重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院

公立三甲兒童醫(yī)院

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疾病： 敗血癥
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敗血癥科普知識 查看全部

靜悄悄的老年膿毒癥：一個被忽視的“無聲殺手”案例回顧???83歲的李爺爺（化名）最近總說“沒力氣”，吃飯也沒胃口，家人以為只是年紀大了身體虛弱。然而幾天后，他開始胡言亂語、反應遲鈍，家人這才意識到問題嚴重，緊急送醫(yī)。檢查發(fā)現(xiàn)，張爺爺?shù)母腥局笜耍ㄈ鏟CT、白細胞）顯著升高，血壓下降，腎區(qū)叩痛明顯，最終血培養(yǎng)確診為大腸埃希菌膿毒癥。令人后怕的是，李爺爺始終沒有高燒、寒戰(zhàn)等典型感染癥狀，這場“靜悄悄”的感染差點奪走他的生命。一、什么是“靜悄悄的老年膿毒癥”???膿毒癥（Sepsis）是機體對感染反應失調引發(fā)的器官功能障礙，死亡率高達30%-50%。而在老年人中，膿毒癥常表現(xiàn)為“靜默型”——癥狀隱匿、進展迅速、極易漏診。老年人膿毒癥的“靜默”特征：1、不發(fā)熱或僅低熱：因免疫衰老，體溫調節(jié)功能下降，感染時可能無發(fā)熱。2、無典型感染部位癥狀：如肺炎可能僅表現(xiàn)為乏力，尿路感染可能無尿頻尿急。3、以“非特異性癥狀”為主：如食欲減退、意識模糊、淡漠、跌倒，常被誤認為“衰老”或“癡呆”。二、為何老年人膿毒癥如此隱蔽？?免疫衰老（Immunosenescence）：??T細胞功能衰退、炎癥反應減弱，導致感染時“報警信號”失靈。例如：年輕人感染時白細胞可能飆升至15×10?/L，而老年人可能僅輕度升高或正常。?多重慢性疾病掩蓋癥狀：???老年人常合并糖尿病、心衰、慢阻肺等，感染癥狀易與基礎病混淆。案例中的李爺爺有多年高血壓，家屬誤將“乏力、意識模糊”歸因于腦血管問題。?疼痛感知鈍化：?老年人神經功能退化，對疼痛（如腎區(qū)叩痛、胸痛）不敏感，導致感染部位難以定位。?藥物干擾：?長期服用激素、免疫抑制劑或退熱藥（如布洛芬），可能掩蓋發(fā)熱和炎癥反應。三、老年膿毒癥的“危險信號”：家屬和醫(yī)生需警惕！以下表現(xiàn)可能是膿毒癥的早期征兆：精神異常：突然嗜睡、胡言亂語、反應遲鈍（感染性腦病）。循環(huán)不穩(wěn)定：血壓下降（收縮壓<90mmHg）、心率加快（>100次/分）。隱匿性感染指標：PCT（降鈣素原）顯著升高、乳酸水平升高（>2mmol/L）。尿路感染的沉默表現(xiàn)：雖無尿痛，但尿常規(guī)提示白細胞升高，可能提示上行性感染（如本例中的大腸埃希菌敗血癥）。四、老年膿毒癥：診斷和治療的雙重挑戰(zhàn)1、診斷困境需依賴多維度評估：結合感染指標（PCT、CRP）、影像學（如肺部CT、泌尿系超聲）和病原學檢查（血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)）。警惕尿路感染：老年人泌尿系感染是膿毒癥常見來源，尤其女性（尿道短）和男性（前列腺增生易致尿潴留）。2、治療關鍵黃金1小時：確診后1小時內啟動廣譜抗生素（如覆蓋革蘭陰性菌的β-內酰胺類）。個體化用藥：需根據(jù)肝腎功能調整劑量，避免藥物毒性。支持治療：早期液體復蘇、維持血壓，必要時轉入ICU?？偨Y：早發(fā)現(xiàn)、早干預，打破“靜默”危機老年膿毒癥猶如一場“無聲的火災”，癥狀隱匿卻破壞力極強。家屬和醫(yī)生需提高警惕，對老年人的“非特異性癥狀”保持敏感，及時就醫(yī)排查感染。通過科學預防、精準診斷和規(guī)范治療，我們完全有能力為老年群體守住生命防線。注意：當老人突然“變懶、變呆、變虛弱”時，感染的警鐘可能已經敲響！感染疾病科簡介???感染疾病科，是一個集醫(yī)療、教學、科研于一體的臨床醫(yī)學?？啤Ｊ侵貞c市重點臨床醫(yī)學?？疲瑑瓤茖W（傳染?。┎┦繉W位授予學科。現(xiàn)擁有醫(yī)護人員共23人，其中高級職稱4人，中級職稱5人，初級職稱14人，博士生導師1人，醫(yī)療系列具有博士學位2人，碩士學位7人?？剖以O置病床38張，設有人工肝治療室一間。診療范圍各種肝?。阂腋闻R床治愈、病毒性肝炎、藥物性肝損傷、不明原因肝炎、肝衰竭、肝硬化、黃疸待查等；感染性疾?。喊l(fā)熱待查、膿毒癥、肺炎、結核、艾滋病、泌尿道感染、感染性腹瀉、流行性感冒及各種媒介傳染病等。特色診療項目：人工肝治療肝衰竭、腹水濃縮回輸、肝組織活檢、肝臟纖維彈性檢測等艾滋病門診：每周二、周五上午感染疾?。ǜ窝祝╅T診：每周一到周六全天，周日上午乙肝臨床治愈專病門診：每周二掃碼關注重醫(yī)附三院感染疾病科為您的健康保駕護航！
膿毒血癥與認知障礙膿毒血癥是機體對感染的反應失調而導致的器官功能障礙。當機體受到細菌、病毒、真菌等病原體感染時，免疫系統(tǒng)會被激活以清除病原體，但在這個過程中，免疫反應可能會失控，引發(fā)全身性的炎癥反應，進而導致多器官功能受損。膿毒血癥發(fā)生率全球范圍：據(jù)全球流行病學調查數(shù)據(jù)顯示，膿毒血癥的發(fā)病率高達3/1000，且每年以1.5%的速度增長，全球每年約有1800萬人罹患膿毒血癥。膿毒癥相關性腦?。╯epsis-associatedencephalopathy，SAE）的發(fā)生率為9%-71%，并發(fā)肝、腎或多器官功能障礙的患者發(fā)生率更高。其危害主要有以下幾方面：對神經系統(tǒng)的影響急性癥狀明顯：患者會出現(xiàn)意識水平改變，輕者如注意力和警覺性降低、焦慮、譫妄，嚴重者可致昏睡、昏迷等。還可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作、運動障礙，包括肌束震顫、驚厥、肌痙攣、共濟失調等，這些癥狀會嚴重影響患者的日常生活和自理能力。長期認知障礙：即使患者在急性期存活下來，仍可能遺留長期的認知功能障礙，如記憶力、注意力、言語流暢性和執(zhí)行功能障礙等，對幸存者的生活質量影響較大。對于兒童患者，可能出現(xiàn)語言、智商、情感、適應能力等神經發(fā)育和行為障礙，特別是語言和智力發(fā)育延遲。會顯著增加患者的短期死亡率和遠期致殘率，使患者的預后變差。約1/3的敗血癥患者在起病后6個月內死亡，1/3的患者日常生活無法自理。治療膿毒血癥腦病的難點發(fā)病機制復雜目前對膿毒癥腦病的發(fā)病機制尚未完全明確，涉及多種因素和細胞信號通路的異常如巨噬細胞極化失調和小膠質細胞活化白細胞-腦血管內皮細胞粘附P2X7信號通路、腦內信號系統(tǒng)的激活星形膠質細胞功能障礙、腦缺血線粒體功能障礙、神經遞質功能障礙、腦腸軸紊亂等。這使得難以針對特定靶點進行精準治療，增加了治療的難度。小膠質細胞被激活后會釋放大量的炎癥介質，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）等。這些炎癥介質會進一步招募外周免疫細胞進入腦組織，加劇炎癥反應，導致腦組織的炎癥損傷，引發(fā)膿毒血癥腦病的一系列癥狀，如意識障礙、認知功能下降炎癥反應過程中產生的大量氧自由基，可直接攻擊小膠質細胞的線粒體，造成線粒體膜脂質過氧化、蛋白質氧化損傷和DNA損傷，破壞線粒體的結構和功能完整性，線粒體功能障礙會影響細胞的能量代謝和信號轉導，使小膠質細胞更容易被激活，并且可能影響其對炎癥反應的調節(jié)能力受損的線粒體不能及時被清除，會持續(xù)產生ROS，引發(fā)氧化應激反應，進一步損傷線粒體和細胞內的其他結構，如導致線粒體膜通透性增加、線粒體DNA損傷、內質網應激等，這些因素綜合作用可促使神經細胞凋亡或功能障礙，進而引發(fā)腦病。什么是線粒體自噬？線粒體是一種重要的細胞器，是所有真核細胞的細胞能量中心，是細胞進行有氧呼吸并利用氧化磷酸化產生ATP的地方。當線粒體受到營養(yǎng)缺乏、缺氧、DNA損傷、炎癥和線粒體解偶聯(lián)劑等應激刺激時，受損的線粒體會導致活性氧（ROS）或凋亡因子的釋放，發(fā)生細胞損傷或細胞凋亡。在這種情況下，線粒體可以以選擇性自噬的形式被清除，這一過程稱為線粒體自噬。線粒體自噬相關作用機制目前研究中發(fā)現(xiàn)的機制通?？煞譃閮深悾悍核兀║b）依賴性通路和Ub非依賴性通路。BNIP3/Nix通路所介導的線粒體自噬屬于Ub非依賴性通路。BCL2相互作用蛋白3（BNIP3受體）是一種缺氧誘導的線粒體分子接頭蛋白，可以直接與線粒體相互作用并靶向子實體。在缺氧刺激下，BNIP3上調同時錨定在線粒體外膜上。Nip3樣蛋白X（Nix）又稱作BCL2相互作用蛋白3樣受體（BNIP3L）也是一種線粒體接頭蛋白，同時與BNIP3具有53%-56%的同源性，并在紅細胞成熟過程中的線粒體清除起到關鍵的作用。當敲除BNIP3時，導致NIX表達上調，同時能夠顯著抑制線粒體自噬，從而加重細胞凋亡和腎損傷。目前認為缺氧刺激是主要調控BNIP3/Nix通路的條件，除了缺氧以外，同時還可能有其他激活NIX轉錄的關鍵因素，如DNA甲基化、miRNA調控等膿毒血癥狀態(tài)下，小膠質細胞的線粒體自噬過程可能受到干擾。炎癥信號通路的激活可能抑制線粒體自噬相關基因的表達，如FUNDC1、PINK1、Parkin等，導致線粒體自噬體的形成減少，受損線粒體無法及時被清除，積累的受損線粒體可進一步引發(fā)線粒體功能障礙。BNIP3是一種重要的線粒體自噬調節(jié)蛋白，正常情況下可與LC3蛋白相互作用，介導受損線粒體被自噬體識別和包裹，促進線粒體自噬的發(fā)生。在膿毒血癥狀態(tài)下，敲除BNIP3基因會破壞這一過程，導致線粒體自噬無法正常啟動或進行，而過表達BNIP3則可增強線粒體自噬的效率。對炎癥反應的調節(jié)：BNIP3通過調節(jié)線粒體自噬影響細胞內活性氧的產生，進而調節(jié)炎癥小體的激活和炎癥因子的釋放。敲除BNIP3基因使受損線粒體積累，釋放更多的活性氧，激活炎癥小體，促進炎癥因子的分泌；而過表達BNIP3可減少活性氧的產生，抑制炎癥小體的激活，從而減輕炎癥反應。對細胞凋亡的影響：線粒體自噬與細胞凋亡密切相關。敲除BNIP3基因導致線粒體自噬失調，受損線粒體釋放的細胞色素C等凋亡因子增多，激活凋亡通路，增加細胞凋亡；過表達BNIP3則可通過維持線粒體自噬的正常功能，減少凋亡因子的釋放，抑制細胞凋亡，提高細胞在膿毒血癥中的存活率。一些自噬相關蛋白如LC3、Beclin1、BNIP3等在調節(jié)線粒體自噬過程中起著關鍵作用。在膿毒血癥腦病中，這些蛋白的表達水平或功能可能發(fā)生改變。如在某些情況下，BNIP3可能因炎癥信號通路的異常激活而過度表達，導致線粒體自噬的過度啟動BNIP3是一種線粒體外膜蛋白，屬于bcl-2家族bh3-only成員，能夠與自噬相關蛋白LC3相互作用，這種相互作用對于將線粒體靶向到自噬體中至關重要。當細胞處于應激狀態(tài)，如低氧、營養(yǎng)缺乏或氧化應激時，BNIP3的表達上調，其與LC3的結合增強，促進線粒體自噬的發(fā)生。磷酸化修飾的影響：適度低氧下BNIP3的S60和T66位點被磷酸化激活，可增強BNIP3誘導自噬/線粒體自噬的能力，有利于細胞在該低氧條件下的存活；而嚴重低氧下這兩個位點發(fā)生去磷酸化，或者不能被磷酸化，進而引起泛素酶連接酶E3的識別與泛素的積累，導致BNIP3被泛素化降解，自噬與線粒體自噬受阻。在阿爾茨海默病、帕金森病等神經退行性疾病中，線粒體功能障礙和自噬失調是重要的病理特征。研究發(fā)現(xiàn)，BNIP3的表達和功能異?？赡芘c這些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。例如，在阿爾茨海默病患者的腦組織中，BNIP3的表達水平降低，導致線粒體自噬受損，受損線粒體積累，進而引發(fā)神經元的氧化應激和凋亡。動物模型：利用基因編輯技術如CRISPR-Cas9構建BNIP3基因敲除或過表達的小鼠模型，然后誘導膿毒血癥模型，研究BNIP3介導的線粒體自噬在膿毒血癥模型中，BNIP3基因敲除小鼠的線粒體自噬受到抑制，炎癥反應加劇，器官功能損傷更為嚴重。檢測技術：常用的檢測技術包括免疫印跡法、免疫熒光法、共聚焦顯微鏡觀察、線粒體自噬報告基因系統(tǒng)等。例如，使用mitoQC報告基因或mtKeima報告基因來監(jiān)測細胞的線粒體自噬水平，通過檢測LC3-II和p62的表達變化來評估自噬通量等。