中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

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公立三甲綜合醫(yī)院

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疾?。? 淋巴管肌瘤病
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雷帕霉素使用注意事項(xiàng)LAM患者西羅莫司（雷帕霉素）使用須知轉(zhuǎn)自帥府園論壇?帥府園論壇2024年02月27日1.什么是西羅莫司？西羅莫司又叫雷帕霉素，是目前治療淋巴管肌瘤病【英文簡稱LAM】唯一公認(rèn)效果較為確切的藥物。目前國內(nèi)已經(jīng)上市的西羅莫司有片劑、口服液、膠囊，凝膠四種形式，其中片劑、膠囊方便室溫保存，而口服液要0-4℃低溫保存。雷帕鳴為片劑；宜欣可為膠囊制劑。西羅莫司凝膠制劑（纖洛麗）2023年底在國內(nèi)上市，主要用于結(jié)節(jié)性硬化癥患者皮膚病變的局部治療。2.西羅莫司在治療LAM中有何作用？LAM患者若不治療，肺功能會逐漸丟失，甚至發(fā)展為呼吸衰竭。西羅莫司的主要作用為延緩LAM患者的肺功能丟失速度，改善生活質(zhì)量；同時還可以減輕乳糜胸、降低氣胸復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、縮小腎血管肌脂瘤和腹膜后淋巴管肌瘤。需要注意的是，不同LAM患者對西羅莫司治療的反應(yīng)不甚相同，需要定期復(fù)診，個體化評估療效，及時監(jiān)測和調(diào)整。3.哪些LAM病人需要使用西羅莫司？LAM的病人多數(shù)進(jìn)展相對緩慢，早期病情相對較輕，因?yàn)槿狈υ缙谥委煍?shù)據(jù)，并非所有病人在確診LAM后就必須立馬服用西羅莫司。一般是病情較重、進(jìn)展較快、有乳糜胸、反復(fù)氣胸或者是結(jié)節(jié)性硬化癥的LAM的病人才考慮使用。4.西羅莫司有哪些不良反應(yīng)？常見的藥物不良反應(yīng)包括口腔潰瘍、痤瘡樣皮膚改變、月經(jīng)紊亂、血脂增高、頭痛、關(guān)節(jié)痛、血常規(guī)異常等。其中，口腔潰瘍最為常見，但多數(shù)病人均能耐受，持續(xù)服用一至數(shù)周后口腔潰瘍癥狀多有不同程度的緩解。其他不良反應(yīng)包括水腫、發(fā)熱、肺部或其他部位感染、胃腸道反應(yīng)、傷口愈合緩慢等。這些不良反應(yīng)曾經(jīng)發(fā)生過，但相對少見。嚴(yán)重不良反應(yīng)很罕見，整體來說安全性相對較好，但長期使用的遠(yuǎn)期安全性數(shù)據(jù)還需要積累更多。不良反應(yīng)的發(fā)生多和用藥的劑量相關(guān)，劑量越大，發(fā)生率越高。5.使用西羅莫司為什么要監(jiān)測血藥濃度？合適的治療濃度范圍是多少？一般初次用藥或者調(diào)整劑量后1個月建議測定西羅莫司血藥濃度。因?yàn)檫^高濃度的西羅莫司會增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率，而過低濃度的血藥濃度可能無法產(chǎn)生足夠的治療效果。目前一般認(rèn)為對于大多數(shù)病人，5-10μg/L的谷濃度（最低濃度）治療LAM比較適合。6.西羅莫司應(yīng)該如何服用？如果某一次忘記服用怎么辦？為了保證藥物吸收的穩(wěn)定性，西羅莫司應(yīng)該規(guī)律用藥（比如午餐前10點(diǎn)左右服用，就統(tǒng)一午餐前10點(diǎn)服用，可定鬧鐘提醒，并隨身帶藥）。因?yàn)閴核榛蛘哧_的片劑生物利用度尚未確定，不建議掰開或壓碎服用。如果某一次忘記服用，想起后應(yīng)盡快服用，但如果時間已經(jīng)接近下一次服藥時間，應(yīng)跳過此次，下次正常服用。7.測血藥濃度前需要注意什么事項(xiàng)？一般需要監(jiān)測的是西羅莫司的最低濃度，所以需要在固定服藥的時間點(diǎn)之前采血檢測。例如，如果每天固定上午10點(diǎn)服藥，那么當(dāng)日最佳采血時間為上午10點(diǎn)左右（當(dāng)天吃藥前），采血結(jié)束后可正常服用西羅莫司，這樣既可以監(jiān)測谷濃度，又避免干擾當(dāng)日用藥。8.服用西羅莫司需要注意避免同時食用/服用的食物和藥物有哪些？目前已知下列食物和藥物（但不限于）可能會影響西羅莫司的濃度，盡量避免同時使用。如果不可避免，需咨詢醫(yī)生是否需要調(diào)整西羅莫司劑量。若不清楚，就診時應(yīng)明確告知醫(yī)生自己在服用西羅莫司，請醫(yī)生或者藥師幫忙核對藥物相互作用。_增加血藥濃度降低血藥濃度食物西柚高脂飲食_心血管藥物地爾硫卓尼卡地平維拉帕米_抗癲癇藥_卡馬西平苯巴比妥苯妥英鈉抗細(xì)菌藥克拉霉素紅霉素利福平利福噴汀胃腸藥物嗎丁啉甲氧氯普胺西米替丁_抗真菌藥氟康唑伊曲康唑酮康唑伏立康唑_抗新冠藥物奈瑪特韋/利托那韋_其他藥環(huán)孢素溴隱亭達(dá)那唑_9.LAM病人是否需要長期服用西羅莫司？由于LAM是一種慢性疾病，而且研究表明停用西羅莫司1年以后，西羅莫司的臨床獲益逐漸減低。因此，西羅莫司的治療如果有效，則建議長期服用。由于還需要評估治療效果以及調(diào)整藥物劑量，因此服用西羅莫司的LAM病人需要定期門診隨訪（一般建議用藥或者調(diào)藥后1個月以及后續(xù)每3-6個月復(fù)診，最長間隔不超過1年）。10.什么情況下需要停用西羅莫司？當(dāng)用藥后出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)（例如休克、廣泛皮疹）、嚴(yán)重感染（例如肺炎）、懷孕前3個月（包括懷孕中和哺乳期）、非急診手術(shù)前的2周或急診手術(shù)前應(yīng)當(dāng)停藥。普通感冒一般不需要停藥。通常感染治愈、手術(shù)完全恢復(fù)后可考慮再次從小劑量開始繼續(xù)使用西羅莫司，但應(yīng)密切觀察重新用藥后的不良反應(yīng)。11.不同廠家/劑型的西羅莫司能互換嗎？如果在治療過程中需要換用不同廠家的西羅莫司，0.5~2.0mg對應(yīng)的西羅莫司劑量之間可以等量互換，2mg以上劑量在不同產(chǎn)品和劑型之間是否等效尚不明確?？紤]到可能存在的差異，不管使用何種劑量，建議在更換產(chǎn)品和劑型后1個月左右復(fù)查西羅莫司血濃度。聲明：鑒于疾病的個體化差異，上述所有內(nèi)容僅供LAM患者參考，不能替代醫(yī)師診斷及處方。?
肺淋巴管肌瘤?。↙ymphangioleiomyomatosis, LAM）淋巴管平滑肌瘤病（LAM）是一種罕見的轉(zhuǎn)移性腫瘤，主要發(fā)生在育齡女性。其特征是異常平滑肌樣LAM細(xì)胞浸潤和增殖，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和肺囊腫形成。多系統(tǒng)可受累，在中軸淋巴管中形成充滿液體的囊性結(jié)構(gòu)（例如淋巴管平滑肌瘤）和腹部受累（腎血管平滑肌脂肪瘤（AML））。LAM可散發(fā)（S-LAM）或也可與結(jié)節(jié)性硬化癥（TSC）相關(guān)（TSC-LAM）。過去認(rèn)為多達(dá)30%患者合并TSC，但最近的研究結(jié)果表明，LAM并發(fā)囊性改變的發(fā)病率更高并且隨著年齡的增長而增加（多達(dá)80%的受試者年齡>40歲）。TSC是一種顯性遺傳性疾病，與皮膚、眼睛、大腦、心臟、肺、肝臟和腎臟的多種良性腫瘤以及罕見的惡性腫瘤有關(guān)，分別由編碼hamartin和tuberin的TSC1或TSC2基因的功能缺失突變引起。這導(dǎo)致雷帕霉素（mTOR）信號通路的機(jī)理靶標(biāo)的結(jié)構(gòu)性激活，導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)腖AM細(xì)胞生長和增殖，以及LAM細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。根據(jù)器官受累情況，患者可能出現(xiàn)在勞力性進(jìn)行性呼吸困難、氣胸、乳糜性胸腔積液或腹部腫塊，包括AML和淋巴管平滑肌瘤。通常，肺部癥狀最多見，但往往被誤診為其他呼吸系統(tǒng)疾病，如哮喘、肺氣腫或COPD，進(jìn)而導(dǎo)致診斷和治療延遲。LAM是一種罕見的疾病，在全球女性中患病率為（3.4~7.8）/100萬。然而，由于大多研究是回顧性的，而且往往包括TSC-LAM病例，因此實(shí)際的總體患病率可能被低估。臨床癥狀顯著的S-LAM幾乎只發(fā)生于女性患者。盡管如此，經(jīng)放射學(xué)和/或組織學(xué)證實(shí)的LAM在男性中仍有報(bào)道，在一項(xiàng)研究中，高達(dá)10%的男性TSC患者有肺囊性改變，盡管很少出現(xiàn)體征。30-80%的女性TSC患者會出現(xiàn)LAM的臨床表現(xiàn)。三分之二發(fā)病患者是絕經(jīng)前30-40之間的女性，但年齡范圍可以從青春期前延伸到老年人。只有一項(xiàng)研究表明種族差異，表明S-LAM在社會經(jīng)濟(jì)地位較高的白人女性中發(fā)病率更高；然而，這一點(diǎn)尚未得到確鑿的證明而且該分析可能存在偏倚。LAM是一種復(fù)雜的疾病，隨著對疾病潛在分子驅(qū)動因子的了解越來越多，僅部分了解其病理生理學(xué)。簡而言之，不明來源的平滑肌樣腫瘤細(xì)胞在血液和淋巴管中循環(huán)，并在肺部沉積，并導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)破壞和囊性疾病。腫瘤抑制基因TSC1和TSC2的突變通過mTOR途徑導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)男盘杺鲗?dǎo)，在S-LAM和TSC-LAM均可發(fā)生。這些通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞功能（包括生長、運(yùn)動和存活方面）發(fā)揮作用。LAM細(xì)胞還表達(dá)淋巴管生成生長因子（血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-C和VEGF-D），它們參與LAM細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[15,16]，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）對細(xì)胞外基質(zhì)的破壞可能有助于囊腫的形成；在肺囊性區(qū)域的組織中發(fā)現(xiàn)MMP-2和MMP-9。女性性激素也與LAM的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，表現(xiàn)為LAM在女性中發(fā)病率高，并且在暴露于女性性激素激增期間，即懷孕、激素避孕和月經(jīng)期間LAM惡化；并觀察到在絕經(jīng)后，LAM患者的病情通常會穩(wěn)定。育齡期女性出現(xiàn)不明原因呼吸困難的應(yīng)懷疑LAM，而患有原發(fā)性自發(fā)性氣胸的女性應(yīng)強(qiáng)烈懷疑LAM。然而，由于呼吸困難在一系列呼吸系統(tǒng)疾病中很常見，LAM患者經(jīng)常被誤診為哮喘、肺氣腫或COPD。此外，三分之一患有LAM的女性有可逆性氣流受限，導(dǎo)致診斷延遲。彌漫性肺囊腫的出現(xiàn)表明可能存在LAM，但許多疾病可模擬LAM，包括肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥（LCH）、肺氣腫、濾泡性細(xì)支氣管炎、淋巴間質(zhì)性肺炎、Birt–Hogg–Dubé綜合征（BHD）、輕鏈沉積病和晚期間質(zhì)性肺病。應(yīng)完整記錄所有患者的吸煙史和職業(yè)史。體格檢查通常正常，但可能會出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的喘息、裂紋、腹部腫塊或TSC的特征。建議進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查，以發(fā)現(xiàn)TSC的皮膚體征（包括面部血管纖維瘤、毛綠色斑塊、甲周纖維瘤和視網(wǎng)膜星形細(xì)胞瘤），BHD的特征（面部頂索和毛盤瘤），以及結(jié)締組織疾病的體征（機(jī)械手、雷諾氏現(xiàn)象和指甲變化）。在LAM中，三分之二的患者出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難，而25%的患者出現(xiàn)咳嗽、感染和胸痛等呼吸道癥狀。也出現(xiàn)不同程度地咯血、乳糜瀉（由于乳糜從中心軸淋巴管回流到肺淋巴管回路）和疲勞。氣胸三分之一的患者以氣胸為首發(fā)癥狀，LAM患者氣胸發(fā)病率是普通女性的1000倍。此外，50-80%的患者在病程中會出現(xiàn)氣胸。復(fù)發(fā)率很高，在一項(xiàng)人群研究中發(fā)現(xiàn)的累積發(fā)作氣胸平均數(shù)為4次。胸腔積液10-30%的LAM患者會并發(fā)胸腔積液。最常見的是乳糜積液（乳糜胸），由腫瘤性LAM細(xì)胞破壞或阻塞胸導(dǎo)管或其分支之一引起或經(jīng)膈流入的乳糜腹水。單側(cè)（76%）和右側(cè)（63.2%）最常見，但也可能發(fā)生雙側(cè)積液。在生化方面，積液是滲出性的，特征是富含淋巴細(xì)胞并且蛋白質(zhì)含量高于乳酸脫氫酶?？梢娙槊訚B出物的標(biāo)志：高甘油三酯、膽固醇和乳糜微粒。LAM的臨床過程中，胸腔積液可變，但隨著時間推移可逐步穩(wěn)定。腎AMLs30%的S-LAM患者和高達(dá)80%的TSC-LAM患者發(fā)生AML。在S-LAM中，AML通常是單側(cè)且無癥狀的。如果是雙側(cè)，則通常與TSC有關(guān)。繼發(fā)于AML的出血是一小部分LAM患者的主訴，當(dāng)出現(xiàn)癥狀時，患者報(bào)告可觸及腫塊或腹痛。AML是通過腹部CT平掃確定的。很少需要活檢，因?yàn)榱夹阅[瘤包含平滑肌、血管和脂肪，并且脂肪的存在使CT表現(xiàn)具有特征性。在10%的患者中，散發(fā)性腎臟AML可能與先前未診斷的LAM相關(guān)，臨床醫(yī)生以較低的閾值掃描此類患者。淋巴表現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤是一種充滿液體的結(jié)構(gòu)，在16–38%的LAM患者中可見，可以是無癥狀的或與具有與位置相關(guān)的癥狀（疼痛、下肢水腫和腹脹）。淋巴結(jié)病（如有）見于骨盆或腹膜后，見于25–77%的LAM患者，可能與更嚴(yán)重的疾病有關(guān)。其他表現(xiàn)，如乳糜胸、乳糜尿和乳糜胸，也會出現(xiàn)，但概率要低得多。越來越多的LAM患者在出現(xiàn)癥狀之前就被診斷出來，在針對另一種適應(yīng)癥進(jìn)行的高分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描(HRCT)中偶然發(fā)現(xiàn)特征性囊腫。對于TSC患者和淋巴管異?；駻ML患者，需要仔細(xì)評估以排除LAM。某些血液檢查，包括α1-抗胰蛋白酶和結(jié)締組織疾病篩查（抗Ro/La、抗環(huán)瓜氨酸肽、類風(fēng)濕因子和抗核抗體），將有助于識別肺囊性病變的其他病因，但為了以最小的侵入性手段對LAM做出可靠的診斷，建議采用結(jié)合臨床，放射和血清學(xué)檢測的逐步法。肺功能肺功能檢測（PFT）在LAM中是非特異性的，但有助于確定肺部疾病嚴(yán)重程度的基線，以便長期監(jiān)測。常見特征包括氣流首先（25-66%）、限制性/混合性（<25%）和高達(dá)60%的無異常。高達(dá)90%的病例的肺一氧化碳（DLCO）彌散能力降低，如果單獨(dú)出現(xiàn)年輕患者中，則是可能診斷LAM是更有用的指標(biāo)。30%的患者存在可逆性氣流受限，且與預(yù)后有關(guān)。放射學(xué)胸片不能診斷LAM。在臨床過程的早期，胸片通常正常或顯示胸膜受累的非特異性特征。隨后，可能出現(xiàn)網(wǎng)狀或結(jié)節(jié)狀陰影、肺氣腫、氣胸或淋巴結(jié)病。胸部HRCT是首選的檢查方式，顯示薄壁囊腫；其特征是，這些囊腫呈雙側(cè)彌漫性（非局限于一葉）、圓形、邊界清晰、缺乏內(nèi)部結(jié)構(gòu)。CT特征也可用于區(qū)分LAM與其他導(dǎo)致肺囊性病變的原因，如LCH或肺氣腫。盡管對診斷LAM顯示出高度的敏感性和特異性，但單獨(dú)使用HRCT不能確診LAM。目前指南推薦，確診LAM，胸部HRCT需有多個特征性囊腫，并具備以下情況任何一種：腎AML、胸腔或腹腔乳糜積液、淋巴管平滑肌瘤或LAM累及淋巴結(jié)、TSC以及VEGF-D升高（800pg/ml）VEGF-DVEGF-D是一種與VEGF受體3結(jié)合的生長因子，70%的LAM患者(尤其是淋巴管受累的患者)VEGF-D水平升高.目前指南提倡對所有疑似LAM的患者測量血清VEGF-D。當(dāng)VEGF-D濃度>800pg·mL時,在HRCT上出現(xiàn)特征性肺囊腫時，診斷LAM的特異性接近100%。此外，VEGF-D可以可靠地將LAM與其它導(dǎo)致肺囊性改變的病因區(qū)分開來。肺活檢綜合臨床、放射學(xué)和血清學(xué)數(shù)據(jù)，使活檢率降低了60-80%。盡管進(jìn)行了上述檢查仍仍無確診，則可考慮進(jìn)行活檢以明確診斷。應(yīng)由熟悉LAM患者治療和管理的機(jī)構(gòu)做出活檢的決定，并考慮獲得診斷的益處和風(fēng)險(xiǎn)。對于病情輕微且體征輕微的患者，如果LAM的確診不會改變治療方案，則通過對其進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測可能就足夠了。組織學(xué)上，肺LAM的標(biāo)志性特征是肺囊腫和LAM細(xì)胞，雌激素受體陽性，人黑色素瘤黑（HMB）-45抗體陽性。先前認(rèn)為外科肺活檢（SLB）是金標(biāo)準(zhǔn)，但最近，重點(diǎn)放在通過微創(chuàng)手段獲得診斷。估計(jì)經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）對LAM的診斷率>50%，LAM嚴(yán)重程度的指標(biāo)，如DLCO異常，能夠增加診斷率。到目前為止，尚無前瞻性研究，并發(fā)癥的真實(shí)發(fā)生率尚不清楚?；仡櫺圆±龍?bào)告和病例系列提供的證據(jù)有限，因此，SLB仍然是金標(biāo)準(zhǔn)。SLB有高診斷率（接近100%），但也與并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率相關(guān)。其它檢查應(yīng)進(jìn)行腹部-盆腔成像以評估AML，因33%的S-LAM患者存在AML。這可以通過CT或磁共振成像(MRI)來實(shí)現(xiàn)。這可能有助于發(fā)現(xiàn)淋巴管平滑肌瘤、腹部或腹膜后淋巴結(jié)病或其他淋巴表現(xiàn)。LAM通常在30-40多歲被診斷出來；然而，許多患者在確診前兩年內(nèi)已經(jīng)有癥狀。肺部疾病的臨床表現(xiàn)和進(jìn)展速度在個體之間存在很大差異。西羅莫司治療前的觀察數(shù)據(jù)顯示，患者出現(xiàn)進(jìn)行性氣流受限，但肺功能下降率1秒用力呼氣量（FEV1）是不同的，從40到120毫升/年不等，但肺功能也可能迅速惡化。LAM是一種無法治愈的進(jìn)展性疾病，盡管西羅莫司等治療能夠減緩FEV1下降的速度和呼吸障礙。隨著進(jìn)行性呼吸困難和FEV1下降，一些患者會出現(xiàn)呼吸相關(guān)并發(fā)癥（氣胸）、乳糜和如前所述非呼吸性并發(fā)癥。預(yù)期10年生存率差異較大，但超過90%，比以往認(rèn)為的更長。無移植患者中位生存期>20年，15年和20年無移植生存率分別為75%和64%。一些患者迅速進(jìn)展為呼吸衰竭，盡管考慮到臨床過程的可變性，很難準(zhǔn)確預(yù)測何時以及是否會發(fā)生呼吸衰竭。為了進(jìn)一步確定病情惡化更快或可從干預(yù)中獲益的患者的特征，研究集中于潛在的預(yù)后因素。沒有單一的臨床或血清學(xué)因素可以預(yù)測預(yù)后。然而，某些因素或生物標(biāo)志物與肺功能的加速下降有關(guān)，其他因素也被認(rèn)為具有保護(hù)作用。先前認(rèn)為以勞累性呼吸困難為癥狀的LAM患者的死亡率增加。繁殖，以氣胸患者為首發(fā)癥狀的患者預(yù)后更為良好。然而，隨后的研究并未顯示氣胸與長期預(yù)后之間存在任何關(guān)聯(lián)。先前認(rèn)為TSC-LAM患者的病程較輕。然而，研究表明S-LAM與TSC-LAM患者的肺功能下降率沒有差異，相比之下，S-LAM與較差的預(yù)后（死亡/移植）無關(guān)。激素狀態(tài)與妊娠幾項(xiàng)研究表明，絕經(jīng)前比絕經(jīng)后女性肺功能下降速度更快。在西羅莫司的國際多中心淋巴管平滑肌瘤病療效試驗(yàn)（MILES）中，安慰劑組中絕經(jīng)前女性的肺功能下降速度是絕經(jīng)后患者的五倍。最新的研究表明絕經(jīng)后的參與者FEV1下降較慢（74ml/年vs118毫升/年），而且這種下降速度隨著診斷年齡的增加而降低。早期的一項(xiàng)研究也表明，年齡的增長與死亡率的下降有關(guān)。LAM患者在妊娠期間發(fā)生氣胸、乳糜胸和肺功能喪失的風(fēng)險(xiǎn)增加。女性患者應(yīng)咨詢懷孕風(fēng)險(xiǎn)，但不幸的是，目前還沒有可靠預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)的已知因素。外源性雌激素與LAM的惡化有關(guān)。應(yīng)盡量減少并盡可能避免使用這些藥物，含雌激素的避孕藥應(yīng)謹(jǐn)慎使用。黃體酮的使用也與較差的預(yù)后相關(guān)，有限的回顧性研究顯示，接受黃體酮治療的患者DLCO下降幅度更大，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。肺功能作為預(yù)后指標(biāo)肺功能異常（FEV1<70%預(yù)測值）是一個消極的預(yù)后因素。FEV1下降率與初始DLCO和年齡呈負(fù)相關(guān)（DLCO較高的患者下降率較低）。美國國家心臟、肺和血液研究所（NHLBI）LAM注冊中心提供的證據(jù)表明，更好的基線肺功能（FEV1）與更好的總體預(yù)后相關(guān)。需要氧療的異常氣體交換也與較差的預(yù)后有關(guān)。有證據(jù)表明可逆性氣流受限可以預(yù)測疾病的進(jìn)展。在最近的NHLBILAM登記縱向研究中，支氣管擴(kuò)張劑反應(yīng)性與進(jìn)展至死亡或移植的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)；但在MILES試驗(yàn)的分析中，可逆性氣流阻塞不影響安慰劑組的疾病進(jìn)展速度或西羅莫司組的治療反應(yīng)。VEGF-D作為預(yù)后指標(biāo)MILES試驗(yàn)的分析表明，血清VEGF-D水平升高與肺部疾病的嚴(yán)重程度、運(yùn)動耐受性降低和更高的氧氣需求有關(guān)。VEGF-D水平也與氣流受限的標(biāo)志物有關(guān)，如過度充氣和使用支氣管擴(kuò)張劑。血清VEGF-D水平也與治療反應(yīng)相關(guān)，血清VEGF-D>600pg/mL可以識別在安慰劑組中更可能出現(xiàn)肺功能下降和對西羅莫司治療有反應(yīng)的患者亞組。盡管如此，尚未證明VEGF-D水平可以預(yù)測LAM患者的死亡或肺移植，因此需要進(jìn)一步的研究來評估其作為生物標(biāo)志物的作用?；颊邞?yīng)該了解自己的疾病、其影響和潛在的治療方法。建議在適用的情況下減肥、進(jìn)行體育鍛煉、戒煙和接種季節(jié)性疫苗。由于存在創(chuàng)傷和出血的風(fēng)險(xiǎn)，患有大AML的患者應(yīng)避免接觸性運(yùn)動。藥物治療確診為LAM且FEV1<70%測預(yù)值的患者應(yīng)開始使用mTOR抑制劑（西羅莫司或依維莫司）治療。在其他選定的組中，即肺功能正常但其他嚴(yán)重程度標(biāo)志物（FEV1迅速降低、殘氣量升高、彌散能力降低、運(yùn)動引起氧飽和度下降和或靜息低氧血癥）的患者，應(yīng)考慮mTOR治療。在MILES試驗(yàn)中，89名患者被分配接受西羅莫司或安慰劑治療1年。與安慰劑組相比，西羅莫司組肺功能穩(wěn)定，生活質(zhì)量改善。在MILES試驗(yàn)中，分配至西羅莫司組的患者使西羅莫司血藥濃度維持在5-15ng/mL。劑量維持在低至5ng/mL的谷底水平可能有效并提高耐受性。療程尚不明確；超過3.5年的隨訪結(jié)果證明該藥的安全性。絕經(jīng)后患者肺功能下降較慢，可能不需要mTOR抑制劑治療。VEGF-D水平可用于監(jiān)測治療反應(yīng)，據(jù)此調(diào)整用藥劑量。雖然西羅莫司大部分耐受性良好，但常見的副作用包括粘膜炎、胃腸道癥狀、高膽固醇、痤瘡和下肢水腫。罕見的副作用包括卵巢囊腫形成、痛經(jīng)、蛋白尿、肝功能紊亂、藥物性肺炎和感染風(fēng)險(xiǎn)。高達(dá)30%的患者表現(xiàn)出肺功能受限可逆性；這些患者應(yīng)該接受吸入β-激動劑的試驗(yàn)，但對吸入療法的反應(yīng)差異很大。在服用西羅莫司的患者中，應(yīng)謹(jǐn)慎使用吸入療法，因?yàn)樵谠擃I(lǐng)域中有關(guān)其在接受mTOR抑制治療的患者中的使用數(shù)據(jù)主要是的回顧性的，因此在可逆性氣流阻塞患者中使用β受體激動劑應(yīng)個體化。氣胸管理如果已知LAM患者出現(xiàn)氣胸，應(yīng)按照繼發(fā)氣胸管理標(biāo)準(zhǔn)指南進(jìn)行管理。高達(dá)70%的LAM患者在一生中會發(fā)生氣胸，并且復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)非常高；因此，建議在第一次氣胸后進(jìn)行胸膜固定術(shù)。關(guān)于化學(xué)胸膜固定和外科胸膜固定哪一個是最佳，目前缺乏明確的指導(dǎo)，但盡早讓專業(yè)的胸外科醫(yī)生參與進(jìn)來很重要，因?yàn)閺拈L遠(yuǎn)來看，一些患者可能需要肺移植。歐洲呼吸學(xué)會LAM指南[8]和美國胸科學(xué)會/日本胸科學(xué)會指南[36]分別推薦化學(xué)胸膜固定術(shù)和外科手術(shù)治療首次氣胸。以前的胸膜手術(shù)并不是未來肺移植的禁忌癥，但中心各不相同；因此，如果存在潛在肺移植的問題，咨詢移植醫(yī)生是很重要的。腎AML的管理盡管大多數(shù)AMLs是偶然發(fā)現(xiàn)并不會導(dǎo)致癥狀，但建議所有患者在診斷為LAM時進(jìn)行橫斷面成像，對于腫瘤<3cm的患者，每1-2年進(jìn)行一次監(jiān)測成像對于較大腫瘤患者或有癥狀（出血、血尿、動脈瘤擴(kuò)張或疼痛）的患者，建議進(jìn)行MRI檢查，必要時進(jìn)行選擇性栓塞或保留腎單位的手術(shù)。研究表明，AML隨著mTOR抑制劑的使用而消退，但在停止治療后再次增大。乳糜胸的處理LAM的乳糜胸管理必須個體化，只有在試用西羅莫司（可導(dǎo)致積液完全消退）后才應(yīng)考慮侵入性治療。通常需要幾個月的治療，在停止治療后有再次累積的風(fēng)險(xiǎn)。如果醫(yī)療管理或觀察不充分，不能耐受mTOR抑制劑，則胸膜固定術(shù)加或不加胸導(dǎo)管結(jié)扎均可有效，或者需要間歇性引流則需侵入性干預(yù)或者考慮留置引流管。避孕和激素替代不建議對LAM患者進(jìn)行激素治療，因?yàn)橐阎摷膊S著雌激素的暴露而惡化，并在絕經(jīng)后改善。禁止使用雌激素類避孕藥，建議患者謹(jǐn)慎使用屏障法、宮內(nèi)銅圈節(jié)育器或僅使用孕酮的療法。如果患者在診斷時正在服用含雌激素的產(chǎn)品，則應(yīng)停止服用。、妊娠與未患有LAM的女性相比，患有LAM的患者計(jì)劃懷孕的可能性較小，理由是晚期疾病和專業(yè)人士的建議是避免懷孕的。據(jù)悉，與一般人群相比，患有LAM的女性受孕的可能性低，生育的孩子也較少。懷孕的人有更高的妊娠并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，包括氣胸、乳糜積液、呼吸困難惡化或AML出血。LAM可在妊娠期首次出現(xiàn)氣胸或呼吸困難加重。目前尚不清楚這是否是由于懷孕期間激素變化引起的疾病進(jìn)展，或者是否由于懷孕期間經(jīng)歷的生理變化導(dǎo)致疾病暴露。建議晚期LAM患者應(yīng)避免懷孕，并開始服用西羅莫司，而不是推遲。西羅莫司在妊娠期的安全性尚不清楚。肺移植一旦以肺移植作為唯一治療選擇的致命疾病，mTOR抑制劑已被證明可減緩LAM的肺功能下降。然而，晚期LAM和呼吸衰竭患者最終可能需要肺移植，而LAM患者接受肺移植比肺部其它疾病的移植效果更好。對于即將接受移植的患者，西羅莫司可以幫助他們在移植前優(yōu)化病情，而在移植后，使用西羅莫司可以防止乳糜滲出等并發(fā)癥的復(fù)發(fā)。雖然在LAM方面取得了重大進(jìn)展，但關(guān)于疾病的致病機(jī)制和自然病程，仍有很多需要了解的地方。目前尚不清楚何時是開始mTOR治療的最佳時機(jī)，目前正在進(jìn)行試驗(yàn)，以確定其在較輕疾病中的作用。雖然VEGF-D是一個很好的診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物，但在臨床上達(dá)30%的患者正常的；因此，需要采取其他措施。其中包括替代的基于血液的生物標(biāo)記物，以及改進(jìn)使用CT成像技術(shù)來確定肺功能正?；颊叩募膊∵M(jìn)展。最近的研究表明，LAM細(xì)胞可能起源于子宮，與之相關(guān)的特定蛋白質(zhì)可能是新的生物標(biāo)記物。這些在分子發(fā)病機(jī)制理解方面的持續(xù)進(jìn)展將確定潛在的更好的治療選擇，并揭示更強(qiáng)大的臨床意義的生物標(biāo)志物。
淋巴管肌瘤病淋巴管肌瘤?。↙AM）是一種比較罕見的疾病，幾乎所有的病例均發(fā)生于女性，以育齡期女性為主，平均年齡30～40歲。LAM主要累及肺臟，典型表現(xiàn)為彌漫性囊性改變，嚴(yán)重影響患者肺功能，而且病情逐漸加重，逐漸出現(xiàn)呼吸困難甚至呼吸衰竭，預(yù)后很差，而目前尚缺乏有效的治療方法。2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，淋巴管肌瘤病被收錄其中。常見癥狀自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等外文名lymphangiomyomatosis病因：LAM以不典型平滑肌細(xì)胞的過度增生為特征，病因不明。由于LAM發(fā)生于育齡期女性，推測其與雌激素有一定的關(guān)系。臨床表現(xiàn)：LAM常見呼吸系統(tǒng)癥狀包括自發(fā)性氣胸、乳糜胸、呼吸困難、咯血和胸痛等。通常起病隱匿，在臨床出現(xiàn)癥狀前可能已經(jīng)有活動耐力差等表現(xiàn)，隨疾病發(fā)展出現(xiàn)呼吸困難癥狀，并進(jìn)行性加重。氣胸和乳糜胸常為LAM的首發(fā)癥狀，并可反復(fù)發(fā)生。在整個病程中，超過一半的患者會出現(xiàn)氣胸，乳糜胸見于20%～30%的患者。LAM還可有肺外受累，例如，可有腹脹和腹痛等癥狀。腹部和盆腔CT檢查可發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大、腹膜后淋巴管肌瘤、腎血管肌脂瘤。部分患者可出現(xiàn)乳糜腹水。檢查：最具診斷價值的檢查為胸部高分辨CT（HRCT）。HRCT的典型改變?yōu)殡p肺彌漫性薄壁囊性改變。直徑在數(shù)毫米至數(shù)厘米。如果有氣胸、乳糜胸、淋巴結(jié)腫大及心包積液等，在CT上也會有相應(yīng)的表現(xiàn)。肺功能檢查在初期無明顯異常，以后出現(xiàn)阻塞或混合性通氣功能障礙，殘氣量增加，彌散功能下降。LAM的確診有賴于病理學(xué)檢查。獲取病理標(biāo)本的途徑有經(jīng)支氣管鏡肺活檢及手術(shù)肺活檢（小開胸或胸腔鏡下肺活檢）。診斷：在臨床上，并非所有的患者均需要病理確診，有典型臨床綜合征和表現(xiàn)特征即可做出診斷。臨床醫(yī)師在遇到女性患者，特別是育齡期女性，發(fā)生自發(fā)性氣胸或乳糜胸（兩者可以反復(fù)發(fā)生）時，或者是年輕女性出現(xiàn)慢性進(jìn)展的呼吸困難或低氧血癥時，會想到LAM的可能。特別是女性患者同時出現(xiàn)氣胸（或乳糜胸）與雙肺彌漫性囊性病變時，高度懷疑LAM的可能。治療：LAM細(xì)胞的細(xì)胞核雌激素受體和孕激素受體常為陽性。理論上，可以針對雌激素進(jìn)行治療，但實(shí)際應(yīng)用并沒有足夠的證據(jù)。近年來，一些新的研究為LAM的治療帶來了新希望。其中較為矚目的是雷帕霉素和多西環(huán)素。目前美國已經(jīng)開始雷帕霉素治療LAM的臨床研究。多西環(huán)素也將進(jìn)入臨床試驗(yàn)?？梢灶A(yù)見，隨著對LAM研究的深入，新的治療手段一定會在臨床應(yīng)用。病情嚴(yán)重的病例可以考慮肺移植治療。肺移植：在比較嚴(yán)重的LAM患者，肺移植是一項(xiàng)有效的治療手段。1.氣胸治療上包括兩個方面，一方面使萎陷的肺重新復(fù)張，另一方面預(yù)防氣胸復(fù)發(fā)。少量氣胸可觀察，讓它自行吸收。臥床休息和吸氧有助于氣胸的吸收。另外，如果有咳嗽癥狀，需要用鎮(zhèn)咳藥物。在觀察過程中，應(yīng)注意觀察癥狀變化，并復(fù)查胸片。胸管引流是治療氣胸的有效方法，它通過一根管道將胸腔內(nèi)的氣體排出。胸管引流術(shù)在局麻下進(jìn)行，除了疼痛，常見的并發(fā)癥有胸膜反應(yīng)、出血和感染等。經(jīng)胸管排氣通過接單向閥、水封瓶或負(fù)壓吸引等多種方法進(jìn)行。大部分患者通過以上治療獲得好轉(zhuǎn)。在以上簡單方法無效，或反復(fù)發(fā)生氣胸時，需要采取一些復(fù)雜的治療方法，如胸膜粘連術(shù)和手術(shù)等。LAM患者在第一次發(fā)生氣胸后很可能會再次發(fā)生氣胸，在恢復(fù)后需要注意預(yù)防。因?yàn)榉尾繌V泛的囊腔存在，是非常容易反復(fù)發(fā)生氣胸的。主要的預(yù)防措施包括減少呼吸系統(tǒng)感染（感冒、咽炎和肺炎），避免舉重物，保持大便通暢，不要突然起立等。2.乳糜胸和胸腔積液首先，在飲食方面，禁食和胃腸外營養(yǎng)可消除乳糜液的來源，有利于胸導(dǎo)管修復(fù)。高蛋白高熱量無脂飲食可以降低乳糜液流量。為了化驗(yàn)或減輕呼吸困難癥狀，醫(yī)生通過胸腔穿刺的方法抽取胸液。多數(shù)患者通過簡單的治療胸液逐漸吸收。如果效果不好，也可考慮胸膜粘連和結(jié)扎胸導(dǎo)管（胸腔內(nèi)的淋巴引流導(dǎo)管）等治療手段。3.血管肌脂瘤血管肌脂瘤（AMLs）是一種主要發(fā)生在腎臟的良性腫瘤，腎臟外的血管肌脂瘤比較罕見，可見于肝臟、子宮、淋巴管和血管等部位。許多患者的AML并無癥狀，通過腹部超聲檢查和CT有助于診斷。不同患者AML增長的速度是不一樣的。在治療方面，如果腫瘤小于4厘米而沒有癥狀，可通過CT或超聲隨訪了解其增長速度；如果小于4厘米同時有后背疼痛、血尿等癥狀，應(yīng)該立即就診，需要考慮采取何種治療，如栓塞或手術(shù)；對于大于5厘米的腫瘤，應(yīng)該考慮經(jīng)導(dǎo)管栓塞或手術(shù)切除。4.骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松在LAM很常見，有一些治療，如孕激素、吸入皮質(zhì)激素、卵巢切除也可以增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。所以，LAM患者需要行骨質(zhì)疏松測定，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松應(yīng)給予相應(yīng)的治療，如：補(bǔ)充鈣、維生素D和雙膦酸鹽等。生活中的一些細(xì)節(jié)有助于改善骨質(zhì)疏松。如戒煙、避免過量飲酒。少喝咖啡和碳酸飲料，注意營養(yǎng)平衡，補(bǔ)充牛奶或豆?jié){。增加含鈣多的食品，如：深綠色蔬菜、蝦、等。運(yùn)動起來，比較簡單的方法是跑步或走路，如：每天30分鐘運(yùn)動。運(yùn)動量和方式應(yīng)根據(jù)患者身體狀況而定，不要做超出自己能力的運(yùn)動。