風濕免疫科

《食物中嘌呤含量一覽表》痛風病人應該吃多低嘌呤的食物，少吃中嘌呤的食物，不吃高嘌呤的食物，還要注意不要喝酒。但很多痛風病人并不知道哪些食物的嘌呤含量高，哪些嘌呤含量低，通過下面的表，就可以很直觀了解我們應該多吃哪些，少吃哪些了。一、痛風患者可以吃的食物二、痛風不能吃（盡量不要吃）的食物三、痛風患者可適當吃一點的食物

專題筆談│川崎病抗凝治療的指征及應用石 琳，林 瑤，鄧燕俊，劉巖巖中國實用兒科雜志 2017 Vol.32（8）：588-591摘要川崎病血管炎介導的凝血功能異常， 以及冠狀動脈內血流動力學變化， 使冠狀動脈內血栓形成的風險增加。因此， 川崎病抗凝治療非常重要。治療指征和療程基于冠狀動脈嚴重程度分級， 所有川崎病患兒均需接受抗血小板治療，冠狀動脈病變達到Ⅲ級者需接受兩種以上抗血小板藥物； Ⅳ級以上者需阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療；合并血栓形成及心肌梗死者需及早給予溶栓治療；抗凝治療療程至少需持續(xù)3個月， 如果冠狀動脈病變持續(xù)存在需長期抗凝治療。作者單位：首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院心血管科，北京 100020通訊作者：石琳，電子信箱：shilin9789@126.com川崎病于1967年由日本的川崎富作先生首次發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)為一系列皮膚黏膜癥狀。川崎病的病理改變?yōu)橄到y(tǒng)性血管炎，主要累及中等大小的肌性動脈，以心臟動脈受累最為常見，尤其是冠狀動脈。在發(fā)達國家，川崎病所致的冠狀動脈病變已經(jīng)成為小兒最常見的獲得性心臟病。血管炎介導的內皮功能障礙、血小板的異常激活、纖維蛋白的異常溶解以及異常的血流動力學使冠狀動脈擴張，尤其是冠狀動脈瘤內易形成冠狀動脈內血栓，從而導致心肌梗死。研究顯示，中等或大的冠狀動脈瘤起病不久就可以看到血栓性閉塞，發(fā)生率達16%，且78%在起病2年內發(fā)生，部分患兒可猝死。故對于川崎病患兒，特別是合并冠狀動脈瘤患兒的抗凝治療非常重要［1-2］。1 凝血功能異常和冠狀動脈內血流動力學改變增加血栓形成風險川崎病為系統(tǒng)性血管炎， 血管炎癥造成內皮細胞的破壞， 進而導致血小板的激活以及纖維蛋白溶解異常， 這在川崎病發(fā)病后的前 3 個月， 甚至某些情況下發(fā)病后的前幾個月至 1年內持續(xù)存在［3］。血栓形成的初始步驟是血小板黏附于受損的血管內皮下基質，在動脈系統(tǒng)的高速血流中，血小板與血管假性血友病因子結合，使血小板被激活，形態(tài)發(fā)生變化，進而激活了血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體而發(fā)生了聚集反應。二磷酸腺苷、腎上腺素、凝血酶和血栓素A2的釋放進一步激活血小板形成血小板血栓。隨后的血小板脫顆粒使分子釋放促進凝血。纖維蛋白溶解作用的發(fā)生是通過蛋白酶激活的瀑布反應最終導致纖溶酶對纖維蛋白的降解。在川崎病急性期，有證據(jù)表明，存在調節(jié)纖維蛋白溶解作用中的因子失調，血管內血凝塊的形成與溶解消耗了纖維蛋白溶解系統(tǒng)，同時增加了血栓形成的危險性，這種情況在急性期后的很長一段時間仍會存在。無論在川崎病急性炎癥期還是慢性期，纖維蛋白溶解系統(tǒng)在異常的凝血過程中都起了重要作用。合并冠狀動脈瘤患兒的冠狀動脈內部由于切應力的減少，血流變得緩慢甚至停滯易致血栓形成。在川崎病慢性期發(fā)生了血管重塑，受累的冠狀動脈顯示了明顯的內膜增厚，可導致冠狀動脈狹窄。通過冠狀動脈狹窄區(qū)域的血流由于切應力增加，使血小板被激活并產(chǎn)生聚集，血栓形成風險增加。對于存在持續(xù)冠狀動脈病變的患兒，血流動力學及凝血的異常使其發(fā)生動脈血栓的危險性大大增加。2 川崎病的抗凝治療指征川崎病抗凝治療的原則是預防、抑制血栓形成，并溶解血栓，增加冠狀動脈血流，預防和解除冠狀動脈痙攣， 降低心臟工作負擔， 分為抗血小板藥物治療、抗凝藥物治療以及溶栓治療。根據(jù)中華醫(yī)學會兒科學分會心血管學組和免疫學組2012年發(fā)布的《川崎病冠狀動脈病變的臨床處理建議》［2］，以及日本JCS聯(lián)合工作組2013年發(fā)布的《川崎病冠狀動脈并發(fā)癥診斷和治療指南》［3］，川崎病的抗凝治療指征基于冠狀動脈病變的嚴重程度，可總結歸納如表1。2.1 抗血小板治療指征 川崎病血小板高聚集性狀態(tài)持續(xù)至少3個月，偶爾持續(xù)1年。因此，抗血小板治療是川崎病的基礎治療，所有川崎病患兒需給予抗血小板治療，根據(jù)冠狀動脈嚴重程度不同，療程如下：（1）無冠狀動脈合并癥（冠狀動脈病變Ⅰ級）及急性期后冠狀動脈病變恢復正常（冠狀動脈病變Ⅱ級）的患兒建議應用抗血小板藥物3個月；（2）持續(xù)合并冠狀動脈擴張或冠狀動脈瘤（冠狀動脈病變Ⅲ級）的患者，應持續(xù)服用低劑量的抗血小板聚集藥物，且須服用兩種抗血小板藥物。2.2 抗凝藥物治療指征 出現(xiàn)以下1項者，應聯(lián)合抗血小板藥物和抗凝劑以防止血栓性梗阻：（1）冠狀動脈病變嚴重程度Ⅳ級（含巨大冠狀動脈瘤）、Ⅴ級者；（2）有急性心肌梗死發(fā)作病史；（3）冠狀動脈急劇擴張并血栓樣回聲者。2.3 溶栓治療指征 川崎病發(fā)生急性冠狀動脈阻塞需行溶栓治療，建議在急性心肌梗死發(fā)生的12 h內盡早用藥。目的為使阻塞冠狀動脈再通、挽救梗死心肌、提高存活率。3 抗凝治療的應用3.1 抗血小板藥物治療 由于川崎病血管炎介導的凝血功能異常，所有的川崎病患兒均應接受抗血小板治療。3.1.1 阿司匹林 阿司匹林不可逆地抑制血小板聚集的活性， 阻斷血栓素A2合成環(huán)氧合酶-1。其治療作用是不產(chǎn)生新的環(huán)氧合酶從而影響了循環(huán)中血小板所產(chǎn)生的血栓素A2的生成， 達到對血小板的抑制作用［4］。其用法用量及注意事項詳見表2。3.1.2 雙嘧達莫 雙嘧達莫是磷酸二酯酶抑制劑，其抗血小板作用是通過刺激前列環(huán)素的生成并增強其效應而改變血小板的激活。此外，雙嘧達莫能抑制內皮細胞對腺苷的攝取，通過其擴血管和血小板抑制作用調節(jié)局部血管內濃度。其可導致未受累的冠狀動脈擴張，使遠端動脈瘤的血流減少， 即竊血現(xiàn)象。因此， 在川崎病有持續(xù)冠狀動脈瘤的患者中使用雙嘧達莫具有一定的危險性。通常雙嘧達莫僅用于有水楊酸禁忌證或感染水痘或流感病毒需暫時停止阿司匹林治療， 以及聯(lián)合抗血小板治療時。其用法用量及注意事項詳見表2。3.1.3 氯吡格雷 氯吡格雷通過選擇性地與血小板上的二磷酸腺苷受體結合，抑制二磷酸腺苷血小板的活性從而抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體化合物的活性。在有心血管或腦血管疾病的成人，該藥的單獨使用或與阿司匹林聯(lián)合使用被證實具有減少缺血發(fā)作和心肌梗死的作用。目前還沒有臨床試驗評價氯吡格雷在川崎病冠狀動脈病變中的使用價值，我國也沒有該藥的兒童適應證，由于其在成人冠狀動脈疾病使用中的安全性及有效性，有個別作者建議在川崎病阿司匹林導致的嚴重肝損害及藥物過敏時可考慮嘗試［5］，根據(jù)我們中心的初步臨床經(jīng)驗，氯吡格雷相對安全，使用過程中需嚴密監(jiān)測出血傾向。在兒童沒有適宜劑量。3.2 抗凝藥物治療 冠狀動脈病變Ⅳ級及以上者在服用阿司匹林基礎上，需加用抗凝藥物治療。3.2.1 華法林 華法林通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K（VK）無法還原為有活性的還原型VK，阻止VK的循環(huán)應用，干擾VK依賴性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化，使這些凝血因子無法活化，僅停留在前體階段，而達到抗凝的目的。此外，華法林通過抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的擴大和延展，抑制在血栓的基礎上形成新的血栓， 抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生， 有利于機體纖溶系統(tǒng)清除已經(jīng)形成的血栓。冠狀動脈病變嚴重程度Ⅳ級（含巨大冠狀動脈瘤）者需在阿司匹林基礎上聯(lián)合華法林治療，二者聯(lián)用是安全有效的［4］。根據(jù)我們中心的經(jīng)驗，兒童對華法林的抗凝反應個體差異更大， 首次給藥后， 2～7 d出現(xiàn)抗凝作用。如果要獲得快速作用， 應該在口服華法林的同時給予肝素至少 48～72 h 。一旦國際標準化比值（INR）在治療范圍內2 d，即可停用肝素。在INR達到治療范圍 2 d內， 應該每天監(jiān)測 INR， 然后每周監(jiān)測2～3次，持續(xù)1～2周。如果結果穩(wěn)定，可再減少監(jiān)測次數(shù)。INR值持續(xù)穩(wěn)定，監(jiān)測次數(shù)可減少到2周1次至4周1次。治療過程中劑量調整應謹慎， 頻繁調整劑量會使INR波動。如果INR連續(xù)測得結果位于目標范圍之外再開始調整劑量，1次升高或降低可以不急于改變劑量而尋找原因。INR如超過目標范圍，可升高或降低原劑量的5%～20%，調整劑量后注意加強監(jiān)測。用法詳見表2。3.2.2 肝素 肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）結合，增強后者對活化的Ⅱ、 Ⅸ、 Ⅹ、 Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用， 從而達到抗凝作用。肝素除有抗凝作用外， 還有促血管再生特性。一般情況下， 在加用華法林前及手術治療停用華法林時， 可短期應用肝素， 需要根據(jù)APTT（60～90 s）用藥， 首劑50 U/kg， 維持量20 U/（kg·h），每4 h監(jiān)測1次APTT［2］。詳見表2。3.2.3 低分子肝素 低分子肝素是由肝素在化學或酶學解聚作用所形成的片段組成。低分子肝素可以增加針對Ⅹa因子的抗凝活性， 與肝素比較還有輕微的抗凝血酶的作用。與肝素相反， 低分子肝素由于減少了與血漿蛋白、 內皮細胞、 巨噬細胞的附著而顯示出預測抗凝活性， 增加生物利用度的優(yōu)勢。不僅如此， 低分子肝素是皮下注射而不是靜脈注射， 所以僅需較少的監(jiān)測。用法詳見表2。3.3 溶栓治療 因為心肌梗死是川崎病冠狀動脈病變患者首要的死亡原因，故對血栓栓塞發(fā)生心肌梗死者還要進行溶栓治療，鏈激酶、尿激酶及組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）、Abciximab靜脈溶栓均有報道。溶栓治療適用于起病12 h以內的心肌梗死，12 h以后難以達到理想的效果［2，5］。具體藥物用法用量見表3。溶栓治療還包括經(jīng)皮腔內冠狀動脈血運重建術（PTCR），其通過導管經(jīng)動脈插入冠狀動脈再注射溶栓劑，使冠狀動脈內的血栓溶解。冠狀動脈內溶栓時直接注入t-PA，術后予肝素靜點，小劑量的阿司匹林和華法林口服以防止血栓的形成，此過程中需監(jiān)測出血及心律失常情況。PTCR對于發(fā)病6 h內的新鮮血栓有效，適用于巨大瘤內形成的新鮮血栓， 對于血栓慢性梗阻致無癥狀性心肌梗死，溶栓劑的再通成功率降低［6］。Katayama等［7］報道1例13個月的冠狀動脈瘤患兒左前降支閉塞， 8 h內予尿激酶冠狀動脈內給藥（5000 U/kg3次和7000 U/kg 1次）后，左前降支再通，但仍有血栓，予以肝素治療1周，華法林、阿司匹林和雙嘧達莫口服，4個月后血栓消失，停用華法林，繼續(xù)口服阿司匹林和雙嘧達莫，2年后無缺血癥狀發(fā)生。故溶栓后的抗凝治療也是至關重要的。目前國內冠狀動脈內溶栓術治療川崎病致冠狀動脈阻塞的病例尚較少，初步的研究表明療效較好，其治療的最佳時間、適應證、療效機制與療效尚須進一步研究［8］。綜上所述，所有川崎病患兒均需接受抗血小板治療，冠狀動脈Ⅲ級者需接受兩種以上抗血小板藥物，Ⅳ級以上者需阿司匹林聯(lián)合華法林抗凝治療，合并血栓形成及心肌梗死者需及早予溶栓治療，抗凝治療療程至少需持續(xù)3個月，如果冠狀動脈病變持續(xù)存在，需長期抗凝治療，川崎病冠狀動脈病變患者長期抗凝治療的最佳方案還需要進一步臨床試驗和隨訪以證實。