(guān)性涎腺炎的首選成像方式，與舍格倫綜合征相比，IgG4-RD特異性的結(jié)節(jié)和網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。PET掃描的特異性較差。診斷指南：已經(jīng)發(fā)表了多個共識聲明和指南，以幫助臨床醫(yī)生準(zhǔn)確診斷IgG4-RD。目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)是在2011年第一屆IgG4-RD國際研討會上制定的。這些標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)臨床、血清學(xué)和病理學(xué)數(shù)據(jù)將IgG4-RD分類為確定性、很可能或可能。當(dāng)無法獲得病理學(xué)確認(rèn)時，可提供IgG4-RD的可能診斷。Umehara,Hisanorietal.“ComprehensivediagnosticcriteriaforIgG4-relateddisease(IgG4-RD),2011.”?Modernrheumatology?vol.22,1(2012):21-30.doi:10.1007/s10165-011-0571-z治療：IgG4-RD的治療取決于疾病的嚴(yán)重程度、受影響的器官系統(tǒng)和個體患者因素。IgG4-RD通常在早期炎癥階段比在發(fā)生不可逆器官損傷的后期纖維化階段對治療的反應(yīng)更大。IgG4-RD通常遵循復(fù)發(fā)-緩解過程。因此，重要的是要考慮初始治療方案以及長期維持治療。糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素是所有活動性IgG4-RD患者的一線治療藥物。一般而言，患者在數(shù)天至數(shù)周內(nèi)對中等或高劑量類固醇迅速產(chǎn)生反應(yīng)。如果患者對類固醇無反應(yīng)，則IgG4-RD的診斷應(yīng)受到質(zhì)疑，因?yàn)镮gG4-RD是典型的類固醇反應(yīng)。治療持續(xù)時間高度可變，但目前的指南建議在3至6個月的療程內(nèi)逐漸減量之前，繼續(xù)使用最初的類固醇劑量2至4周。更快的減量或早期停藥與更高的復(fù)發(fā)率相關(guān)。免疫抑制劑許多傳統(tǒng)的免疫抑制劑已被用于治療IgG4-RD，但缺乏證據(jù)支持其使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、來氟米特、他克莫司、環(huán)孢菌素A、環(huán)磷酰胺和艾拉莫德都曾與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用以誘導(dǎo)緩解。當(dāng)存在多器官受累或血清IgG4水平高等相關(guān)疾病特征時，這些免疫抑制劑與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合給藥，作為初始治療方案的一部分。觀察性研究表明，與單獨(dú)使用類固醇或免疫抑制劑相比，免疫抑制劑和類固醇雙重治療在實(shí)現(xiàn)緩解方面具有上級優(yōu)勢。此外，傳統(tǒng)免疫抑制劑在有皮質(zhì)類固醇禁忌癥的患者中可能發(fā)揮作用。生物制劑（單抗）利妥昔單抗在IgG4-RD中最重要的作用可能是維持治療。利妥昔單抗在預(yù)防復(fù)發(fā)方面比其他傳統(tǒng)免疫抑制劑更有效;然而，其劑量和給藥方案尚未明確確定。多種其他生物制劑已用于孤立的難治性IgG4-RD病例，如阿巴西普、英夫利昔單抗和dupilumab，但它們在治療IgG4-RD中的作用尚未明確。手術(shù)由于IgG4-RD是一種全身性疾病，其特征是對藥物治療高度敏感，因此手術(shù)干預(yù)不是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。切除或切口活檢可用于診斷目的。手術(shù)對IgG4-RD涎腺炎的進(jìn)一步作用尚未得到充分研究。據(jù)我們所知，目前尚無使用唾液內(nèi)鏡或唾液內(nèi)鏡治療IgG4-RD患者的病例系列報(bào)告。唾液腺內(nèi)窺鏡檢查有可能通過清除唾液腺結(jié)石和碎片、擴(kuò)張狹窄導(dǎo)管和浸潤皮質(zhì)類固醇藥物來治療IgG4相關(guān)的涎腺炎，這已被證明在其他自身免疫性疾病的治療中是有用的?？偨Y(jié)：IgG4-RD是一種相對較新定義的全身性疾病，通常累及唾液腺。多學(xué)科診療和研究，需要在今后的治療過程中發(fā)揮更大作用。