血液科

趙瑩， 李娟， 蘇暢， 黃蓓暉，張殿寶摘要：【目的】 了解惡性血液病合并侵襲性真菌感染（IFI）的主要臨床表現(xiàn)及常見部位、易感菌株及其藥物敏感情況，探討臨床影響因素，對(duì)疾病早期診斷和治療提供參考。 【方法】 回顧性分析23例在1998年3月～2005年2月于我院化療后合并IFI的惡性血液病患者的臨床資料。 【結(jié)果】 1、感染部位以血液、肺部最常見，菌種以熱帶念珠菌（52.9％）和白色念珠菌（17.6％）為主。2強(qiáng)烈聯(lián)合化療、粒細(xì)胞缺乏時(shí)間長、合并使用多種廣譜抗菌素或類固醇皮質(zhì)激素等是IFI的主要危險(xiǎn)因素。3、23例感染中抗真菌治療有效15例次，總有效率65.2％，8人死亡，死亡率34.8％。 【結(jié)論】 IFI已成為惡性血液病粒細(xì)胞缺乏期的重要合并癥及死亡原因，加強(qiáng)對(duì)血液病合并真菌感染的認(rèn)識(shí)及提高診治水平非常重要。關(guān)鍵詞：侵襲性真菌感染； 化療； 粒缺； 惡性血液病中圖分類號(hào)：R733.7 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)：A 文章編號(hào)：Clinical Analyses of 23 Cases of Invasive Fungus Infection after Chemotherapy of Malignant Hematological DiseasesZHAO Ying , LI Juan ,SU Chang, HAUNG Bei-hui , ZHANG Dian-bao Department of Hematology, the First Affiliated Hospital , Sun Yat-sen University ,Guangzhou 510080, ChinaAbstract: 【Objective】To investigate the main clinical manifestations, frequent infection sites, susceptible strains and drug sensitivity of invasive fungus infection (IFI) of malignant hematological disease, explore the clinical affecting factors, and provide references for early diagnosis and treatment of this situation.【Methods】 the clinical data of 23 cases of IFI after chemotherapy of malignant hematological diseases in our hospital from Mar, 1998 to Feb, 2005 were retrospectively analyzed. 【Results】1. The infection sites were frequently in blood and lung. The susceptible strains were mainly candida tropicalis (52.9%) and candida albicans (17.6%). 2. The main risky factors of IFI were intensive combined chemotherapy, long time agranulocytosis, combination of multiple administration of broad spectrum antibiotics and corticosteroids. 3. In the 23 cases of infection, 15 cases showed good effect with anti-fungus treatment (total effective rate was 65.2%), and 8 cases died (death rate was 34.8%). 【Conclusion】 IFI has been an important complication and cause of death in the period of agranulocytosis of malignant hematological diseases. It is very important to intensify the recognition of the combination of hematological diseases and fungus infection and elevate the level of diagnosis and treatment.Key words: invasive fungus infection; chemotherapy; agranulocytosis；malignant hematological disease侵襲性真菌感染（IFI）是血液病患者治療過程中常見的并發(fā)癥和死因。近年來，隨著強(qiáng)化化療和骨髓移植等技術(shù)的廣泛應(yīng)用，國內(nèi)外資料都顯示IFI發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，并且其病原菌的流行病學(xué)也發(fā)生了顯著改變。為了解感染的主要臨床表現(xiàn)及常見部位、易感菌株及其藥物敏感情況，探討臨床影響因素，對(duì)疾病早期診斷和治療提供參考，本文回顧性分析了我院23例惡性血液病住院病人化療后合并IFI的臨床資料。1 資料與方法1. 1 臨床資料 收集1998年3月～2005年2月在我科住院的血液病合并院內(nèi)侵襲性真菌感染患者23例，其中確診病例14例，臨床診斷6例，擬診3例。其中男15例 ,女8例；年齡14～ 72歲，平均 42.3歲。急性非淋巴細(xì)胞白血病(ANLL) 13例，急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL) 4例，骨髓增生異常綜合征（MDS-RAEB）2例，多發(fā)性骨髓瘤（MM）2例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）1例，異基因移植術(shù)后1例。全部病例均符合張之南主編的《血液病診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》（1998年）中提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。1．2IFI診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 根據(jù)中國侵襲性真菌感染工作組05年制定的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》[1]，綜合宿主因素、臨床標(biāo)準(zhǔn)及微生物標(biāo)準(zhǔn)，診斷分為3個(gè)級(jí)別：確診、臨床診斷和擬診。1 . 3 抗真菌治療 大扶康 200 mg靜脈滴注 ,每日 2次 , 2天后改為200 mg靜脈滴注 ,每日 1次；或伊曲康唑：第1～2天，200 mg靜脈滴注，每日2次，第3～14天，200 mg靜脈滴注，每日1次，之后序貫使用口服液，200mg，每日1次；或兩性霉素B靜脈滴注，起始劑量4mg，逐漸增加至0.5～1mg/kg。對(duì)兩性霉素B不能耐受者，選用安浮特克，起始劑量0.5mg/kg /天，靜脈滴注，4天后漸加量至2～3mg/kg /天。療程2～6周。1. 4 療效評(píng)定 發(fā)熱等感染臨床癥狀及體征消失和 (或 )胸片、Ｂ超、ＣＴ等檢查正常及 (或 )原血 (或尿、糞、痰、咽拭子等 )標(biāo)本霉菌培養(yǎng)陽性經(jīng)抗霉菌治療后多次霉菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性者為有效；發(fā)熱等臨床療效及體征無改善或死于感染者為無效。2 結(jié)果2. 1 感染部位及菌種2．1．1感染部位和臨床表現(xiàn)： 23例IFI患者中，真菌血癥13例，肺部感染13例（其中4人同時(shí)存在真菌血癥和肺部感染），足部真菌膿腫1例。真菌血癥患者中，9例未發(fā)現(xiàn)深部臟器感染病灶，僅表現(xiàn)為反復(fù)高熱，經(jīng)廣譜抗菌素治療無效，經(jīng)血培養(yǎng)出真菌而確診。其中2例出現(xiàn)全身廣泛的出血性皮疹，3例出現(xiàn)明顯的肌肉酸痛。肺部感染患者中，所有患者均有咳嗽、咳痰癥狀，3例伴咯血，出現(xiàn)呼吸困難者4例。胸片發(fā)現(xiàn)肺部空洞或結(jié)節(jié)，CT發(fā)現(xiàn)肺部暈輪征、或新月形空氣征者4例，其余患者影像學(xué)表現(xiàn)為肺部斑片影、及胸腔積液或肺不張改變，經(jīng)結(jié)合宿主因素、微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)（痰培養(yǎng)出曲霉菌、毛霉菌，或多次痰培養(yǎng)未培養(yǎng)出任何致病細(xì)菌）而做出臨床診斷或擬診。1例足底膿腫患者膿液培養(yǎng)出真菌而確診。2. 1. 2 致病菌種及其對(duì)藥物敏感情況：其中17例有真菌病原學(xué)檢查結(jié)果，具體菌種見表。藥物敏感試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)大多數(shù)株菌對(duì)常用抗真菌藥物敏感，僅1株熱帶念珠菌對(duì)5-FU、氟康唑、伊曲康唑均耐藥，1株對(duì)5-FU耐藥，1株毛霉菌對(duì)制霉菌素及氟康唑耐藥。未發(fā)現(xiàn)對(duì)兩性霉素B耐藥菌株。表 惡性血液病患者真菌感染菌種及其構(gòu)成比菌種名稱送檢標(biāo)本總例數(shù)構(gòu)成比（％）血痰膿液白色念珠菌21317.6熱帶念珠菌9952.9毛霉菌2211.8曲霉菌115.9光滑念珠菌115.9新型隱球菌115.92．1．3 伴隨細(xì)菌感染 IFI患者中，5例同時(shí)在痰或血中培養(yǎng)出細(xì)菌（鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌、大腸埃希氏菌、奇異變形桿菌），占21.7％，2例患者同時(shí)合并革蘭氏陰性菌敗血癥。2．2 易感因素分析2．2．1 與病期和化療強(qiáng)度的關(guān)系 23例IFI患者中，20例（占87.0%）處于初診強(qiáng)烈誘導(dǎo)化療階段，或疾病復(fù)發(fā)或耐藥予以二線化療藥物強(qiáng)烈化療階段，僅3例為完全緩解予以鞏固治療階段。2．2．2 與外周血白細(xì)胞的關(guān)系 化療后WBC最低值0.02～1.2×109/L，平均0.31±0.29×109/L，中性粒細(xì)胞最低0.01～0.4×109/L，平均0.15±0.2×109/L。感染時(shí)WBC值0.06～2.62×109/L，平均0.9±0.8×109/L，中性粒細(xì)胞數(shù)0.01～1.96×109/L，平均0.7±0.7×109/L。所有病人粒缺持續(xù)時(shí)間4～44天，平均14±7.9天。粒缺時(shí)間超過1周者20例，占87％。2．2．3 與使用抗菌素的關(guān)系 23例感染中，在發(fā)生真菌感染前21例患者（占91.3％）使用過廣譜抗生素，多為2～6種，平均3.5種，≥4種者11例，占47.8％，使用天數(shù)1～9天，平均5.5天，≥1周者9例次，占39.1％。2．2．4 與其他易感因素關(guān)系 發(fā)生IFI者中，3例合并有糖尿病，7例使用了糖皮質(zhì)激素。2．3 抗真菌治療的療效及毒副作用所有IFI患者中，有15例首先使用了氟康唑治療，其中5例有效（33.3％），2例出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹脹等胃腸道反應(yīng)，1例出現(xiàn)肝功能損害。氟康唑治療無效者中6例換用了兩性霉素B，3人有效（50％），2例出現(xiàn)用藥后寒戰(zhàn)、發(fā)熱，1例出現(xiàn)明顯低鉀血癥。3例患者換用了安浮特克，感染均得到控制，其中2例用藥后出現(xiàn)首劑反應(yīng)，表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、胸悶、氣促，經(jīng)調(diào)慢滴速及用非那根后，癥狀緩解，仍可繼續(xù)使用。7人首選或在氟康唑無效時(shí)換用伊曲康唑，4人有效（57.1％），1例出現(xiàn)肝功能損害。23例感染中抗真菌治療有效15例，總有效率65.2％。2．4 預(yù)后23例感染中其中8人死亡，死亡率34.8％，真菌血癥者死亡5人，占真菌血癥（13人）38.5%，占所有真菌感染死亡62.5%。3 討論大劑量化療、免疫抑制劑的應(yīng)用及廣譜抗菌素的產(chǎn)生 ,使IFI在近30年里發(fā)病率明顯升高[2][3]，已成為惡性血液病白細(xì)胞減少期的主要合并癥及死亡原因。尸檢發(fā)現(xiàn)，大約20～50％的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者合并有IFI [4][5]，而大部分患者生前沒有得到及時(shí)診斷，許多患者在死亡前沒有接受任何抗真菌治療。因此加強(qiáng)對(duì)血液病合并真菌感染的認(rèn)識(shí)及提高診治水平非常重要。但是目前IFI的早期診斷仍然面臨極大的挑戰(zhàn)。首先,免疫功能低下患者發(fā)生侵襲性真菌感染的臨床表現(xiàn)并無特征性,往往易被原發(fā)病或繼發(fā)細(xì)菌、病毒感染所掩蓋。其次,傳統(tǒng)的真菌培養(yǎng)陽性率較低,且有時(shí)培養(yǎng)結(jié)果陽性也很難確立是定植、侵襲或污染。其三，在患者化療后處于嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏、免疫功能低下、一般情況較差的情況下，一些侵入性操作如活檢很難實(shí)施。其四，其他實(shí)驗(yàn)室診斷手段如曲霉特異性抗原(半乳甘露聚糖)檢測、PCR等分子生物學(xué)方法的特異性核酸檢測,雖有助于早期的臨床診斷,但尚沒有一項(xiàng)指標(biāo)具備獨(dú)立診斷價(jià)值。同細(xì)菌感染有很大的不同,考慮到IFI的特點(diǎn), 中國IFI工作組05年制定的《血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》，其診斷標(biāo)準(zhǔn)采用了分層診斷的方式, 分為確診、臨床診斷、擬診3個(gè)層次，以便相對(duì)應(yīng)的采取治療策略。在我們的資料中，確診患者中除了1例為足底膿腫，膿液培養(yǎng)出真菌外，其余均為真菌血癥，這可能與多次的血標(biāo)本比較容易獲得有關(guān)，而在影像學(xué)發(fā)現(xiàn)肺部空洞或結(jié)節(jié)的患者，在其一般情況比較差的情況下，較難取得局部的針吸或穿刺活檢標(biāo)本。在臨床中，我們碰到多例化療后患者，反復(fù)發(fā)熱，廣譜抗菌素治療無效，肝脾B超或CT發(fā)現(xiàn)肝或脾內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)或空洞影，但多次的肝脾穿刺活檢示壞死組織或肉芽腫，以前對(duì)真菌感染的認(rèn)識(shí)不足，此類患者多被誤認(rèn)為白血病髓外復(fù)發(fā)，甚至給予大劑量化療，使得病情加重。而給予這些患者抗真菌治療有效，繼續(xù)鞏固化療，化療后骨髓抑制期發(fā)熱時(shí)及時(shí)給予抗真菌藥物，隨訪這些患者均較長期存活，未見骨髓復(fù)發(fā)。按《草案》診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使擬診也需符合1項(xiàng)宿主因素及1項(xiàng)微生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，因此這些患者未能入選本資料，但結(jié)合臨床，應(yīng)高度懷疑真菌感染。另外，我們?cè)谂R床上遇到更多的患者，未發(fā)現(xiàn)明確的真菌感染部位，亦沒有真菌病原學(xué)證據(jù)，但高熱不退，積極抗菌治療無效，經(jīng)抗真菌治療3～5天后熱退，即從治療效果說明是真菌感染。對(duì)于合并口腔粘膜白斑等淺表真菌感染表現(xiàn)者，在廣譜抗菌素治療無效的情況下，更應(yīng)考慮IFI的可能。對(duì)于惡性血液病患者，真菌感染的危險(xiǎn)因素包括既往曾發(fā)生真菌感染或定居、粒細(xì)胞減少持續(xù)時(shí)間長、類固醇激素和化療藥物的使用、院內(nèi)環(huán)境因素、廣譜抗菌素的長期應(yīng)用及留置靜脈導(dǎo)管等[6]。其中，化療藥物引起的粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏癥被認(rèn)為是血液惡性疾病患者并發(fā)IFI最重要的宿主因素之一。本研究中發(fā)現(xiàn)，幾乎所有患者化療后均出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏，而粒缺時(shí)間>1周者，占87％。我們的23例患者中 ,僅3例處于完全緩解階段予以鞏固治療，其余均予以化療藥物強(qiáng)烈化療。聯(lián)合化療可損傷呼吸、消化道黏膜 ,大大降低其防御機(jī)制。本組研究中有7例患者使用了糖皮質(zhì)激素作為化療組成藥物之一，糖皮質(zhì)激素藥物可通過減低中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬功能 ,使T淋巴細(xì)胞及B淋巴細(xì)胞減少 ,降低機(jī)體的體液和細(xì)胞免疫，導(dǎo)致對(duì)真菌感染的易感性增強(qiáng) ,進(jìn)而導(dǎo)致感染。隨著近年來細(xì)菌耐藥的不斷出現(xiàn) ,廣譜抗生素的使用難以避免的推廣開來。本組結(jié)果顯示 , 91.3%的患者真菌感染前使用了抗生素 , 而47.8％的患者聯(lián)合使用了≥4種抗生素 ,且多為廣譜高效的碳青酶烯類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類、氨基糖苷類等。這些藥物的使用 ,嚴(yán)重影響了機(jī)體的生態(tài)平衡 ,是真菌二重感染的重要原因。另外，在我們的資料中，5例同時(shí)在痰或血中培養(yǎng)出細(xì)菌，達(dá)21.7％，2例患者同時(shí)合并革蘭氏陰性菌敗血癥。研究表明，存在有細(xì)菌或病毒感染也是招致真菌感染的重要危險(xiǎn)因素，因?yàn)榧词故堑投玖Φ募?xì)菌菌血癥亦可導(dǎo)致粘膜損害，使真菌易于進(jìn)入深部組織和血液[7]。IFI早期診斷困難，因此若等到有充足的病原學(xué)證據(jù)，即確診后方開始治療，則死亡率很高。本組資料中，即使在確診或臨床診斷后給予積極的抗真菌治療，死亡率仍高達(dá)34.8％。因此經(jīng)驗(yàn)性治療在IFI中起著非常重要的作用。早期經(jīng)驗(yàn)性治療是指對(duì)于具有高危因素的患者,根據(jù)其臨床癥狀和體征,高度懷疑真菌感染的,立即開展真菌的實(shí)驗(yàn)室檢測,在獲得各項(xiàng)培養(yǎng)結(jié)果之前,即開始抗真菌治療,以免延誤病情。經(jīng)驗(yàn)性治療的指征為: ( 1 )粒細(xì)胞減少( < 0. 5 ×109 /L) ; (2)不明原因發(fā)熱( > 38℃) ; (3) 3～7 天廣譜抗生素治療無效。目前治療深部真菌感染的藥物主要有唑類的伊曲康唑和氟康唑和多烯類的兩性霉素B等。伊曲康唑具有廣譜抗真菌活性，對(duì)多數(shù)念珠菌屬、曲霉菌屬以及表皮癬菌屬均有效, 而氟康唑的抗菌譜相對(duì)較窄，對(duì)曲霉菌屬以及念珠菌屬的某些菌種無抗菌活性。兩性霉素B 是一種廣譜抗真菌藥物, 但由于不良反應(yīng)而限制了該藥的廣泛應(yīng)用。在本組研究中，氟康唑?qū)FI感染的總有效率為33.3％，伊曲康唑療效較高，對(duì)氟康唑耐藥的某些菌種仍然有效。兩性霉素B及其脂質(zhì)體劑型安浮特克有效率最高，在氟康唑耐藥的情況下仍66.7％有效。但兩性霉素B具有較高的毒副作用（33.3％），而安浮特克副作用較小，首劑反應(yīng)僅在首次應(yīng)用時(shí)發(fā)生，病人均可耐受。另外，資料中體外藥物敏感試驗(yàn)提示大多數(shù)菌種對(duì)所有抗真菌藥物均敏感，與實(shí)際治療效果不符，表明體外試驗(yàn)與體內(nèi)的藥敏情況仍有一定差距。血液病合并IFI尚須采取更好的診斷方法和更有效的治療措施。減少廣譜抗生素和腎上腺皮質(zhì)激素的使用, 并致力于遏制腫瘤的惡化, 有效減少瘤細(xì)胞的負(fù)荷，加速免疫機(jī)能的恢復(fù), 中性粒細(xì)胞減少的患者加強(qiáng)支持療法, 及時(shí)使用粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子或粒細(xì)胞集落刺激因子, 縮短粒細(xì)胞減少期, 是防治真菌感染不可忽視的輔助措施?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 黃曉軍. 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）. 中華內(nèi)科雜志, 2005, 44（7）:554~556.2 Groll AH, Shah PM, Mentzel C, et al. Trends in the postmortem epidemiology of invasive fungal infections at a university hospital. J Infect 1996,33:23–32.3 Denning DW, Evans EGV, Kibbler CC, et al. Guidelines for the investigation of invasive fungal infections in haematological malignancy and solid organ transplantation. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1997,16:424–436.4 Meunier-Carpentier F. Symposium on infectious complications of neoplastic disease (Part II). Chemoprophylaxis of fungal infections. Am J Med 1984;76:652–6.5 Bodey G, Bueltmann B, Duguid W, et al. Fungal infections in cancer patients: an international autopsy survey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992;11:99–109.6 Fridkin SK, Jarvis WR. Epidemiology of fungal infections. Clin Microbiol Rev 1996;9:499–511.7 Guiot HFL, Fibbe WE, van’t Wout JW. Risk factors for fungal infection in patients with malignant hematologic disorders: implications for empirical therapy and prophylaxis. Clin Infect Dis 1994;18:525–32.

（1）門診復(fù)查血常規(guī)，每周2次，若結(jié)果出現(xiàn)顯著異常，于門診進(jìn)行處理；若出現(xiàn)發(fā)熱等不適，請(qǐng)立即就診，必要時(shí)盡快入院。（2）對(duì)于有深靜脈置管的患者，應(yīng)每周一或周四上午返院行沖管換藥處理。（3）化療結(jié)束出院前，醫(yī)生會(huì)留下科室聯(lián)系方式，并將您的下次入院時(shí)間寫在出院記錄上，請(qǐng)您于入院時(shí)間的前一天與主管醫(yī)生聯(lián)系，并做好入院準(zhǔn)備。

以下有益氣養(yǎng)血、補(bǔ)骨生髓作用的食品，可以考慮適當(dāng)食用：（1）紅棗、花生、紅豆、枸杞等對(duì)于升高紅細(xì)胞、改善貧血有益；（2）河蟹、黃鱔、牛肉等有助于升高白細(xì)胞；（3）花生衣對(duì)于升高血小板有幫助；（4）香菇、木耳之類食品，富含多糖類，對(duì)提高人體的細(xì)胞免疫功能有功效。