廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院

公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 狼瘡性腎炎
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兒童狼瘡性腎炎的病理分型和治療原則（一）狼瘡性腎炎（LN）的診斷和病理表現(xiàn)：1.狼瘡性腎炎的診斷：在確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的基礎(chǔ)上，患兒有下列任一項腎受累表現(xiàn)者即可診斷為狼瘡性腎炎：（1）尿蛋白檢查滿足以下任一項者：1周內(nèi)3次尿蛋白定性檢查陽性；或24h尿蛋白定量>150mg；或尿蛋白/尿肌酐>0.2mg/mg，或1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值；（2）離心尿每高倍鏡視野紅細(xì)胞>5個；（3）腎小球和（或）腎小管功能異常；（4）腎穿刺組織病理活檢異常，符合狼瘡性腎炎病理改變。2.狼瘡性腎炎臨床分型：（1）孤立性血尿和（或）蛋白尿型；（2）急性腎炎型；（3）腎病綜合征型；（4）急進(jìn)性腎炎型；（5）慢性腎炎型；（6）腎小管間質(zhì)損害型；（7）亞臨床型：系統(tǒng)性紅斑狼瘡兒童無腎臟損害臨床表現(xiàn)，但存在輕重不一的腎臟病理損害。3.狼瘡性腎炎腎臟病理分型：中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的兒童狼瘡性腎炎（lupusnephritis，LN）腎臟病理標(biāo)準(zhǔn)是以國際腎臟病學(xué)會和腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）2003年版本作為參照標(biāo)準(zhǔn)。（1）腎小球病理變化：I型：輕微系膜性狼瘡性腎炎。光鏡下腎小球正常，但免疫熒光和（或）電鏡可見系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積。Ⅱ型：系膜增生性狼瘡性腎炎。光鏡下可見單純系膜細(xì)胞不同程度增生或伴有系膜基質(zhì)增多，伴系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積；免疫熒光和電鏡下可見少量上皮下或內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積。Ⅲ型：局灶性狼瘡性腎炎。分活動性（A）或非活動性（C）病變，呈局灶性(受累腎小球<50％)節(jié)段性或球性的腎小球內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生或伴有新月體形成，典型的局灶性的內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜改變。Ⅲ(A)：活動性病變：局灶增生性狼瘡性腎炎。Ⅲ(A/C)：活動性和慢性病變：局灶增生和硬化性狼瘡性腎炎。Ⅲ(C)：慢性非活動性病變伴有腎小球硬化：局灶硬化性狼瘡性腎炎。應(yīng)注明活動性和硬化性病變的腎小球的比例。Ⅳ型：彌漫性狼瘡性腎炎?；顒有曰蚍腔顒有圆∽儭３蕪浡?受累腎小球≥50％)節(jié)段性或球性的腎小球毛細(xì)血管內(nèi)增生、膜增生和中重度系膜增生，或呈新月體性腎小球腎炎，典型的彌漫性內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，伴或不伴有系膜病變。Ⅳ型狼瘡性腎炎又分兩種亞型：Ⅳ-S狼瘡性腎炎：即超過50％的腎小球的節(jié)段性病變。（S：節(jié)段性）Ⅳ-G狼瘡性腎炎：即超過50％腎小球的球性病變。（G：球性）若出現(xiàn)彌漫性“白金耳樣”病變時，即使輕度或無細(xì)胞增生的狼瘡性腎炎，也歸入Ⅳ型彌漫性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(A)：活動性病變：彌漫性節(jié)段性增生性狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(A)：活動性病變：彌漫性球性增生性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(A/C)：活動性和慢性病變：彌漫性節(jié)段性增生和硬化的狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(A/C)：活動性和慢性病變：彌漫性球性增生和硬化性狼瘡性腎炎。Ⅳ-S(C)：慢性非活動性病變伴有硬化：彌漫性節(jié)段性硬化性狼瘡性腎炎。Ⅳ-G(C)：慢性非活動性病變伴有硬化：彌漫性球性硬化性狼瘡性腎炎。（2）腎小管損害：腎小管損害的病理表現(xiàn)包括腎小管上皮細(xì)胞核固縮、腎小管細(xì)胞壞死、腎小管細(xì)胞扁平、腎小管腔內(nèi)有巨噬細(xì)胞或上皮細(xì)胞、腎小管萎縮、腎間質(zhì)炎癥和腎間質(zhì)纖維化。（3）血管損傷：①狼瘡性血管病變：表現(xiàn)為免疫復(fù)合物（玻璃樣血栓、透明血栓）沉積在微動脈腔內(nèi)或葉間動脈，也稱為非炎癥壞死性血管病。②血栓性微血管?。号c狼瘡性血管病變在病理及臨床表現(xiàn)上相似，其鑒別要點為存在纖維素樣血栓。③壞死性血管炎：動脈壁有炎癥細(xì)胞浸潤，常伴有纖維樣壞死。④微動脈纖維化：微動脈內(nèi)膜纖維樣增厚不伴壞死、增殖或血栓形成。（4）增生性狼瘡性腎炎的活動指數(shù)和慢性指數(shù)：對增生性狼瘡性腎炎，在區(qū)分病理類型的同時，應(yīng)評價腎組織的活動指數(shù)和慢性指數(shù)，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。如果活動指數(shù)值≥11/24分，是積極使用激素沖擊和免疫抑制劑治療的指征，慢性指數(shù)值≥3/12分，則預(yù)示著預(yù)后不良，容易進(jìn)展為終末期腎臟?。‥nd-stagerenaldisease，ESRD）（下圖）。增生性狼瘡性腎炎活動指數(shù)和慢性指數(shù)量化表（二）狼瘡性腎炎的治療（1）治療原則：狼瘡性腎炎臨床表現(xiàn)與病理類型具有一定的對應(yīng)關(guān)系，但并不完全平行。因此，不推薦以臨床表現(xiàn)作為制定治療方案的依據(jù)。確診為狼瘡性腎炎者應(yīng)盡早行腎活檢，以利于依據(jù)不同腎臟病理特點制定治療方案。（2）治療目標(biāo)：①長期保護(hù)腎功能，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，避免治療相關(guān)的損害，改善生活質(zhì)量和生存率；②病情完全緩解：尿蛋白/肌酐比值<0.2mg/mg，或24h尿蛋白定量<150mg，鏡檢尿紅細(xì)胞不明顯，腎功能正常；病情部分緩解：尿蛋白降低≥50%，非腎病范圍；血肌酐穩(wěn)定（±25%）或改善，但未達(dá)正常水平。③治療目標(biāo)最好在起始治療后6個月達(dá)到，最遲不能超過12個月。（3）治療策略①一般性治療羥氯喹是狼瘡性腎炎的基礎(chǔ)治療藥物，劑量：4~6mg/(kg·d)；控制高血壓和尿蛋白：對于合并有蛋白尿伴或不伴高血壓的患兒，腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑]均應(yīng)作為首選藥物。②針對不同病理類型的治療方案：a.Ⅰ型和Ⅱ型狼瘡性腎炎：患兒只要存在蛋白尿，應(yīng)加用潑尼松治療，并按臨床活動程度調(diào)整劑量和療程。b.增殖性（Ⅲ型和Ⅳ型）狼瘡性腎炎：增殖性狼瘡性腎炎是一種進(jìn)展性疾病?？傮w來時，增殖性狼瘡性腎炎預(yù)后較差。Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡性腎炎的治療傳統(tǒng)分為的誘導(dǎo)緩解治療和維持治療兩個階段。誘導(dǎo)緩解治療療程為一般6個月，個別更長，若病情穩(wěn)定且達(dá)到部分緩解或完全緩解，則進(jìn)入維持治療；若治療反應(yīng)差，則選擇其他誘導(dǎo)緩解治療的替代方案。維持治療療程為不少于3年，對于達(dá)到部分緩解的患兒可能需繼續(xù)維持治療更長時間。誘導(dǎo)緩解治療階段：一般6個月，首選糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺沖擊治療。維持治療階段：糖皮質(zhì)激素減量；在完成6個月的誘導(dǎo)緩解治療后呈完全反應(yīng)者，停用環(huán)磷酰胺；在最后一次使用環(huán)磷酰胺后2周加用其他免疫抑制劑序貫治療，首推嗎替麥考酚酯（MMF），其次可選用硫唑嘌呤。c.Ⅴ型狼瘡性腎炎：表現(xiàn)為非腎病范圍蛋白尿且腎功能穩(wěn)定的單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，使用羥氯喹、ACEI及控制腎外狼瘡治療。表現(xiàn)為大量蛋白尿的單純Ⅴ型狼瘡性腎炎，除使用ACEI，尚需加用糖皮質(zhì)激素及以下列任意一種免疫抑制劑，即MMF、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）。對于Ⅲ+V和Ⅳ+Ⅴ型的狼瘡性腎炎可采用潑尼松+MMF+他克莫司或潑尼松+環(huán)磷酰胺+他克莫司的多靶點聯(lián)合治療。d.Ⅵ型狼瘡性腎炎：具明顯腎衰竭者，予以腎替代治療（透析或腎移植）。③狼瘡性腎炎復(fù)發(fā)的治療：急性加重時先甲潑尼龍沖擊，隨后口服潑尼松及逐漸減量；對完全緩解或部分緩解后復(fù)發(fā)的狼瘡性腎炎患兒，建議使用原來治療有效的誘導(dǎo)緩解及維持治療方案。④難治性狼瘡性腎炎的治療：難治性狼瘡性腎炎定義為：一種以上免疫抑制劑(包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、他克莫司、霉酚酸酯和環(huán)孢素)治療6個月無應(yīng)答或維持治療期復(fù)發(fā)，腎臟病理改變或抗體持續(xù)陽性。經(jīng)多種方案治療（如糖皮質(zhì)激素加環(huán)磷酰胺沖擊，或糖皮質(zhì)激素加霉酚酸酯等治療3個月）后仍無效的狼瘡性腎炎患兒，建議在繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上，將霉酚酸酯+他克莫司聯(lián)用，或使用利妥昔單抗，每次劑量375mg/m2，采用每周靜脈注射1次,可用2～4次。貝利尤單抗：目前貝利尤單抗獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)可用于5歲及以上系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）兒童的治療，包括狼瘡性腎炎（LN）的治療。通常用于中度活動性患兒。對于活動性SLE患兒，在激素和（或）免疫抑制劑治療的基礎(chǔ)上，靜脈滴注貝利尤單抗（10mg/kg，前3次每2周給藥1次，隨后每4周給藥1次）可降低嚴(yán)重復(fù)發(fā)風(fēng)險和激素用量，提高臨床緩解率，嚴(yán)重不良反應(yīng)包括感染、消化道反應(yīng)、肌肉骨骼系統(tǒng)損傷、輸液反應(yīng)等。
泰它西普治療狼瘡性腎炎導(dǎo)致難治性腎病綜合征案例分享泰它西普為14年長病程、狼瘡性腎炎合并難治性腎病綜合征患者帶來新希望一例19歲女性患者因“尿泡沫14年，加重4月”，于2022年1月24日到東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院就診。該案例為青年女性患者，慢性起病，病程長。病理確診為狼瘡性腎炎（LN）（IV—II—IV+V），使用多種免疫抑制劑（激素、嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺）后，疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。同時，患者伴有血液系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)損傷，LN表現(xiàn)為腎病綜合征（NS），SLEDAI評分18分，狼瘡重度活動。給予泰它西普160mgqw、醋酸潑尼松片25mgqd、羥氯喹0.1gbid，輔以降尿酸、補鈣、護(hù)胃、預(yù)防抗感染治療后，患者的多項臨床指標(biāo)均得到緩解，僅7周時間已接近完全緩解。本案例由東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腎內(nèi)科湯日寧教授分享。泰它西普作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的“雙靶點”生物制劑，為活動性狼瘡性腎炎合并難治性腎病綜合征提供了一個更好的治療選擇?！咐斍椤颊呋拘畔⑿詣e：女年齡：19歲主訴：尿泡沫14年，加重4月病史：2007年6月，患者出現(xiàn)尿泡沫增多，伴雙下肢紅斑，雷諾現(xiàn)象，至兒童醫(yī)院就診，尿常規(guī)示尿蛋白陽性，抗核抗體及24小時尿蛋白結(jié)果不詳。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎IV-G（A），予“甲潑尼龍片12mg/早、8mg/晚，嗎替麥考酚酯250mgbid”。定期復(fù)查尿蛋白及抗核抗體，尿蛋白在1+-3+波動。2008年3月，患者加用羥氯喹，根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量，治療效果不詳。2012年3月，患者因“椎體壓縮性骨折”住院。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片15mg/早、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、嗎替麥考酚酯250mgtid、羥氯喹0.1gbid”，臥床休息半年。2013年12月，患者因“雙下肢水腫”住院。腎穿刺活檢病理示狼瘡性腎炎II型。調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片20mgtid、雙嘧達(dá)莫片25mgtid、羥氯喹0.1gbid、嗎替麥考酚酯250mgbid”，激素逐漸減量。2014年2月至2015年2月，患者復(fù)查尿蛋白3+，共行10次環(huán)磷酰胺治療，累積量8.3g。2016年8月，患者因“口腔潰瘍、發(fā)熱”住院。補體水平降低（具體不詳），尿蛋白呈陽性（具體不詳），行丙種球蛋白沖擊治療4天共70g，癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后調(diào)整藥物為“醋酸潑尼松片10mgbid、雙嘧達(dá)莫片50mgbid、白芍總苷膠囊0.3gbid”。2016年9月至2020年，患者長期行中藥及小劑量激素治療，定期復(fù)查尿常規(guī)，期間多次尿蛋白呈陽性。2020年，抗核抗體呈1：100陽性，尿蛋白1+?；颊咄Ｓ眉に?，僅口服中藥治療。2021年10月，患者尿泡沫增加，抗核抗體呈1：1000陽性，抗dsDNA抗體呈陽性，24小時尿蛋白為4.5g/24h。給予“醋酸潑尼松片50mgqd，雷公藤2粒bid、環(huán)磷酰胺50mgbid”。復(fù)查尿蛋白定量未見明顯下降。2021年12月，患者因“白細(xì)胞減少、脫發(fā)、月經(jīng)紊亂”停用環(huán)磷酰胺及雷公藤，激素逐漸減量。2022年1月8日減為“醋酸潑尼松片10mgqd”，繼續(xù)予中藥護(hù)腎治療。2022年1月20日，患者復(fù)查尿常規(guī)示尿蛋白3+、尿隱血3+，至東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院治療?！朐簷z查—入院查體2022年1月24日，患者滿月臉，有明顯脫發(fā)。輔助檢查（2022年1月24日）有“高尿酸血癥”2年余，現(xiàn)口服“非布司他片10mg/日”，目前尿酸水平控制可。血常規(guī)WBC2.63×109/LHb111g/LPLT112x109/L生化+電解質(zhì)白蛋白34.7g/L尿素8.3mmol/L肌酐47μmol/L甘油三酯3.13mmol/L尿液檢查蛋白質(zhì)2+潛血3+紅細(xì)胞140.9/μL管型5.09/μL紅細(xì)胞形態(tài)混合型以多形型為主，紅細(xì)胞25.4萬/mL24小時尿蛋白定量3.573g/24h抗核抗體ANA1：100陽性抗dsDNA抗體68.47IU/ml抗核小體抗體弱陽性（±）體液免疫特定蛋白檢測補體C30.323g/L補體C4＜0.0635g/L外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+T細(xì)胞計數(shù)245.3個/μLCD8+T細(xì)胞計數(shù)517.19個/μLCD4/CD80.47腎臟穿刺原理PASM染色示毛細(xì)血管基底膜不規(guī)則增厚伴節(jié)段基底膜釘突形成。電鏡示腎小球系膜區(qū)、上皮下、節(jié)段內(nèi)皮下及節(jié)段基底膜內(nèi)見大量大小不等的電子致密物沉積。光鏡示系膜細(xì)胞和基質(zhì)中-重度彌漫增生。病理診斷為狼瘡性腎炎[ISN/RPSIV-G（A/C）+V型]。SLEDAI評分：18分，狼瘡重度活動影像學(xué)檢查：泌尿系彩超、雙腎動脈彩超、腹盆部CT平掃、心臟彩超等未見明顯異常?！\斷—1.狼瘡性腎炎（LN）IV+V型2.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）3.難治性腎病綜合征（NS）4.高尿酸血癥—治療方案—（2022年1月25日-2022年5月19日）藥物治療醋酸潑尼松片10mgqd→甲潑尼龍24mgivqd3天→醋酸潑尼松片25mgqd羥氯喹片0.1gbid泰它西普160mgqw輔以降尿酸、補鈣、護(hù)胃、預(yù)防抗感染治療—隨訪及后續(xù)情況2022年2月24日，泰它西普治療4次后，患者尿蛋白顯著減少。2022年4月16日，泰它西普治療8次后，尿蛋白定量幾乎正常。2022年6月7日，泰它西普治療4個月后，尿蛋白呈陰性。2022年7月16日，24小時尿蛋白降至0.362g/24h（圖1）。圖12022年2月5日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿蛋白逐漸恢復(fù)至正常水平。2022年3月24日，泰它西普治療6次后，患者尿紅細(xì)胞計數(shù)由25.45萬/mL降低至0個/μL（圖2）。圖22022年1月25日至2022年7月16日，患者接受泰它西普等藥物治療后，尿紅細(xì)胞計數(shù)逐漸轉(zhuǎn)陰。2022年3月18日，接受泰它西普僅7周時間，患者抗dsDNA抗體水平由68.47IU/ml降低至27.18IU/ml（圖3），抗核小體抗體由弱陽性轉(zhuǎn)為陰性。圖32022年1月24日至2022年7月18日，患者接受泰它西普等藥物治療后，抗dsDNA抗體水平逐漸下降。截至2022年7月16日，患者補體C3由0.323g/L提高至1.13g/L，已處于正常水平，補體C4由0.0635g/L提高至0.125g/L；IgG由13.5g/L降低至6.65g/L，IgM由1.29g/L降低至0.46g/L，IgA由2.07g/L降低至1.47g/L（圖4）。圖42022年1月24日至2022年7月16日，患者接受泰它西普治療后，補體C3、補體C4水平逐漸上升，IgG、IgM、IgA水平呈下降趨勢?！咐〗Y(jié)—圖5患者主要診療情況概覽該案例女性患者19歲，病程長達(dá)14年。2007年6月，患者5歲時腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎IV-G（A），給予甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯和羥氯喹治療。2013年12月，患者11歲時腎臟病理活檢示狼瘡性腎炎II型，給予醋酸潑尼松片、雙嘧達(dá)莫片、羥氯喹和嗎替麥考酚酯治療。2014年2月至2015年2月間，患者復(fù)查示尿蛋白3+，給予環(huán)磷酰胺治療。然而，2016年至2020年，患者多次尿常規(guī)復(fù)查仍呈陽性。2022年1月20日，患者因“尿泡沫加重4個月”再次入院就診，并診斷為狼瘡性腎炎IV+V型合并難治性腎病綜合征。經(jīng)過泰它西普160mgqw聯(lián)合其他藥物治療后，患者的多項臨床指標(biāo)，且起效迅速，僅7周時間患者已接近完全緩解。SLE是自身免疫性疾病的原型疾病，腎臟是SLE最常累及的器官，我國SLE患者在起病時超1/4已存在腎臟損害，90%在發(fā)病過程中組織學(xué)上有腎臟受累的病理表現(xiàn)，因此LN的診治是SLE系統(tǒng)治療的關(guān)鍵一環(huán)1。LN患者主要表現(xiàn)為血尿、腎功能衰竭、間歇性發(fā)熱、口腔潰瘍、紅斑、蛋白尿等一系列臨床癥狀。如何有效治療LN是改善其生活質(zhì)量的關(guān)鍵所在2。相較于治療無效或部分緩解的LN患者，完全緩解的患者有著更好的臨床結(jié)局。因此，盡早獲得腎臟緩解，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，有助于改善生活質(zhì)量，提高生存率。2019EULAR/ERA-EDTA指出，LN的治療目的是優(yōu)化（保存或改善）腎功能，同時在3個月內(nèi)使蛋白尿減少至少25%，在6個月內(nèi)減少50%，并在12個月前將尿蛋白/肌酐比值降至500-700mg/g以下，腎病性尿蛋白可能需要額外6-12個月才能達(dá)到完全的臨床反應(yīng)，這提示LN的治療不能操之過急。2019中國LN指南也認(rèn)為，LN的治療需要從誘導(dǎo)到維持連續(xù)的長期治療，治療期間需要定期隨訪，評估腎臟及SLE的治療反應(yīng)和疾病復(fù)發(fā)情況1。本案例中，患者使用了嗎替麥考酚酯、雷公藤、環(huán)磷酰胺等多種免疫抑制藥物，然而疾病多次復(fù)發(fā)，總體療效差。對于難治性腎病綜合征患者，“雙靶點”生物制劑——泰它西普顯示出了良好的療效，僅7周時間患者已接近完全緩解。相較于已上市的單靶點生物制劑，泰它西普可同時抑制BLyS和APRIL兩個使B淋巴細(xì)胞分化成熟的關(guān)鍵因子，能夠更加有效地降低機體免疫反應(yīng)，對于治療起到“雙管齊下”的效果。關(guān)鍵性臨床數(shù)據(jù)顯示，泰它西普對SRI的改善程度明顯優(yōu)于目前已上市的生物制劑。同時，泰它西普能夠直接通過細(xì)胞進(jìn)行代謝，而不是肝腎代謝，能夠顯著降低傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)，具有更高的安全性3。對于活動性LN的基礎(chǔ)治療，我們期待泰它西普的繼續(xù)探索，為患者帶來更多臨床獲益。作者簡介：參考文獻(xiàn)：[1]朱延通,馮學(xué)兵.狼瘡腎炎診治進(jìn)展[J].中國實用內(nèi)科雜志,2021,41(09):741-744.[2]全曉瑩,劉華鋒.狼瘡性腎炎的臨床治療研究進(jìn)展[J].中國社區(qū)醫(yī)師,2022,38(03):4-6.[3]劉潔,連鵬.榮昌生物泰它西普、維迪西妥單抗挺進(jìn)國家醫(yī)保目錄[N].煙臺日報,2021-12-06(004).聲明：未經(jīng)允許，圖片禁止轉(zhuǎn)載！