消化科

引言—周期性嘔吐綜合征(cyclic vomiting syndrome, CVS)是一種特發(fā)性疾病，其特征是反復的、周期性嘔吐發(fā)作，發(fā)作間期則一切如常。盡管該疾病似乎主要累及兒童，但發(fā)現了越來越多的成人病例。CVS該疾病的3種基本臨床特征，并沿用至今：§ 3次或以上復發(fā)性、不連續(xù)嘔吐發(fā)作§ 發(fā)作間期患者一切如常，且間期時間長短不一§ 每次發(fā)作的時間、癥狀以及持續(xù)時間有規(guī)律§ 沒有造成嘔吐的器質性病因流行病學—已不再認為CVS在兒童中罕見。總體性別比例無差異，但在年齡較小的兒童中更常見于男童。盡管各個年齡組的CVS中似乎存在相似之處，但已經觀察到成人和兒童患者之間存在一些差異：§ 成人每年平均約有4個發(fā)病周期，相比之下，兒童每年有12個發(fā)病周期。§ 成人的發(fā)病年齡跨度大，而兒童的發(fā)病年齡通常在幼兒期或學齡前?！?成人在診斷前有癥狀的時間通常較長，可能反映了兒科醫(yī)生對CVS的重視程度較高。§ 成人中少見觸發(fā)事件。§ 發(fā)作間歇期的惡心癥狀更常見于成人。§ 兒童(非成人)CVS與兩個常見線粒體(16519T和3010A)的DNA多態(tài)性高度相關。發(fā)病機制—CVS的發(fā)病機制仍不清楚，但它可能代表著一組異質性疾病。諸多資料顯示CVS與偏頭痛有關，提示兩者可能具有共同的病理生理過程。然而，CVS也與食物過敏、線粒體疾病、代謝性疾病及內分泌疾病有聯系。CVS和偏頭痛—已有人提出CVS與偏頭痛及腹型偏頭痛有聯系。這一聯系基于以下幾點：發(fā)作的離散性、許多患者可從周期性嘔吐發(fā)展為偏頭痛、受累兒童中(約80%)存在強有力的偏頭痛家族史以及多達80%的兒童對抗偏頭痛藥治療有反應。交感植物神經功能紊亂可能使兒童易于發(fā)生CVS和偏頭痛。一種假設是CVS可能引起腹型偏頭痛，而腹型偏頭痛進而導致偏頭痛。但是，更多兒童直接從CVS進展為偏頭痛，而不是從CVS進展為腹型偏頭痛再進展為偏頭痛。腹型偏頭痛與CVS的區(qū)別在于前者的主要癥狀是腹痛而非嘔吐。兩種綜合征可能均有頭痛的特征，并且都對抗偏頭痛藥治療有反應。代謝性疾病—脂肪酸氧化線粒體疾病(如中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏)、呼吸鏈缺陷線粒體疾病[如MELAS:線粒體腦肌病，伴乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征]及線粒體DNA缺失線粒體疾病，以上均可能與代謝危象和嘔吐的周期性發(fā)作有關，通常與感染或長期禁食有關。自主神經功能異?！z傳性感覺自主神經病(如Riley Day綜合征)的患者也可具有類似CVS的臨床特征。下丘腦-垂體-腎上腺軸缺陷—有文獻報道，在一組存在周期性嘔吐、嚴重嗜睡及高血壓的兒童中，促皮質素、皮質醇、加壓素、前列腺素E2以及兒茶酚胺類的水平升高。多項動物研究提示CVS可能是一種腦-腸軸疾病，在該病中促皮質素釋放因子通過迷走神經刺激誘發(fā)胃潴留和嘔吐。食物過敏—在兒童中，對牛奶、大豆以及蛋清蛋白的敏感性可能與CVS有關。其他致敏食物包括巧克力、奶酪和谷氨酸鈉。食物過敏與CVS之間的關系尚不明確。月經性CVS—同月經性偏頭痛類似，一些女孩會在她們的月經期開始時出現月經性CVS。一些患者對低劑量雌激素或單純黃體酮避孕藥治療有反應，但口服避孕藥和其他類固醇類藥物也可誘發(fā)一些患者出現嘔吐發(fā)作和其他復合癥狀。癥狀與月經之間的聯系在成人中也已有所報道。長期使用大麻—有個案報道稱長期大麻吸食者戒斷后可使持續(xù)性嘔吐的癥狀消失，提示兩者間可能存在因果關系?！按舐閯⊥戮C合征”患者每日嘔吐，無完全正常的間歇期，而完全正常的間歇期是作為CVS所必需的基本特征之一臨床表現—每種被提議的診斷標準都提示CVS需存在兩個基本特征。在發(fā)作(急性)和持續(xù)時間(數小時至數日)方面，嘔吐呈周期性發(fā)作§ 發(fā)作間歇期無惡心和嘔吐CVS診斷的支持性標準包括：偏頭痛病史或家族史，疾病發(fā)作的自限性特點，相關癥狀包括惡心、腹痛、頭痛、暈動病、畏光和嗜睡，相關體征包括發(fā)熱、蒼白、腹瀉、脫水、唾液分泌過多和社交回避。在兒童中，惡心和可能的嗜睡被認為是關鍵的診斷性特征。在患者中，嘔吐發(fā)作時的具體模式各不相同，但重要的是，對于個體患者而言，其發(fā)作模式固定。一般而言，CVS趨向于在晨間(2:00-7:00)開始發(fā)作，并可能存在蒼白、厭食、惡心、腹痛和/或嗜睡的前驅期。兒童發(fā)作平均持續(xù)24-48小時。約有一半的兒童每隔一定的間隔發(fā)病，通常每2-4周發(fā)病1次，而其他患者的嘔吐發(fā)病時間模式無法預測。大約2/3的父母能識別觸發(fā)因素，通常為感染性(上呼吸道)或心理性(負面或正面)因素。如上文所述，成人的發(fā)病持續(xù)時間往往更長(約3-6日)，介于其間的正常間歇期也更長(約3個月)。正常健康的間歇期對于區(qū)分CVS與功能性惡心和嘔吐很重要，后兩者出現的癥狀多為持續(xù)性或幾乎為持續(xù)性。自然病程—到青春期以前或青春期早期，許多兒童就已不再出現CVS。但是，一些文獻作者已經觀察到，多達75%的CVS兒童患者在18歲前會繼續(xù)發(fā)展為偏頭痛。少數兒童從CVS發(fā)展為偏頭痛之前會首先經歷腹型偏頭痛的階段。診斷—CVS的診斷仍然是基于病史以及排除其他診斷。已經根據專家共識提出了至少兩組診斷標準。羅馬Ⅲ標準—羅馬Ⅲ標準包括以下所有表現：§ 嘔吐在發(fā)作(急性)和持續(xù)時間(短于1周)方面的固定性發(fā)作§ 過去一年內有3次或以上不連續(xù)的發(fā)作§ 發(fā)作間歇期沒有惡心和嘔吐診斷前癥狀需出現至少6個月，最近3個月的癥狀應符合以上標準。支持性標準包括：§ 偏頭痛病史或家族史。北美兒童胃腸病、肝臟病和營養(yǎng)學會—這些推薦適用于兒童和青少年：§ 以任何時間間隔至少發(fā)作5次，或在6個月期間最少發(fā)作3次§ 強烈的惡心和嘔吐的間歇性發(fā)作持續(xù)1小時至10日，并至少間隔1周§ 對于個體患者，有固定的發(fā)病模式和癥狀§ 在發(fā)作期間，至少有1個小時滿足在這1個小時期間嘔吐至少發(fā)生了4次§ 發(fā)作間歇期恢復至基線健康水平§ 非其他疾病導致警示體征—提示可能為其他診斷的警示體征包括：出現劇烈頭痛、精神狀態(tài)改變、步態(tài)障礙或其他新的“神經系統體征”，胃腸道出血，單側腹痛，體重減輕，對治療無反應，進行性惡化，需住院治療的長時間發(fā)作以及疾病模式或癥狀發(fā)生改變。應對兒童進行上消化道鋇劑造影檢查，以排除腸旋轉不良。治療—在周期性嘔吐嚴重發(fā)作期間，患者可能需要進行支持性治療，可能包括住院、靜脈補液、止吐藥以及偶爾給予鎮(zhèn)痛藥。應將兒童轉診至兒科胃腸病醫(yī)生、神經病醫(yī)生或代謝疾病?？漆t(yī)生處。只要可行，應避免已知誘發(fā)因素(兒童中更多見)，實例包括身體疲憊、運動(乘車和乘坐游樂園設施)、禁食和某些食物(如巧克力和奶酪)。在對照試驗中，尚無特定的治療被證明對CVS有效。但是，在病例系列研究中，一些經驗性治療有效。藥物治療應考慮以下3條注意事項：§ 是否存在偏頭痛家族史§ 發(fā)作頻率§ 發(fā)作的嚴重程度也可考慮進行頓挫性治療、預防性治療和支持性治療。對有偏頭痛家族史的患者進行嘗試性抗偏頭痛藥物治療是合理的。一些作者推薦，即使對于沒有偏頭痛個人病史或家族史的患者，若經仔細評估似乎可明確診斷為CVS，也可給予抗偏頭痛藥治療。給予頓挫性和/或預防性抗偏頭痛藥物治療的決策取決于發(fā)作的頻率和嚴重程度，類似于指導治療偏頭痛患者的原則。如果每1-2個月發(fā)作1次以上，或者發(fā)作嚴重到需要住院治療或嚴重影響生活，那么有必要使用抗偏頭痛藥物進行預防性日常治療。與此相反，如果發(fā)作頻率低于每1-2個月1次，或者程度輕微，那么可以使用頓挫療法。已被經驗性(治療成功率不等)用于兒童的藥物包括舒馬普坦、紅霉素、卡尼汀、輔酶Q10、普萘洛爾、賽庚啶和三環(huán)類抗抑郁。對于5歲以上的兒童，即使沒有頭痛病史或偏頭痛家族史，一些專家也主張使用阿米替林進行預防。常用初始劑量為睡前0.5mg/(kg·d)，但許多患者可能需要更高劑量，通常為睡前1mg/(kg·d)。阿米替林通常要1-3個月其作用才變得明顯。多項回顧性研究已證實膳食補充劑輔酶Q10和左卡尼汀的實質性療效。這些補充劑可從非處方藥和/或處方途徑購得，不同地區(qū)情況不同。輔酶Q10的有效性可能與阿米替林一樣好。由于阿米替林的副作用(如性格改變、抗膽堿能作用以及快速性心律失常)，在嬰兒和5歲以下幼兒中的使用可能受限制。應監(jiān)測心電圖(尤其是QTc間期)和電解質(K+、Mg2+)。賽庚啶和普萘洛爾?？捎米鱾溥x藥物。推薦將賽庚啶作為5歲以下兒童的一線治療藥物。已經使用但有效性未證實的治療方法包括托吡酯和維生素B2。在成人病例報告中，已使用舒馬普坦、酮咯酸、丙氯拉嗪和三環(huán)類抗抑郁藥。根據指導，低劑量雌激素或單純黃體酮避孕藥可用于經期嘔吐發(fā)作的月經性CVS女性患者；但是避孕藥也可加劇CVS患者的癥狀多種止吐藥物的使用均不成功，包括高劑量地塞米松、甲氧氯普胺、昂丹司瓊和納洛酮[47]。除了靜脈給予10%葡萄糖之外，個案經驗還建議給予高劑量昂丹司瓊(每劑0.3-0.4mg/kg，最高約為每劑20mg)、鎮(zhèn)靜(如使用苯海拉明或勞拉西泮)以及將患者安置在安靜、黑暗的房間里往往有幫助。飲水誘發(fā)嘔吐(從而緩解惡心)常見，但并不提示人為或精神病學病因?？偨Y與推薦§ 周期性嘔吐綜合征(CVS)是一種特發(fā)性疾病，其特征是反復、周期性嘔吐發(fā)作，有介于其間的正常間歇期。盡管該疾病似乎主要見于兒童，但在成人中正越來越多地被發(fā)現?！?周期性嘔吐綜合征(CVS)的發(fā)病機制仍不清楚，但它可能代表著一組異質性疾病。周期性嘔吐綜合征(CVS)和偏頭痛之間的關系已得到一致認可，提示它們之間可能存在共同的病理生理過程。但是，周期性嘔吐綜合征(CVS)也與食物過敏、線粒體疾病、代謝性疾病及內分泌疾病相關。§ 已經根據專家共識提出了診斷標準?；颊咧械木唧w嘔吐模式各不相同，但重要的是，對于個體患者而言，其發(fā)作模式固定。周期性嘔吐綜合征(CVS)的診斷仍然是基于病史以及排除其他診斷?！?可考慮進行頓挫性治療、預防性治療和支持性治療。多數治療是基于觀察性數據或臨床經驗。 如果每月發(fā)作1次以上，或者發(fā)作時間延長或發(fā)作使患者變得虛弱，推薦進行每日預防性治療。如果發(fā)作較不頻繁或者程度輕微，則通常首選在發(fā)作開始時進行頓挫療法。如果嘗試2次或3次頓挫療法后無效，則轉換為預防性治療。 即使無頭痛病史或偏頭痛家族史，一些專家仍主張使用阿米替林[睡前0.5mg/(kg·d)，可根據需要增加至睡前1mg/(kg·d)或更高劑量，以阿米替林的血藥水平達到150-200μg/L為目標]進行預防性治療。但是，由于存在副作用，阿米替林在嬰兒和5歲以下幼兒中的使用可能受限制。應監(jiān)測心電圖(尤其是QTc間期)。對于5歲以下的兒童，賽庚啶為首選藥物(或在美國之外首選苯噻啶)。 已提倡在預防性治療中使用輔酶Q10[10mg/(kg·d)，或一次200mg，一日2次]和左卡尼汀[50mg/(kg·d)或100mg/(kg·d)，或一次1g，一日2次]，因為數據顯示這些膳食補充劑可能非常有效，副作用罕見且程度輕微。

引言—目前已有很多隨機對照試驗對多種不同幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H. pylori)治療方案進行了評估。根除幽門螺桿菌最佳治療方案除了必須有效之外，還應該考慮其他因素，如費用、副作用以及給藥方便性等。本專題將綜合討論幽門螺桿菌的治療方案。初始治療— 初始治療這些方案包括三聯療法、四聯療法或序貫療法。三聯療法—幽門螺桿菌的一線治療方案中，最常推薦的是包括一種質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)(蘭索拉唑30mg，一日2次；奧美拉唑20mg，一日2次；泮托拉唑40mg，一日2次；雷貝拉唑20mg，一日2次；埃索美拉唑40mg，一日1次)、阿莫西林(1g，一日2次)和克拉霉素(500mg，一日2次)的三聯療法，療程7-14日。我們建議治療療程為10日至2周。在青霉素過敏的患者中，可用甲硝唑(500mg，一日2次)替代阿莫西林。四聯療法—四聯療法包含一種PPI，與鉍劑(525mg，一日4次)和2種抗生素(如甲硝唑250mg，一日4次和四環(huán)素500mg，一日4次)聯用，療程為10-14日。四聯療法可作為初始治療，如果四環(huán)素不可用，可用多西環(huán)素(100mg，一日2次)替代。對甲硝唑耐藥患者，用克拉霉素代替甲硝唑并持續(xù)14日的療法更為有效。在對青霉素過敏或克拉霉素耐藥率高(>15%)的患者中，可使用左氧氟沙星250mg，一日2次。在兒童中進行的研究表明，與基于PPI的三聯療法相比，序貫療法即使可以獲益也相當有限。哪些病人需要根除幽門螺桿菌§ 患者在幽門螺桿菌治療后持續(xù)存在消化不良的癥狀§ 患者有幽門螺桿菌相關的潰瘍§ 患者有胃黏膜相關淋巴組織(mucosa associated lymphoid tissue, MALT)淋巴瘤§ 患者曾因早期胃癌行切除手術治療失敗的處理—對于初始治療失敗患者，我們推薦換用不同抗生素組合的另一種治療方案(三聯或四聯療法)治療14日：§ 以前使用過的抗生素一般應該避免再用?！?四環(huán)素在這種情況下可能比甲硝唑更為有效。§ 更簡單的治療方案可以提高依從性，從而提高療效?！?已有人建議使用其他不同藥物的聯合方案，包括左氧氟沙星聯用一種PPI和阿莫西林的方案，還有莫西沙星和利福布汀聯用一種PPI的方案。一般而言，這些聯合方案應用于至少經兩種標準療法治療幽門螺桿菌失敗的患者。對于2次治療嘗試均失敗的患者，加強患者用藥依從性是十分重要的?？梢宰黾毦囵B(yǎng)行抗生素藥物敏感性試驗以指導后續(xù)治療，但是我們一般更傾向于進一步的治療而放棄培養(yǎng)。我們建議聯用左氧氟沙星(250mg)、阿莫西林(1g)和一種PPI，每種一日2次，連續(xù)治療2周。也建議使用其他劑量的治療方案?？股啬退帯拈T螺桿菌對多種常用的抗生素天然耐藥，包括萬古霉素、甲氧芐啶和磺胺類藥物。應避免。這些藥物的副作用有哪些：§ 最常見的副作用為甲硝唑和克拉霉素所致的金屬味?！?甲硝唑可導致周圍神經病、抽搐，以及與酒精同時服用時的雙硫侖樣反應?！?克拉霉素可導致味覺改變、惡心、嘔吐、腹痛和QT間期延長(罕見)?！?多西環(huán)素和四環(huán)素在部分患者中可誘發(fā)光敏反應。四環(huán)素也禁用于妊娠期婦女或年幼兒童?！?阿莫西林可導致腹瀉或表現為皮疹的過敏反應。§ 左氧氟沙星與食欲缺乏、惡心、嘔吐和腹部不適有關。在傳染性艱難梭菌(Clostridium difficile,C. difficile)耐氟喹諾酮菌株暴發(fā)流行的機構環(huán)境中，使用氟喹諾酮已成為引起艱難梭菌相關腹瀉的危險因素。左氧氟沙星的中樞神經系統毒性以輕度頭痛和頭暈為主，其次是失眠和心境改變。其他不良反應包括皮疹和其他過敏反應、肌腱炎和肌腱破裂、QT間期延長、低血糖和高血糖以及血液毒性。鉍劑、H2受體拮抗劑和質子泵抑制劑的副作用將單獨討論?？梢允褂媚男┹o助用藥：益生菌是活的非致病細菌，能通過調節(jié)腸道菌群對人體發(fā)揮有益作用，它能減少幽門螺桿菌標準治療的副作用，尤其是腹瀉。但不能替代標準的抗生素治療。妊娠期及哺乳期治療—當妊娠期婦女診斷有消化性潰瘍時，治療重心一般為抑酸。如果存在幽門螺桿菌感染，一般在分娩后再行治療。但其實除了鉍劑和四環(huán)素外，其他用于幽門螺桿菌根除的藥物在妊娠期均是低危的，特別是在孕14周后。這些藥物包括克拉霉素、阿莫西林，還可能有甲硝唑。而且，有證據表明幽門螺桿菌在妊娠期可導致嚴重的惡心/嘔吐，包括妊娠劇吐。因此，如有指征，妊娠期也應考慮行幽門螺桿菌治療。此外，一些常用的幽門螺桿菌治療藥物對哺乳期嬰兒可能并不安全(如鉍劑、甲硝唑和左氧氟沙星))

☆患者服用某種核苷類藥物發(fā)生耐藥后，會有哪些表現？首先是病毒學突破，已經降到正常的乙肝DNA會再次升高。如果不及時換藥，緊接著會出現生化學突破，轉氨酶會再次升高，病人也會出現厭油、納差、皮膚鞏膜黃染等癥狀?！畈簧俨∪艘鲆粋€耐藥基因的檢測，這個檢測的意義和目的是什么呢？了解哪一種的抗病毒藥物有效，為下一步的治療做準備?！钊绻颊邲]有及時復查，是不是會出現已經耐藥但卻自己不知道的情況？會☆如果已經耐藥，但卻沒有及時發(fā)現會怎樣？會出現嚴重的情況嗎？如果耐藥沒有發(fā)現，乙肝得不到及時的控制，會出現炎癥加重，甚至發(fā)生肝硬化、肝癌。本文系郭睿醫(yī)生授權好大夫在線（btabogados.com）發(fā)布，未經授權請勿轉載。