磺脲類降糖藥，最新共識
關于磺脲類降糖藥，最新共識這樣說！ 2017-03-16 醫(yī)學界內分泌頻道 磺脲類藥物單藥治療療效如何？聯(lián)合二甲雙胍療效如何？磺脲類藥物有哪些常見不良反應？這些有關磺脲類降糖藥的常見問題，看最新的《磺脲類藥物臨床應用專家共識（2016版）》如何說明！ 編輯丨李小慢 來源丨醫(yī)學界內分泌頻道 昨日，我們?yōu)榇蠹铱偨Y了最新版《磺脲類藥物臨床應用專家共識（2016版）》的主要推薦意見、常用磺脲類藥物的用法和特殊人群用藥（點擊左下角閱讀原文查看《重磅！《磺脲類藥物臨床應用專家共識(2016版)》新鮮出爐！》）。 今天，我們將以問答的形式繼續(xù)闡述磺脲類藥物在臨床應用中的常見問題。 一 磺脲類藥物的臨床地位和使用時機 1、國內外指南如何推薦使用磺脲類藥物？ 2013年版《中國2型糖尿病防治指南》推薦磺脲類藥物為重要的一線備選和二線降糖藥物，可作為二甲雙胍不耐受或存在禁忌證者的起始治療或二甲雙胍治療血糖控制不佳時的聯(lián)合用藥之一。 2014年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)全球T2DM指南同樣將磺脲類藥物作為不適合二甲雙胍治療的患者的一線備選和二線首選藥物。 2016年美國臨床內分泌醫(yī)師協(xié)會(AACE)和美國內分泌學會(ACE)指南將磺脲類藥物列為T2DM的一線治療藥物之一，但給予謹慎使用的標識。 2016年美國糖尿病學會(ADA)指南則推薦磺脲類藥物為 T2DM患者二甲雙胍治療后的二線藥物。 因此，磺脲類藥物目前仍是臨床上治療T2DM的常用口服藥物之一，具有相當重要的臨床地位。 2、哪些情況下磺脲類藥物可以作為治療T2DM的一線選擇？ 中國大規(guī)模橫斷面調查研究發(fā)現(xiàn)，口服降糖藥治療仍是治療T2DM的主要降糖方案。雖然二甲雙胍被多數(shù)指南推薦為治療T2DM的一線用藥，但對于二甲雙胍不耐受或存在禁忌證的患者，可以考慮將磺脲類藥物作為一線用藥。 對于新診斷的糖化血紅蛋白(HbA1c)＞7.5%的T2DM患者，可以選擇作用機制互補的兩種降糖藥物聯(lián)合應用。結合中國國情和中國T2DM患者的特點，磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍是推薦的聯(lián)合治療方案之一。 3、磺脲類藥物可否用于超重或肥胖的T2DM患者？ 磺脲類藥物可引起患者體重增加，但超重或肥胖并不是其治療的禁忌證。不同磺脲類藥物單藥治療對患者體重的影響存在差異，改良劑型對患者體重的影響較小。 臨床研究顯示，傳統(tǒng)磺脲類藥物(如氯磺丙脲、格列本脲)對肥胖患者體重影響較大，治療3年平均約增加3～5kg；新的品種(如格列美脲)和劑型(如格列齊特緩釋片)對患者體重影響較小(平均增加0.4～0.6kg)。 由于二甲雙胍、阿卡波糖、鈉-葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT-2)抑制劑等具有減輕體重的作用，對于超重或肥胖患者，磺脲類藥物與此類藥物聯(lián)合使用，可減少磺脲類藥物帶來的體重增加的風險。 二 磺脲類藥物的作用機制 磺脲類藥物改善高血糖的機制包括： ①刺激胰島β細胞分泌胰島素，包括依賴KATP通道和不依賴KATP通道刺激胰島β細胞分泌胰島素。格列美脲可能具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌作用。 ②部分胰島素增敏作用。人體葡萄糖鉗夾試驗表明，磺脲類藥物可使外周葡萄糖利用率增加10%～52%(平均29%)。 三 磺脲類藥物的臨床療效 磺脲類藥物單藥治療可使HbA1c下降1%～2%，降糖作用在常規(guī)劑量內呈劑量依賴性，且患者基線HbA1c越高，HbA1c降幅越大。磺脲類藥物可以與多種其他降糖藥物聯(lián)合應用，并且可以作為治療方案的基礎用藥之一長期使用。 長期使用磺脲類藥物治療的患者應嚴密監(jiān)測有無低血糖和體重增加。應用磺脲類藥物治療的患者需要有一定的胰島功能。糖尿病病程較短且能夠堅持飲食和運動干預的患者使用磺脲類藥物治療可能具有更好的療效。 1、目前常用的磺脲類藥物有哪些？如何調整劑量？ 早期的磺脲類藥物以甲苯磺丁脲和氯磺丙脲為代表，由于甲苯磺丁脲增加T2DM患者心血管事件的發(fā)生風險，氯磺丙脲作用時間過長易導致低血糖等原因，臨床上已基本淘汰。新一代磺脲類藥物具有降糖作用強、不良反應少等優(yōu)勢，包括格列美脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、格列本脲(易導致低血糖臨床較少使用)等。 格列喹酮、格列吡嗪普通劑型屬于短效制劑，作用時間較短；格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲為中、長效制劑，作用時間較長。 短效藥物需要每日3次給藥，中、長效藥物每日給藥1～2次即可。以餐后血糖升高為主的患者，宜選擇短效制劑；以空腹血糖升高為主的患者或空腹、餐后血糖均高者，宜選擇中、長效制劑。 低血糖是磺脲類藥物治療最常見的不良反應。為減少低血糖風險，服用磺脲類藥物時宜從 小劑量開始，根據(jù)血糖監(jiān)測結果逐漸調整用量，一般每1～2周調整一次。任何一種磺脲類藥物的每日用量不應超過其最大劑量。常用磺脲類藥物的用法、用量見表2。 2、磺脲類藥物單藥治療療效如何？ 磺脲類藥物單藥治療一般可降低HbA1c1%～2%，平均降低1.5%。 1）對于新診斷T2DM患者，格列齊特緩釋片單藥治療52周可使HbA1c降低1.28%，安全性良好，治療期間無嚴重低血糖事件發(fā)生； 2）格列吡嗪控釋片單藥治療8周可使HbA1c降低1.12%； 3）格列本脲單藥治療12個月可使HbA1c降低1.26%； 4）格列美脲單藥治療16周可使HbA1c降低2.5%，穩(wěn)態(tài)模型評估的β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)顯著升高，穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)顯著降低，經血糖檢測≤3.9mmol/L證實的低血糖發(fā)生率為3.8%，總體安全性良好。 3、磺脲類藥物聯(lián)合二甲雙胍療效如何？ 磺脲類藥物與二甲雙胍聯(lián)合治療可同時改善胰島素分泌不足和胰島素抵抗，其療效和安全性已得到長期臨床驗證，是推薦的聯(lián)合治療方案之一。 4、磺脲類藥物聯(lián)合α-糖苷酶抑制劑的療效如何？ 磺脲類藥物促進胰島素分泌，α-糖苷酶抑制劑抑制腸道碳水化合物吸收，二者聯(lián)合，機制互補，可更好地控制T2DM患者的空腹血糖和餐后血糖。 5、磺脲類藥物聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物的療效如何？ 磺脲類藥物單藥治療血糖控制不佳時，聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物治療可以進一步改善血糖，減輕胰島素抵抗。 6、磺脲類藥物聯(lián)合二肽基肽酶-4抑制劑的療效如何？ 二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑通過降低DPP-4酶的催化活性，抑制胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)降解，提升GLP-1在血液中的濃度，刺激胰島素和抑制胰高血糖素分泌，從而達到控制血糖的目的?；请孱愃幬飭嗡幹委熝强刂撇患褧r，聯(lián)合DPP-4抑制劑可更好地控制血糖?；请孱愃幬锫?lián)合DPP-4抑制劑會增加低血糖的發(fā)生風險。 7、磺脲類藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑的療效如何？ SGLT-2抑制劑通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖重吸收、促進尿糖排泄降低血糖濃度。磺脲類藥物聯(lián)合SGLT-2抑制劑可進一步降低患者血糖，并減輕患者體重，但兩者聯(lián)用應注意低血糖風險。 8、磺脲類藥物聯(lián)合GLP-1受體激動劑的療效如何？ GLP-1受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式促進β細胞分泌胰島素、降低α細胞分泌胰血高糖素，磺脲類藥物聯(lián)合GLP-1受體激動劑可使HbA1c水平顯著降低，且安全耐受性良好。 9、磺脲類藥物聯(lián)合胰島素的臨床療效如何？ 一般情況下，不推薦磺脲類藥物聯(lián)合胰島素治療T2DM；但胰島細胞尚有部分分泌功能的T2DM患者可考慮使用磺脲類藥物聯(lián)合基礎胰島素治療。 當單一或聯(lián)合口服降糖藥無法滿意控制血糖時，口服降糖藥物(包括磺脲類藥物)聯(lián)合基礎胰島素可以作為一種胰島素起始的治療方案。接受磺脲類藥物聯(lián)合基礎胰島素治療的患者應特別注意飲食和運動量，以及體重增加和低血糖。 四 磺脲類藥物的安全性 1、磺脲類藥物有哪些常見不良反應？ 磺脲類藥物治療常見的不良反應有以下幾種： ①低血糖：臨床上起始磺脲類藥物劑量過大，或在肝、腎功能不全患者中的不恰當使用可導致低血糖；單藥治療或與其他降糖藥物聯(lián)合治療均可能出現(xiàn)低血糖。 ②體重增加。 ③磺脲類藥物與磺胺類藥物可發(fā)生交叉過敏反應，有磺胺類藥物過敏史者應禁用磺脲類藥物。 2、如何預防磺脲類藥物治療導致的低血糖？ 不同磺脲類藥物的作用機制及劑型存在差異，其低血糖發(fā)生率也不同，其中格列本脲導致低血糖的發(fā)生風險最高。增加磺脲類藥物發(fā)生低血糖事件的主要因素有：高齡，飲酒，合并肝、腎疾病，藥物過量，藥物相互作用等。 糖尿病患者在使用磺脲類藥物時，預防低血糖的措施包括： ①年長、體弱的患者建議選用低血糖風險相對低的格列齊特緩釋片、格列美脲，或者其他短效制劑； ②應從小劑量開始服用，并根據(jù)血糖監(jiān)測結果緩慢加量至最佳劑量； ③飲食方面應定食定量，避免餐前劇烈運動。如果出現(xiàn)腹瀉、嘔吐等癥狀，應減少藥物劑量； ④每天的運動量應保持相對穩(wěn)定。運動量過大也可引起低血糖，在外出旅游、登山時，應適量增加飲食。 對于絕大多數(shù)可被患者察覺的、有癥狀的低血糖事件，可通過補充含糖食物或口服/靜脈推注20g葡萄糖予以糾正，若15～20min后癥狀仍不能緩解或血漿葡萄糖水平仍很低可以重復給予葡萄糖。 對于發(fā)生嚴重低血糖事件的患者，尤其格列本脲所致者，需在靜脈推注葡萄糖后給予較長時間(24～72h)的葡萄糖靜脈滴注以防止低血糖的再次發(fā)生，并至少觀察3d，密切監(jiān)測血糖水平。 3、如何看待磺脲類藥物增加體重的問題？ 目前普遍認為長期使用磺脲類藥物可致患者體重明顯增加，但不同磺脲類藥物對體重的影響存在差異。劑型改良后的磺脲類藥物及格列美脲對體重影響較小。 4、磺脲類藥物的心血管安全性如何？ 不同磺脲類藥物的心血管安全性可能存在差異。包括UKPDS和ADVANCE等多項大型臨床研究結果均證實了磺脲類藥物在降糖治療中的心血管安全性。在評價不同磺脲類藥物的心血管安全性時，需要具體問題具體分析?；请孱愃幬锏男难馨踩詥栴}仍需設計優(yōu)良的前瞻性隨機對照研究加以解決。 5、磺脲類藥物會加速β細胞功能衰退嗎？ β細胞功能凋亡的機制尚未完全明確。持續(xù)20年的UKPDS研究結果表明，磺脲類藥物并未加速β細胞功能衰竭。ADOPT研究終點時，格列本脲組β細胞胰島素分泌功能和羅格列酮組相似。 中國一項多中心研究結果顯示，格列齊特緩釋片強化治療3個月可使約60%的患者血糖達標，停藥2日后復查口服葡萄糖耐量試驗，恢復為正常糖耐量或糖耐量受損者占22.83%，這說明磺脲類藥物強化治療顯著改善了早相胰島素分泌功能。因此，目前尚無直接證據(jù)表明磺脲類藥物治療與β細胞功能衰退有關。 內容摘自：母義明,楊文英,朱大龍.等.磺脲類藥物臨床應用專家共識(2016年版).藥品評價.2017,14(1):5-12. 參與本次共識制定的中國內分泌相關專家小組成員：母義明，楊文英，朱大龍，余學鋒，童南偉，石勇銓，李焱，郭立新，姬秋和，陳璐璐，肖新華，李延兵，尹士男，李全民，徐向進，向光大，祝開思。 聲明：本共識代表《磺脲類藥物臨床應用專家共識(2016年版)》編寫組的立場。在缺乏隨機對照試驗或臨床實踐問題特殊說明的情況下，參加討論的專家使用的是他們的判斷和經驗。制定本共識是為了提供臨床指導和參考，而不是對所有個體患者的規(guī)定，不能代替臨床醫(yī)生的判斷。
