渭南市婦幼保健院

中樞性性早熟診斷與治療共識(shí)(2015) 中樞性性早熟(central precocious puberty, CPP)是指由于下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis, HPGA)功能提前啟動(dòng)而導(dǎo)致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)的一種常見(jiàn)兒科內(nèi)分泌疾病。發(fā)病率約為1/5 000～1/10 000，女孩約為男孩的5～10倍[1]。其對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為：由于性發(fā)育過(guò)早，引起女孩早初潮；由于骨骼成熟較快，骨齡超過(guò)實(shí)際年齡而骨骺提前愈合，影響患兒的終身高；由于第二性征過(guò)早發(fā)育及性成熟，可能帶來(lái)相應(yīng)的心理問(wèn)題或社會(huì)行為異常。目前國(guó)內(nèi)外普遍應(yīng)用促性腺激素釋放激素類(lèi)似物(gonadotropin-releasing hormone analogs, GnRHa)治療CPP。數(shù)十年來(lái)，世界范圍內(nèi)青春期發(fā)育開(kāi)始的年齡有逐漸提前趨勢(shì)，CPP的診斷與治療日益引起人們重視。為規(guī)范兒童CPP的診療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組早在2007年即制定了《中樞性(真性)性早熟診治指南》[2]。2010年衛(wèi)生部也組織制定了《性早熟診療指南(試行)》[3]。但關(guān)于CPP的診斷及GnRHa的臨床應(yīng)用仍存在較多頗具爭(zhēng)議的問(wèn)題，亟待解決。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組再次組織專(zhuān)家進(jìn)行討論并達(dá)成以下共識(shí)，以指導(dǎo)兒科內(nèi)分泌醫(yī)師對(duì)CPP的診療。 【CPP的診斷】 一、臨床診斷 根據(jù)患兒出現(xiàn)第二性征的時(shí)間、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，首先確定患兒是否為CPP。 性早熟按HPGA功能是否提前啟動(dòng)分為中樞性性早熟(GnRH依賴(lài)性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依賴(lài)性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。 CPP的診斷需符合以下標(biāo)準(zhǔn)[2,3]：(1)第二性征提前出現(xiàn)：女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。以女孩出現(xiàn)乳房結(jié)節(jié)，男孩睪丸容積增大為首發(fā)表現(xiàn)。(2)線性生長(zhǎng)加速：年生長(zhǎng)速率高于正常兒童。(3)骨齡超前：骨齡超過(guò)實(shí)際年齡1歲或1歲以上。(4)性腺增大：盆腔B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，且卵巢內(nèi)可見(jiàn)多個(gè)直徑＞4 mm的卵泡；男孩睪丸容積≥4 ml。(5)HPGA功能啟動(dòng)，血清促性腺激素及性激素達(dá)青春期水平。 在臨床診斷過(guò)程中還應(yīng)注意以下問(wèn)題： 1．性早熟的年齡界定： 性早熟是指女孩在8歲前，男孩在9歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育。近年來(lái)世界各地的調(diào)查顯示，乳腺發(fā)育的年齡呈現(xiàn)明顯提前趨勢(shì)，但初潮年齡僅略為提前，且具有種族和地域差異[4]。美國(guó)Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會(huì)建議將性早熟的年齡界定為白種女孩＜7歲，非裔女孩＜6歲，但存在爭(zhēng)議[5]。性發(fā)育開(kāi)始的時(shí)間與遺傳、環(huán)境、肥胖等因素有關(guān)。因此，有學(xué)者提出性早熟的年齡界定應(yīng)根據(jù)不同國(guó)家、不同種族的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行[6]。目前國(guó)內(nèi)外仍廣泛沿用既往年齡標(biāo)準(zhǔn)。 2．性發(fā)育的順序及進(jìn)程： 性發(fā)育是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程，且具有一定規(guī)律。CPP是由于HPGA功能提前啟動(dòng)所致，性發(fā)育的順序與正常兒童基本一致。女孩青春期發(fā)育順序?yàn)椋喝榉堪l(fā)育，陰毛、外生殖器的改變，腋毛生長(zhǎng)，月經(jīng)來(lái)潮。男孩性發(fā)育則首先表現(xiàn)為睪丸容積增大(≥4 ml時(shí)即標(biāo)志青春期開(kāi)始)，繼而陰莖增長(zhǎng)增粗，陰毛、腋毛生長(zhǎng)及聲音低沉、胡須，出現(xiàn)遺精。性發(fā)育的速度存在明顯個(gè)體差異。一般性發(fā)育過(guò)程可持續(xù)3～4年，女孩每個(gè)Tanner分期的進(jìn)展歷時(shí)約1年。男孩Tanner分期進(jìn)展與女孩類(lèi)似，但從睪丸開(kāi)始增大至遺精歷時(shí)比女孩稍長(zhǎng)。 在性早熟的診斷過(guò)程中，對(duì)于典型的界定年齡(女孩8歲，男孩9歲)前出現(xiàn)性發(fā)育征象的患兒較易診斷，但在重視性發(fā)育開(kāi)始年齡的同時(shí)，還應(yīng)考慮性發(fā)育的順序及進(jìn)程，性發(fā)育順序或進(jìn)程異常，可為性早熟的不同表現(xiàn)。對(duì)進(jìn)一步診斷和處理有重要提示意義。 性發(fā)育順序異常時(shí)需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又稱(chēng)變異型青春期(pubertal variants)，包括單純性乳房早發(fā)育(premature thelarche)、腎上腺功能早現(xiàn)(premature adrenarche)、單純性陰毛早現(xiàn)(premature pubarche)和單純性早初潮(premature menarche)。 性發(fā)育進(jìn)程異常時(shí)，應(yīng)警惕以下情況[7,8]：(1)慢進(jìn)展型性早熟(slowly progressive precocious puberty)：部分兒童在界定年齡前(7～8歲)出現(xiàn)性發(fā)育征象，但性發(fā)育過(guò)程及骨齡進(jìn)展緩慢，線性生長(zhǎng)亦保持在相應(yīng)百分位數(shù)。(2)快進(jìn)展型青春期(rapidly progressive puberty)：部分兒童雖然在界定年齡后才開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程迅速，從一個(gè)發(fā)育分期進(jìn)展到下一分期的時(shí)間較短(＜6個(gè)月)。生長(zhǎng)速率增加、骨骼成熟迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)骨齡明顯超過(guò)實(shí)際年齡，由于骨骺早期愈合而影響最終成人身高。對(duì)慢進(jìn)展型性早熟應(yīng)堅(jiān)持隨訪，必要時(shí)每半年復(fù)查骨齡，發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)給予干預(yù)。對(duì)于快進(jìn)展型青春期則可能需按性早熟方案處理。 3．生長(zhǎng)加速： 在性發(fā)育的過(guò)程中可出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，一般女孩9～10歲，男孩11～12歲出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，但具有個(gè)體及種族差異，且與性發(fā)育分期相關(guān)。在Tanner Ⅱ～Ⅳ期，女孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例分別為40%、30%、20%，而男孩出現(xiàn)生長(zhǎng)加速的比例則分別為8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺開(kāi)始發(fā)育前出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，4%的男孩在TannerⅤ期始出現(xiàn)生長(zhǎng)加速[9]。若缺乏患兒生長(zhǎng)速率的資料，則需監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)情況3～6個(gè)月，以進(jìn)一步評(píng)估是否出現(xiàn)生長(zhǎng)加速，以及評(píng)估是否為快進(jìn)展型性發(fā)育[7]。 4．性腺發(fā)育評(píng)估： 女孩盆腔B超：子宮長(zhǎng)度3.4～4.0 cm，卵巢容積1～3 ml(卵巢容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.5233)，并可見(jiàn)多個(gè)直徑≥4 mm的卵泡，提示青春期發(fā)育。子宮內(nèi)膜回聲具有較好的特異性，但敏感性稍低(42%～87%)，可作為CPP與正常女孩及單純?nèi)橄僭绨l(fā)育女孩的鑒別診斷的輔助檢查之一，但不能作為與其他外周性性早熟的鑒別手段[7,10]。 男孩睪丸：睪丸容積≥4 ml(睪丸容積=長(zhǎng)×寬×厚×0.71)或睪丸長(zhǎng)徑＞2.5 cm，提示青春期發(fā)育[7]。 5．正確評(píng)估HPGA功能是否啟動(dòng)： (1)黃體生成素(luteinising hormone, LH)基礎(chǔ)水平。在CPP的診斷過(guò)程中，LH較卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)更具有臨床意義。但基礎(chǔ)LH水平意義有限，因LH為脈沖式分泌；其水平受檢測(cè)方法的影響而差異較大；缺乏相應(yīng)的正常值資料；且約50%左右TannerⅡ期的女孩LH基礎(chǔ)值可在青春期前的水平[10]。 (2)GnRH激發(fā)試驗(yàn)：GnRH激發(fā)試驗(yàn)是診斷CPP的金標(biāo)準(zhǔn)，也是鑒別CPP和外周性性早熟的重要依據(jù)。但臨床上由于各種因素影響，不能單純依據(jù)GnRH激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行診斷，在結(jié)果評(píng)估的過(guò)程中應(yīng)注意以下問(wèn)題：①激發(fā)藥物：激發(fā)試驗(yàn)應(yīng)用的藥物為GnRH，所用劑量為2.5 μg/(kg·次)，最大劑量100 μg。GnRHa的激發(fā)作用比天然GnRH強(qiáng)數(shù)十倍，峰值在60～120 min出現(xiàn)，一般不推薦其在常規(guī)診斷中使用。如用GnRHa替代，則應(yīng)有各實(shí)驗(yàn)室自己的藥物劑量及試驗(yàn)數(shù)據(jù)[11]。②檢測(cè)方法：應(yīng)用不同的方法檢測(cè)時(shí)，診斷臨界值不同。免疫熒光法(IFMA)，LH峰值＞ 9.6 U/L(男孩)或＞ 6.9 U/L(女孩)；免疫化學(xué)發(fā)光法(ICMA)，LH峰值≥5.0 U/L均提示性腺軸啟動(dòng)。因此，不同的檢測(cè)方法，不宜采用同一臨界值進(jìn)行結(jié)果評(píng)判[12,13]。有條件的中心和實(shí)驗(yàn)室宜建立自己的診斷界值。③正確評(píng)估LH峰值/FSH峰值：LH峰值/FSH峰值≥0.6，考慮青春期啟動(dòng)，但應(yīng)注意同時(shí)要滿足LH峰值≥5.0 U/L。單純以LH峰值/FSH峰值＞0.6作為診斷指標(biāo)，易造成誤診。LH峰值/FSH峰值還有助于快進(jìn)展型與非進(jìn)展型CPP的鑒別(快進(jìn)展型CPP患兒的LH峰值/FSH峰值比值較高)[10,14]。④在GnRH激發(fā)試驗(yàn)中，F(xiàn)SH的基礎(chǔ)值和峰值對(duì)性早熟診斷無(wú)明顯臨床意義[10]。⑤另外，在判斷結(jié)果時(shí)，尚需結(jié)合患兒性發(fā)育狀態(tài)、性征進(jìn)展情況、身高和骨齡的變化等進(jìn)行綜合分析。對(duì)于部分病程較短的患兒，在乳房開(kāi)始發(fā)育的早期、未出現(xiàn)明顯的生長(zhǎng)加速、骨齡未出現(xiàn)明顯超前時(shí)，GnRH激發(fā)試驗(yàn)可為假陰性。對(duì)此類(lèi)患兒應(yīng)密切隨訪性征發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、骨齡等，必要時(shí)應(yīng)重復(fù)進(jìn)行GnRH激發(fā)試驗(yàn)。 (3)性激素水平：性激素水平不宜作為CPP的診斷指標(biāo)。雌二醇的水平變異較大，低水平的雌二醇也不能排除CPP。但當(dāng)雌二醇水平＞367 pmol/L(100 pg/ml)時(shí)，應(yīng)高度警惕卵巢囊腫或腫瘤[7]。 二、病因診斷 根據(jù)病因CPP又分為：特發(fā)性CPP和繼發(fā)性CPP(繼發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常、繼發(fā)于外周性性早熟)(表1)。臨床診斷明確后，即應(yīng)進(jìn)行CPP的病因診斷，根據(jù)病情進(jìn)行頭顱MRI檢查、腎上腺功能、甲狀腺功能等檢測(cè)，以了解是否中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變或其他疾病所致。 CPP的分類(lèi)及病因 1．頭顱影像學(xué)檢查排除神經(jīng)系統(tǒng)異常： CPP以女孩多見(jiàn)，其中80%～90%為特發(fā)性CPP。但6歲前出現(xiàn)性發(fā)育的CPP女孩中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常比例約為20%，且年齡越小，影像學(xué)異常的可能性越大。男性性早熟雖然發(fā)病率相對(duì)較低，但25%～90%的患兒具有器質(zhì)性原因，約2/3的患兒有神經(jīng)系統(tǒng)異常，50%左右的患兒存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。因此，對(duì)年齡小于6歲的CPP女孩以及所有男性性早熟患兒均應(yīng)常規(guī)行頭顱MRI檢查[15,16]。6～8歲的CPP女孩是否均需行頭顱MRI檢查尚有爭(zhēng)議，但對(duì)有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)或快速進(jìn)展型的患兒則應(yīng)行頭顱MRI檢查[7,10]。 2．排除其他繼發(fā)性疾?。?在CPP的診斷過(guò)程中，還應(yīng)注意明確性早熟是否繼發(fā)于下列疾病。(1)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥　本病大多為21羥化酶缺乏，是導(dǎo)致男孩外周性性早熟的最常見(jiàn)原因。表現(xiàn)為陰莖增大、增粗，陰囊色素沉著，睪丸容積不大或睪丸容積與陰莖發(fā)育水平不一致。早期身高增長(zhǎng)加速，骨齡提前顯著。血17羥孕酮、硫酸脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮水平升高。長(zhǎng)期未經(jīng)診斷治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (2)McCune-Albright綜合征　又稱(chēng)多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良，多見(jiàn)于女性，是由于Gs基因缺陷所致[17]。本綜合征以性早熟、皮膚咖啡斑、多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良三聯(lián)征為特點(diǎn)。多數(shù)患兒可僅表現(xiàn)有一種或兩種體征，可伴有垂體、甲狀腺和腎上腺等內(nèi)分泌異常，還可出現(xiàn)卵巢單側(cè)囊腫。但其性發(fā)育過(guò)程與CPP不同，常先有陰道出血發(fā)生；乳頭、乳暈著色深；血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下；GnRH激發(fā)試驗(yàn)呈外周性性早熟。隨病程進(jìn)展，部分可轉(zhuǎn)化為CPP。 (3)家族性男性限性性早熟(familial male-limited precocious puberty)　本病是由于LH受體激活突變所致，呈家族性[18]。患兒2～3歲時(shí)出現(xiàn)睪丸增大，睪酮水平明顯增高，骨齡明顯增速，但LH對(duì)GnRH刺激無(wú)反應(yīng)。隨病程進(jìn)展可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 (4)原發(fā)性甲狀腺功能減低癥　本病繼發(fā)CPP可能和HPGA調(diào)節(jié)紊亂有關(guān)。甲低時(shí)，下丘腦分泌TRH增加，由于分泌TSH的細(xì)胞與分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的細(xì)胞具有同源性，TRH不僅促進(jìn)垂體分泌TSH增多，同時(shí)也促進(jìn)PRL和LH、FSH分泌。也有學(xué)者認(rèn)為FSH和TSH的糖蛋白受體結(jié)構(gòu)相似，甲低時(shí)升高的TSH可產(chǎn)生類(lèi)FSH樣作用[19,20]?；純号R床出現(xiàn)性早熟的表現(xiàn)，如女孩出現(xiàn)乳房增大、泌乳和陰道出血等，但不伴有線性生長(zhǎng)加速及骨齡增長(zhǎng)加快。嚴(yán)重而長(zhǎng)期未經(jīng)治療者可轉(zhuǎn)變?yōu)镃PP。 三、鑒別診斷 CPP應(yīng)注意與外周性性早熟及不完全性性早熟相鑒別。女孩CPP特別應(yīng)注意與單純?nèi)榉吭绨l(fā)育相鑒別。 單純?nèi)榉吭绨l(fā)育為女孩不完全性性早熟，好發(fā)于2歲前的女童。除乳房發(fā)育外，不伴有其他性發(fā)育的征象，無(wú)生長(zhǎng)加速和骨骼發(fā)育提前，不伴有陰道出血。血清雌二醇和FSH基礎(chǔ)值常輕度增高。一般認(rèn)為乳房早發(fā)育是一種良性、自限性過(guò)程，但有約15%左右的患兒會(huì)發(fā)展成CPP[21,22]。故對(duì)單純?nèi)榉吭绨l(fā)育的患兒應(yīng)注意追蹤檢查，常規(guī)隨訪性激素水平、生長(zhǎng)速率、骨齡進(jìn)展等。 【CPP的治療】 一、病因治療 對(duì)繼發(fā)性CPP，應(yīng)強(qiáng)調(diào)同時(shí)進(jìn)行病因治療。有中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的CPP可考慮手術(shù)或放療，如鞍區(qū)腫瘤特別是出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的腫瘤多需手術(shù)；但對(duì)非進(jìn)行性損害的顱內(nèi)腫瘤或先天異常，如下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤或蛛網(wǎng)膜囊腫等，則宜謹(jǐn)慎處理。對(duì)繼發(fā)于其他疾病的CPP應(yīng)同時(shí)針對(duì)原發(fā)病治療。 二、GnRHa治療 特發(fā)性CPP的治療目的是抑制性發(fā)育進(jìn)程，延緩骨骼過(guò)快成熟和改善最終成人身高，避免心理行為問(wèn)題。目前國(guó)內(nèi)外普遍采用GnRHa治療CPP，并取得較好臨床效果。 1．治療范圍： CPP的治療首先應(yīng)明確治療范圍，并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。 GnRHa治療指征[10,23]：(1)CPP(快進(jìn)展型)：性早熟患兒骨骼成熟和第二性征發(fā)育加速顯著(超過(guò)線性生長(zhǎng)加快程度)；(2)預(yù)測(cè)成人身高受損者：預(yù)測(cè)成人身高＜3百分位數(shù)或＜遺傳靶身高，骨齡身高＜身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(–2s)；(3)快進(jìn)展型青春期：在性早熟界定年齡后開(kāi)始出現(xiàn)性發(fā)育，但性發(fā)育進(jìn)程及骨骼成熟迅速，可影響最終成人身高者；(4)出現(xiàn)與性早熟直接相關(guān)的心理行為問(wèn)題。 慢進(jìn)展型性早熟以及骨齡雖然提前，但生長(zhǎng)速率亦高于正常，預(yù)測(cè)成人身高無(wú)明顯受損的CPP患兒，則不需立即治療，應(yīng)定期復(fù)查身高和骨齡變化，隨時(shí)評(píng)估治療的必要性。 在預(yù)期成年身高評(píng)估時(shí)應(yīng)注意，目前國(guó)內(nèi)外普遍采用Bayley-Pinneau法進(jìn)行身高預(yù)測(cè)，但資料顯示該方法可能高估了性早熟患兒的預(yù)測(cè)身高[10]。 2．GnRHa的藥物種類(lèi)： GnRHa是將天然GnRH分子中第6個(gè)氨基酸，即甘氨酸置換成D-色氨酸、D-絲氨酸、D-組氨酸或D-亮氨酸而成的長(zhǎng)效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和組氨瑞林(Histrelin)等幾種藥物，其藥效是天然GnRH的15～200倍[23]。制劑有3.75 mg的緩釋劑(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的長(zhǎng)效緩釋劑(每3個(gè)月注射1次)等。國(guó)內(nèi)以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制劑最為常用。 GnRHa的作用機(jī)制是與垂體前葉促性腺細(xì)胞的GnRH受體結(jié)合，開(kāi)始可短暫促進(jìn)LH、FSH一過(guò)性釋放增多("點(diǎn)火效應(yīng)")，繼而使垂體靶細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)生下降調(diào)節(jié)，抑制垂體-性腺軸，使LH、FSH和性腺激素分泌減少，從而控制性發(fā)育進(jìn)程，延遲骨骼成熟。 3．GnRHa治療方案： 關(guān)于GnRHa的用藥劑量及用藥方案，目前國(guó)內(nèi)外缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。 國(guó)內(nèi)推薦緩釋劑首劑3.75 mg，此后劑量為80～100 μg/(kg·4周)，或采用通常劑量3.75 mg，每4周注射1次?？筛鶕?jù)性腺軸功能抑制情況進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。不同藥物制劑選擇劑量有所不同[2,3]。文獻(xiàn)報(bào)道曲普瑞林的給藥劑量為60～160 μg/(kg·4周)；亮丙瑞林的治療劑量為30～180 μg/(kg·4周)，甚至可達(dá)350 μg/(kg·4周)[7,10,23]。 應(yīng)用GnRHa治療CPP患兒強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則。應(yīng)采用國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的CPP適應(yīng)證藥物，并根據(jù)藥物的種類(lèi)、劑型和注射方式等采用個(gè)體化治療方案?？砂凑债?dāng)?shù)厮幬锕?yīng)情況和醫(yī)生的用藥經(jīng)驗(yàn)選用制劑。 GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患兒的HPGA功能。個(gè)別控制不良的患兒可能需要縮短用藥間期或超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)劑量[7,10,23]，但宜謹(jǐn)慎，并注意進(jìn)一步評(píng)估診斷及病情。 4．治療監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過(guò)程中，應(yīng)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)性發(fā)育情況、生長(zhǎng)速率、身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)、激素水平等；每半年監(jiān)測(cè)1次骨齡。治療過(guò)程中可監(jiān)測(cè)任意或激發(fā)后的促性腺激素和性激素水平，以評(píng)估性腺軸抑制情況，但監(jiān)測(cè)方法目前尚未形成共識(shí)[10,11,12]。 診斷明確而暫不需特殊治療的CPP患兒仍應(yīng)定期監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)速率、骨齡等變化并進(jìn)行評(píng)估，必要時(shí)可考慮GnRHa治療。 治療有效的指標(biāo)：生長(zhǎng)速率正常或下降；乳腺組織回縮或未繼續(xù)增大；男孩睪丸容積減小或未繼續(xù)增大；骨齡進(jìn)展延緩；HPGA處于受抑制狀態(tài)[10,12,23]。 治療過(guò)程中若出現(xiàn)以下幾種情況，則應(yīng)注意認(rèn)真評(píng)估診斷，排除其他疾病[10]。(1)在GnRHa治療過(guò)程中出現(xiàn)陰道出血。部分CPP患兒第一次GnRHa注射后可出現(xiàn)陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"有關(guān)。治療后期的陰道出血可能與HPGA功能抑制不良有關(guān)，但同時(shí)應(yīng)重新評(píng)估診斷是否正確，注意排除腫瘤等疾病[6]；(2)生長(zhǎng)速率顯著下降(≤2SDS)；(3)骨齡進(jìn)展迅速。另外，陰毛出現(xiàn)或進(jìn)展通常代表腎上腺功能初現(xiàn)，并不一定意味治療失敗。 GnRHa治療對(duì)HPGA的抑制作用已獲得公認(rèn)，但關(guān)于GnRHa治療改善CPP終身高及身高獲益的報(bào)道不一[24,25,26,27]。國(guó)外研究顯示6歲以前開(kāi)始以GnRHa治療的性早熟女孩身高獲益較多[25]。但也有長(zhǎng)期隨訪至終身高的研究發(fā)現(xiàn)，終身高或治療后身高的獲益與年齡無(wú)明顯相關(guān)性[26]。 在GnRHa治療過(guò)程中，治療半年后特別是治療1年后患兒出現(xiàn)生長(zhǎng)速率下降，部分患兒甚至出現(xiàn)明顯生長(zhǎng)減速。生長(zhǎng)減速的具體機(jī)制不明，可能是GnRHa干擾和抑制了相關(guān)的生長(zhǎng)調(diào)控層面，包括生長(zhǎng)激素-胰島素樣生長(zhǎng)因子1(GH/IGF1)軸的改變；過(guò)早暴露于雌激素而致生長(zhǎng)板局部的改變；GnRHa對(duì)生長(zhǎng)因子受體(growth factor receptor)通路的影響等[28,29,30]。因尚缺乏大樣本長(zhǎng)期對(duì)照臨床研究資料，目前不建議常規(guī)聯(lián)用基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)治療。對(duì)預(yù)測(cè)成人身高嚴(yán)重受損者可考慮應(yīng)用rhGH，但需密切監(jiān)測(cè)。 5．GnRHa停藥時(shí)機(jī)[10,23]： 取決于治療目的。以改善成年身高為目的者治療一般宜持續(xù)2年以上；骨齡12～13歲(女孩12歲，男孩13歲)。 停藥可酌情考慮患兒及其家長(zhǎng)的愿望，醫(yī)生需進(jìn)行謹(jǐn)慎評(píng)估。但缺乏相應(yīng)固定的停藥指標(biāo)，如骨齡、年齡、生長(zhǎng)速率、治療療程、身高、遺傳靶身高等。骨齡并非合適的單一停藥指標(biāo)，骨齡12歲可出現(xiàn)在不同年齡的CPP患兒中，以骨齡評(píng)價(jià)治療后身高的獲益也并不可靠。 GnRHa的治療方案宜個(gè)體化，停藥應(yīng)考慮到身高的滿意度、依從性、生活質(zhì)量以及性發(fā)育與同齡人同期發(fā)育的需求。 6．安全性監(jiān)測(cè)： GnRHa治療過(guò)程中偶爾出現(xiàn)皮疹、潮紅、頭痛，但通常短暫輕微，不影響治療。10%～15%的患兒可出現(xiàn)局部反應(yīng)，過(guò)敏反應(yīng)非常罕見(jiàn)[23]。部分患兒首次應(yīng)用GnRHa治療3～7 d后可出現(xiàn)少量陰道出血，與GnRHa的"點(diǎn)火效應(yīng)"導(dǎo)致短暫雌激素水平增高、濾泡生長(zhǎng)、囊泡形成有關(guān)[6]。長(zhǎng)期治療安全性良好。 (1)生殖系統(tǒng)功能 文獻(xiàn)報(bào)道GnRHa治療不影響卵巢功能及生殖功能。停藥后HPGA功能迅速恢復(fù)，促性腺激素以及雌激素水平升高，子宮、卵巢恢復(fù)發(fā)育。停藥后2～61個(gè)月(平均12～16個(gè)月)可出現(xiàn)月經(jīng)初潮，且60%～90%的患者出現(xiàn)規(guī)律的月經(jīng)周期，與正常女孩無(wú)顯著差異，未見(jiàn)有不育的報(bào)道[10,31,32,33]。最新大樣本橫向研究顯示，GnRHa治療的CPP患者成年后生育情況與正常對(duì)照組相似，自然受孕情況與正常相近。而未經(jīng)治療的CPP患者成年期更易發(fā)生生育問(wèn)題，需要促排卵或應(yīng)用輔助生殖技術(shù)的比例明顯高于正常對(duì)照組以及經(jīng)GnRHa治療的CPP患者[32]。 (2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI) 已有資料顯示，女孩早發(fā)育或性早熟與超重、肥胖相關(guān)。部分CPP女孩在診斷及治療之初，BMI即高于正常平均值，長(zhǎng)期GnRHa治療不會(huì)加重肥胖趨勢(shì)，BMI的SDS或百分位數(shù)無(wú)明顯變化。 與正常女孩相比，明顯超重的CPP女孩，發(fā)生2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但并非GnRHa治療所致。早發(fā)育特別是12歲前出現(xiàn)初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。 (3)多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS) 關(guān)于CPP女孩GnRHa治療后高雄激素及PCOS的發(fā)生，文獻(xiàn)報(bào)道不一[32,33,34,35]。 有研究顯示GnRHa治療可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的發(fā)生率[34]。但也有研究認(rèn)為CPP治療后高雄激素的表現(xiàn)雖高于對(duì)照組，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。嬰兒期體重快速增加與初潮年齡早及卵巢高雄激素有關(guān)[6]。而最新大樣本橫向研究顯示CPP患者的高雄激素狀態(tài)與是否經(jīng)過(guò)GnRHa治療無(wú)關(guān)，未經(jīng)治療的CPP患者成年后更易出現(xiàn)高雄激素引起的癥狀，如痤瘡、多毛，伴有不規(guī)則月經(jīng)等[32]。對(duì)性早熟女孩的盆腔B超研究發(fā)現(xiàn)，CPP女孩在診斷時(shí)，其子宮、卵巢通常增大；在開(kāi)始治療3個(gè)月后，子宮、卵巢的容積可降至正常范圍；停止治療后，子宮卵巢的容積仍在正常范圍，且未發(fā)現(xiàn)多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治療后隨訪平均12年的研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，CPP治療后女孩PCOS的發(fā)生率未見(jiàn)增加[35]。 在一般人群中，PCOS的發(fā)生率為5%～10%，而CPP女孩中PCOS的發(fā)生率為0～12%[34,36]。研究認(rèn)為腎上腺功能早現(xiàn)和兒童期胰島素抵抗是PCOS潛在的風(fēng)險(xiǎn)因子，當(dāng)這些風(fēng)險(xiǎn)因子與CPP同時(shí)存在時(shí)，是否最終會(huì)增加PCOS的風(fēng)險(xiǎn)并不確定。也有認(rèn)為性早熟是部分PCOS患者的首發(fā)表現(xiàn)[6,10,23]。 (4)骨密度(bone mineral density, BMD) CPP患兒在診斷時(shí)其BMD的值常有增加。在GnRHa治療期間，由于卵巢功能受抑制導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的獲得受限，但BMD值沒(méi)有變化或輕微降低，且治療停止后，骨礦物質(zhì)含量很快恢復(fù)[7,10,23]。 (5)脂代謝 有文獻(xiàn)顯示CPP女孩診斷時(shí)即存在空腹胰島素、甘油三酯、低密度脂蛋白及膽固醇水平升高，而胰島素敏感性、高密度脂蛋白/總膽固醇水平下降。而且性發(fā)育開(kāi)始的年齡越早，上述脂代謝的異常越明顯[37]。治療過(guò)程中，部分患兒脂代謝的異?？赡芨用黠@，但也有文獻(xiàn)顯示上述改變可能與肥胖本身相關(guān)。 (6)社會(huì)心理影響 流行病學(xué)研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛、關(guān)節(jié)痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問(wèn)題。女孩易出現(xiàn)酗酒、超重、性行為等。男孩則更易出現(xiàn)吸毒等冒險(xiǎn)或犯罪行為。但性早熟患兒應(yīng)用GnRHa治療對(duì)社會(huì)心理行為的影響并不確定[10,23]。 7．非CPP領(lǐng)域的GnRHa應(yīng)用 以下情況不推薦常規(guī)應(yīng)用GnRHa[7,10]。 (1)惡性腫瘤化療的遠(yuǎn)期影響可致不育。但不建議兒童化療過(guò)程中應(yīng)用GnRHa保護(hù)性腺功能。 (2)單獨(dú)應(yīng)用GnRHa對(duì)正常年齡開(kāi)始性發(fā)育的特發(fā)性矮身材和小于胎齡兒改善最終成人身高的作用有限，不建議應(yīng)用。 (3)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥預(yù)測(cè)身高嚴(yán)重受損時(shí)，單獨(dú)應(yīng)用GnRHa或聯(lián)合rhGH治療的療效，尚需進(jìn)一步大樣本研究。 三、GnRH拮抗劑(GnRH antagonists) GnRH拮抗劑直接作用于垂體的GnRH受體，因不具有"點(diǎn)火效應(yīng)"，且停藥后對(duì)性腺軸的抑制作用可很快恢復(fù)，應(yīng)具有較好的前景。目前仍在開(kāi)發(fā)研究中[7]。 總之，CPP的診斷宜根據(jù)患兒的起病年齡、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查等按照臨床診斷、病因診斷、鑒別診斷的步驟進(jìn)行，其中病因診斷尤為重要。CPP的治療首先為病因治療，同時(shí)應(yīng)明確并非所有CPP患兒均需要GnRHa治療。GnRHa治療應(yīng)嚴(yán)格掌握指征，采用個(gè)體化治療方案，并在治療過(guò)程中密切關(guān)注性發(fā)育進(jìn)程、生長(zhǎng)情況及安全性監(jiān)測(cè)，確保用藥的有效性與安全性。 (梁雁　杜敏聯(lián)　羅小平　執(zhí)筆) 參加本共識(shí)制定的專(zhuān)家 參加本共識(shí)制定的專(zhuān)家(按姓氏拼音排序)：陳臨琪(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；陳瑞敏(福州兒童醫(yī)院)；陳少科(廣西婦幼保健院)；成勝權(quán)(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；程昕然(成都市婦女兒童中心醫(yī)院)；董國(guó)慶(南方醫(yī)科大學(xué)附屬深圳婦幼保健院)；董治亞(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；杜紅偉(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；杜敏聯(lián)(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；傅君芬(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院)；鞏純秀(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院)；顧學(xué)范(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；何璽玉(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院307醫(yī)院)；黃永蘭(廣州市婦女兒童醫(yī)療中心)；李桂梅(山東省立醫(yī)院)；李輝(首都兒科研究所)；李嬪(上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)；李堂(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；梁黎(浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；梁立陽(yáng)(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院)；梁雁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；劉戈力(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；羅飛宏(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院)；羅小平(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；馬華梅(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱正慶(北京協(xié)和醫(yī)院)；王偉(鄭州大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；衛(wèi)海燕(鄭州市兒童醫(yī)院)；辛穎(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)；熊暉(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊凡(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)；楊艷玲(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；楊玉(江西省兒童醫(yī)院)；葉軍(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院)；于寶生(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；張璧濤(香港大學(xué)瑪麗醫(yī)院)；張星星(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；張知新(北京中日友好醫(yī)院)；朱岷(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院)

首先，手腕部諸骨包括腕骨8塊、掌骨5塊和指骨14塊，加上尺、橈骨遠(yuǎn)端共29塊。 此外，拇指內(nèi)側(cè)籽骨也是骨骼發(fā)育的重要標(biāo)志。其次，手腕部諸骨的骨化中心的出現(xiàn)和融合有不同時(shí)間，便于區(qū)別，確定骨齡。 再次，手腕部骨骼橫徑較小且其它組織較薄所需照射條件低；同時(shí)，由于手遠(yuǎn)離軀干所以選擇手腕部使受測(cè)人所受X線輻射最小。 最后，手腕部易于拍攝，受測(cè)人配合度高。

煎藥用具以砂鍋、陶瓷鍋為好，玻璃鍋、不銹鋼鍋次之，忌用銅鍋、鐵鍋、鋁鍋，以免發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，影響療效。煎藥用水?多采用自來(lái)水、天然飲用水，總以水質(zhì)潔凈為好。煎藥火候?分為文火和武火。文火，是指使溫度上升及水液蒸發(fā)緩慢的火候；武火，又稱(chēng)急火，是指使溫度上升及水液蒸發(fā)迅速的火候。煎煮方法?先將藥材浸泡30~60分鐘，用水量以高出藥面一指節(jié)為度。一般中藥煎煮兩次，兩次煎液去渣濾凈混合后分兩次服用。煎藥火候跟時(shí)間，要根據(jù)藥物性能而定。解表藥、清熱藥宜武火煎煮，時(shí)間宜短，煮沸后煎5分鐘即可；補(bǔ)養(yǎng)藥需用文火慢煎，時(shí)間宜長(zhǎng)，煮沸后再煎30~60分鐘。特殊藥物的煎法先煎藥物應(yīng)先煮30分鐘，再與其他藥物同煎。諸如龍骨、牡蠣、龜甲、鱉甲、代赭石、紫石英、瓦楞紙、石決明、紫貝齒；此外附子、烏頭等藥物，宜先煎45~60分鐘，再與它藥同煎，以保障安全用藥。后下藥物指氣味芳香的藥物，久煎會(huì)降低藥效。在其它藥物煎好時(shí)再下，稍煎5~10分鐘即可。諸如薄荷、青蒿、香薷、木香、砂仁、沉香、白豆蔻、草豆蔻、鉤藤、番瀉葉、沉香。包煎藥物指黏性強(qiáng)、粉末狀或帶有絨毛的藥物，宜用紗布袋裝好，再與其它藥物同煎。諸如滑石、青黛、旋覆花、蒲黃、車(chē)前子、葶藶子、辛夷、五靈脂、乳香。烊化藥物指膠類(lèi)藥物因其黏性大且易溶，避免粘鍋或影響其他藥物煎煮，單用水或黃酒將其加熱融化，用煎好的藥液沖服。諸如阿膠、鹿角膠、龜甲膠、鱉甲膠及蜂蜜、飴糖等。服藥時(shí)間湯劑每日一劑，水煎分兩次服用；病在胸膈以上者如眩暈、頭痛、目疾、咽痛等宜飯后服用；病在胸腹以下，如胃、肝、腎等臟疾患，則宜飯前服。對(duì)腸胃有刺激性的藥物宜飯后服；補(bǔ)益藥多滋膩礙胃，宜空腹服；安神藥宜睡前服；咽喉病、嘔吐病須煎湯代茶飲，可不定時(shí)服。免煎顆粒中藥須用開(kāi)水沖開(kāi)，攪拌使其充分化開(kāi)，加蓋悶5~10分鐘再服用。