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主動脈夾層的共病現(xiàn)象
【摘要】 主動脈夾層患者往往同時合并有另外一種表面看起來互相沒有因果關(guān)系的疾病，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，兩者之間可能存在共同的致病機制，我們引入 “共病（Comorbidity）”這一概念來描述這種現(xiàn)象，本文就主動脈夾層共病現(xiàn)象及其可能的機制做一綜述?！娟P(guān)鍵詞】主動脈夾層；共??；發(fā)病機制Comorbidity in aortic dissection: a systematic review YANG Gui-fang, CHAI Xiang-ping, PENG Wen, PENG-Zhengyu（The Second Xiangya Hospital, Central South University, Changsha, Hunan 410011, P.R. China)【Abstract】 Aortic dissection is always with a disease in which looks no casual relationship between each other. What’s more, further research have found that they may have common pathogenic mechanisms. So we introduce the concept of “commodity” to describe this phenomenon. In this paper, we made a systematic review about comorbidity in aortic dissection and its possible mechanism.【Key words】Aortic dissection；Comorbidity ; Mechanism主動脈夾層（Aortic dissection，AD）是血液經(jīng)內(nèi)膜撕裂口流入囊樣變性的中層，形成夾層血腫并隨血流壓力的驅(qū)動逐漸在主動脈中層內(nèi)擴展、解離的過程。本病起病兇險，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期診斷困難，病死率高，近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]。A型主動脈夾層（Stanford分型）如不接受治療在最初的24小時內(nèi)病死率每小時增加1%~2%，一周病死率接近50%[2, 3]。在主動脈夾層的臨床研究中，我們發(fā)現(xiàn)部分患者同時合并有另外一種表面看起來互相沒有因果關(guān)系的疾病，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，兩者之間可能存在共同的致病機制，我們引入“共?。–omorbidity）”這一概念來描述這種現(xiàn)象，“共病”于1970年最早由Feinstein提出，至今主要運用精神病學(xué)領(lǐng)域，Campbell精神病學(xué)詞典將其定義為在同一病人同時存在或患有一種以上的疾病[4]。本文就AD的共病現(xiàn)象及其可能的共同致病機制做一綜述。1、AD共病囊性腎病周湘鴻等[5]通過收集主動脈夾層患者的臨床資料進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)AD組腎囊腫實際檢出率為36.5% (148例)，遠高于高血壓組（13.4%）及正常對照組(7.5%)。目前的研究認(rèn)為囊性腎病與PKD1和PKD2基因相關(guān)，其編碼的蛋白分別為多囊蛋白1（PC1）和多囊蛋白2(PC2),多囊蛋白是一種糖基化蛋白，參與細胞增殖和凋亡[6]。Rossetti S等[7]研究指出，PC1和PC2同樣在血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中表達，研究人員在用PKD1/2基因敲除小鼠模型研究囊性腎病時發(fā)現(xiàn)，模型小鼠主動脈也出現(xiàn)了包括管壁纖維斷裂、血管壁管不同程度的血腫及小的夾層等變化。因此推測AD與腎囊腫可能存在共同的發(fā)病機制，即PKD基因異常導(dǎo)致多囊蛋白表達下降。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，多囊蛋白有可能為AD定性診斷提供的生物標(biāo)記物[8]。2、AD共病馬方氏綜合征馬方氏綜合征（Marfan’s syndrome）是一種較少見的全身結(jié)締組織疾病，為常染色體顯性遺傳，其臨床表現(xiàn)往往包括心臟、血管、骨骼、關(guān)節(jié)、眼等的累及，在心血管方面主要合并有主動脈根部擴張，從而形成動脈瘤甚至升主動脈夾層。目前對于馬方氏綜合征的發(fā)病機制研究主要集中在FBN1基因突變上，F(xiàn)BN1基因主要編碼細胞外基質(zhì)蛋白原纖維蛋白-1，其在大動脈中的作用主要參與彈性纖維的構(gòu)成，F(xiàn)BN1突變可引起轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）過度激活，同時通過非經(jīng)典的TGF-β信號通路引起細胞外信號調(diào)節(jié)激酶等蛋白表達上調(diào)，最終引起馬方氏綜合征患者升主動脈瘤甚至夾層的形成[9]。同時運用TGF-β信號通路阻滯劑氯沙坦可以明顯減少馬方氏綜合征患者主動脈根部擴張速度，為馬方氏綜合征血管病變的治療提供了一條新的途徑[10]。3、AD共病主動脈瓣二葉畸形主動脈瓣二葉畸形（Bicuspid aortic valve，BAV）是一種較常見的先天性心臟瓣膜病變，其人群發(fā)病率約0.46%~1.37%，其主要臨床癥狀包括瓣膜功能障礙、感染性心內(nèi)膜炎等，也可合并升主動脈病變?nèi)缟鲃用}瘤、升主動脈夾層等，同時也可終身無癥狀[11]。李斌等[12]的研究認(rèn)為AD共病BAV的發(fā)病機制可能與NOTCH信號通路有關(guān)。NOTCH信號通路是一種高度保守的跨膜信號傳導(dǎo)通路，在調(diào)控細胞增殖、分化和凋亡的過程中扮演極其重要的作用，NOTCH-1在主動脈平滑肌細胞中表達下調(diào)，引起血管平滑肌細胞凋亡增加及表型轉(zhuǎn)化，造成平滑肌細胞腫脹、變性及彈性蛋白斷裂，進一步造成主動脈壁中層囊性壞死，引起主動脈夾層的形成。了解AD共病BAV的發(fā)病機制有利于該疾病的早期診斷及治療，也可為AD的預(yù)防治療提供潛在的生物靶點。4、AD共病動脈迂曲綜合征動脈迂曲綜合征（Arterial tortuosity syndrome，ATS）是一種少見的先天性結(jié)締組織疾病，呈常染色體隱形遺傳，其主要臨床表現(xiàn)為臉部過度拉長，眼瞼狹窄、厚嘴唇等及引起皮膚的過度伸展及關(guān)節(jié)的過度屈曲，可合并大動脈迂曲、狹窄、動脈瘤甚至夾層的形成[13]。目前研究發(fā)現(xiàn)其主要發(fā)病機制與SLC2A10和TGBR2基因突變相關(guān)，而SLC2A10基因主要調(diào)控葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白10（GLUT10），SLC2A10突變引起GLUT10功能喪失，進一步引起羥基化的賴氨酸及脯氨酸減少及活化的氧化應(yīng)激物增加，造成主動脈壁膠原及彈性蛋白缺失，引起主動脈瘤甚至夾層的形成[14]。5、AD共病特納綜合征特納綜合征（Turner syndrome，TS）是一種先天性的性染色體發(fā)育異常，包括丟失一條或部分X染色體，主要表型為女性，臨床上主要表現(xiàn)為身材矮小、性幼稚、不育等，其合并心血管異常較常見，合并主動脈擴張大約占50%，大約1%~2%患者合并有主動脈夾層，其死亡風(fēng)險主要來自于心血管并發(fā)癥[15]。目前對于特納綜合征合并主動脈夾層機制研究暫不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)一部分特納綜合征患者主動脈血管壁中層出現(xiàn)囊性病變，其具體機制暫不明，同時從流產(chǎn)的特納綜合征胎兒研究中發(fā)現(xiàn)其頸背部皮膚細胞外基質(zhì)存在異常，表現(xiàn)為蛋白多糖的含量減少，而這種蛋白多糖調(diào)控基因位于X染色體上，同時其在維持結(jié)締組織的彈性方面具有重要作用，因此推測在主動脈平滑肌細胞中可能也存在這種蛋白多糖的含量減低，引起主動脈瘤樣擴張甚至夾層的形成，有待更進一步的研究確認(rèn)[16]。6、AD共病妊娠AD共病妊娠是一種急危重癥，臨床少見而孕婦及胎兒死亡率高。AD與妊娠之間可能存在一種未能解釋的關(guān)系，有研究指出40歲以下女性AD約半數(shù)發(fā)生在妊娠后3個月內(nèi)或產(chǎn)褥期的早期，其可能與妊娠晚期孕婦體內(nèi)存在高水平的雌激素和孕激素相關(guān)[17]。van Hagen I M等[18]研究表明高水平的雌激素及孕激素能使主動脈發(fā)生退變，其機制包括主動脈平滑肌細胞增生、酸性黏多糖的減少以及彈性纖維結(jié)構(gòu)完整性的破壞，同時由于妊娠期間血容量、心排出量及血壓增加，這些因素綜合一起最終引起妊娠患者主動脈夾層的發(fā)生。7、AD共病動脈瘤-骨關(guān)節(jié)炎綜合征動脈瘤-骨關(guān)節(jié)炎綜合征（Aneurysms-osteoarthritis syndrome，AOS）是一種新近描述的以骨關(guān)節(jié)炎和輕度顱面異常為首發(fā)表現(xiàn)，同時合并有動脈瘤、夾層和整個動脈樹迂曲為特點的常染色體顯性遺傳結(jié)締組織疾病。目前研究表明其主要發(fā)病機制主要為SMAD3基因突變[19]。van de Laar I M等[20]使用SMAD3基因敲除的實驗小鼠發(fā)現(xiàn)其不僅出現(xiàn)了骨性關(guān)節(jié)炎，同時合并有胸主動脈瘤及夾層的形成。SMAD3能夠調(diào)節(jié)TGF-β信號通路，已有研究表明TGF-β信號通路在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制中占有重要作用[21]，同時TGF-β在血管發(fā)展及管壁結(jié)構(gòu)重塑過程中也占有重要地位，SMAD3基因突變通過引起TGF-β信號通路異常進一步造成主動脈血管平滑肌改變最終形成動脈瘤及主動脈夾層[22]。8、小結(jié)主動脈夾層與上述疾病表面看互相不為因果關(guān)系，但是在臨床研究中發(fā)現(xiàn)兩病同時出現(xiàn)在一位患者身上的概率遠高于其他情況，進一步研究可以發(fā)現(xiàn)他們之間存在某些共同的發(fā)病機制，有的是存在共同的致病基因，如主動脈夾層與囊性腎病，有的是同一疾病的不同表現(xiàn)，如主動脈夾層與馬方氏綜合征，有的是存在共同的代謝或者激素改變，如主動脈夾層與妊娠。這些不同的致病因素共同作用于主動脈，影響其中層結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致主動脈中層變性，從而顯著增加主動脈夾層的發(fā)病概率?！肮膊 边@一概念的提出，有可能為我們認(rèn)識主動脈夾層的本質(zhì)提供另外一種思維方式，主動脈夾層究竟是一個獨立的疾病，還是不同的疾病在共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)上出現(xiàn)的相同表現(xiàn)？值得進一步思考。參考文獻[1]唐明，劉啟明，周勝華，等. 急性主動脈夾層早期診斷的評分模式初探[J]. 中華心血管病雜志,2010,38(5):425-428.[2]Nienaber C A, Clough R E. 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