腫瘤中心-腫瘤內(nèi)科

一、術(shù)后輔助治療篇1. CTONG 1104（ADJUVANT）研究：最終生存分析結(jié)果，吉非替尼與標(biāo)準(zhǔn)輔助化療比，總生存兩組差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究設(shè)計(jì)：III期RCT研究。II-IIIA期（N1-N2）NSCLC，且伴有EGFR突變（exon19del或exon21 L858R），根治術(shù)后隨機(jī)分組，一組（111例）口服吉非替尼24月，另一組（111例）標(biāo)準(zhǔn)NP方案化療4周期。主要終點(diǎn)DFS。次要終點(diǎn)3年DFS和5年DFS，OS和5年OS。結(jié)果：DFS 30.8月VS 19.8月（HR=0.56, 95% CI 0.40-0.79, p=0.001） OS 75.5月VS 62.8月（HR=0.92, 95%CI 0.62-1.36，p=0.674）結(jié)論：與標(biāo)準(zhǔn)化療比，吉非替尼輔助化療能明顯延長(zhǎng)EGFR突變NSCLC患者的DFS，但OS無明顯延長(zhǎng)。2. ADAURA研究：中期分析結(jié)果，奧希替尼輔助治療與安慰劑比，能明顯延長(zhǎng)患者的DFS。研究設(shè)計(jì)：III期雙盲RCT研究，IB-IIIA期NSCLC患者，且攜帶EGFR突變（exon19del或exon21 L858R），根治術(shù)后，接受或未接受過輔助化療。隨機(jī)分成2組，一組口服奧希替尼3年，另一組口服安慰劑。主要終點(diǎn)：II-IIIA期病人中的DFS；次要終點(diǎn)：研究中全部人群的DFS，2年DFS，3年DFS，4年DFS，5年DFS，OS，安全性，健康相關(guān)的生活質(zhì)量。結(jié)果：1. DSF 未達(dá)到 VS 20.4月 （HR=0.17, 95% CI 0.12-0.23, p<0.0001） 2. OS 未達(dá)到 VS 未達(dá)到（HR=0.40, 95%CI 0.18-0.90） 結(jié)論：奧希替尼輔助治療，與安慰劑比，能明顯延長(zhǎng)EFGR突變NSCLC患者術(shù)后DFS。無論是IB期，還是II-IIIA期。討論：無論是CTONG 1104（ADJUVANT）研究，還是ADAURA研究，都成功地達(dá)到了他們的主要研究終點(diǎn)，TKI靶向輔助治療，能明顯延長(zhǎng)攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者根治術(shù)后的無疾病復(fù)發(fā)生存（DFS）。但是該兩項(xiàng)研究還留下許多值得商榷的問題：1. DFS的獲益是否能真正轉(zhuǎn)化為OS的獲益，如果不能，提前口服2-3年的TKI是否值得？CTONG 1104研究結(jié)果提示靶向輔助治療的DFS延長(zhǎng)未能轉(zhuǎn)化為OS獲益，而ADAURA研究OS數(shù)據(jù)尚未成熟。當(dāng)能，該兩項(xiàng)研究的主要研究終點(diǎn)均為DFS，其檢驗(yàn)效能可能尚不足以檢驗(yàn)出OS的差異。但是從CTONG1104和ADAURA兩者的生存曲線提示，到36-38月時(shí)，靶向輔助治療和非靶向輔助治療組的生存曲線開始交叉在一起。提示3年后的生存獲益不明顯，甚至無獲益。2. 研究已經(jīng)證明，標(biāo)準(zhǔn)的輔助化療，對(duì)NSCLC術(shù)后患者的DFS及OS均有獲益。但在ADAURA研究中接近一半的患者，未進(jìn)行輔助化療，該分部患者如果接受輔助化療，是否會(huì)進(jìn)一步稀釋奧希替尼的DFS和OS的結(jié)果？3. 輔助靶向治療的模式如何？采用CTONG1104研究中的根治術(shù)后直接口服TKI靶向治療，還是ADAURA研究中，先標(biāo)準(zhǔn)輔助化療，后TKI靶向治療？4. 輔助靶向治療時(shí)間問題: 2年？3年？還是更長(zhǎng)？從CTONG1104研究來看，口服TKI輔助治療2年，無論DFS還是OS，兩條曲線在2年時(shí)都是分開得最明顯的時(shí)段，但是在3年左右，無論是DFS還是OS曲線，均開始靠攏直至相交在一起。而ADAURA研究中口服TKI 3年輔助治療，DFS曲線在3年后還是明顯分開。提示口服TKI靶向輔助治療2年可能不夠。5. 使用一代還是三代TKI，在晚期NSCLC中，臨床研究已經(jīng)證實(shí)一代TKI比三代TKI更早出現(xiàn)耐藥，一代TKI耐藥時(shí)間1年左右，而三代奧希替尼為18.9月，而且從CTONG1104和ADAURA研究的DFS曲線看，輔助治療需要達(dá)到3年或更久可能有更大獲益，提示使用三代TKI輔助治療可能更好。二、靶向治療篇（一）EGFR：1. NCT03122717研究：一代+三代TKI一線治療晚期EGFR 突變NSCLC具有較好的耐受性和可行性研究設(shè)計(jì)：I/II期劑量爬坡和擴(kuò)增試驗(yàn)。為了同時(shí)克服一代藥物T790M突變和三代藥物C797S突變耐藥，該研究探索了一線吉非替尼聯(lián)合奧希替尼的耐受性和可行性。劑量擴(kuò)增階段每日口服吉非替尼250mg+奧希替尼80mg。共入組36例EGFR突變晚期NSCLC患者。27例可評(píng)估。主要終點(diǎn)為：MTD，聯(lián)合治療大于等于6個(gè)周期（28天/周期）的可行性。次要終點(diǎn)：3-5級(jí)治療相關(guān)不良事件（TRAE），ORR、PFS、OS、cfDNA清除等。結(jié)果：劑量爬坡階段無劑量限制性毒性。毒性反應(yīng)符合TKI毒性特點(diǎn)。 22例（81.5%）患者完成了大于等于6周期的治療。 3級(jí)TRAE：29.6%，無4-5級(jí)TRAE。 ORR: 88.9%，DCR:100%。 PFS: 22.5月（95% CI 16.5月-NE） 血漿EGFR突變清除在用藥之后2周達(dá)到88%。結(jié)論：一代+三代TKI一線治療晚期EGFR 突變NSCLC具有較好的耐受性和可行性，聯(lián)合治療可以快速清除血漿EGFR突變等位基因。2. NEJ026研究：最終生存分析，一線在厄洛替尼的基礎(chǔ)上增加貝伐單抗不能延長(zhǎng)OS研究設(shè)計(jì)：III期RCT，未經(jīng)治療的IIIB/IV期，且攜帶EGFR突變的非鱗NSCLC，214例患者隨機(jī)1:1分配至貝伐單抗+厄洛替尼組或厄洛替尼單藥組。主要終點(diǎn)：PFS，次要終點(diǎn)：OS, RR, DCR, DOR, 安全性，QOL。結(jié)果：PFS: 16.9 VS 13.3月（HR=0.605, 95%CI 0.417-0.877, p=0.01573） OS: 50.7 VS 46.2月（HR=1.007, 95%CI 0.681-1.490, p=0.973）結(jié)論：一線治療在厄洛替尼單藥的基礎(chǔ)上增加貝伐單抗能延長(zhǎng)PFS，但不能延長(zhǎng)OS。（二） HER-2DESTINY-Lung01研究： 中期分析，抗體結(jié)合型藥物（ADC）DS-8201治療復(fù)發(fā)性/難治性HER-2突變NSCLC，ORR 61.9%，PFS: 14.0月研究設(shè)計(jì)：II期開放標(biāo)簽多中心臨床研究，復(fù)發(fā)/難治性且攜帶HER-2突變或過表達(dá)的不可切除/轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC，HER-2過表達(dá)和突變各42例接受DS-8201治療。主要終點(diǎn)：ORR。結(jié)果：本次報(bào)道了HER-2突變隊(duì)列的結(jié)果，ORR：61.9%，mPFS:14.0月，藥物相關(guān)嚴(yán)重TEAE 16.7%結(jié)論：DS-8201治療復(fù)發(fā)/難治性且攜帶HER-2突變的非鱗NSCLC具有較高的緩解率和效應(yīng)持續(xù)時(shí)間。（三）MET1. GEOMETRY mono-01研究：卡馬替尼治療經(jīng)治和初治的攜帶Met擴(kuò)增的NSCLC，ORR分別達(dá)到29%和40%。研究設(shè)計(jì)：II期開放標(biāo)簽多中心臨床研究，經(jīng)治和初治的EFGR/ALK陰性且攜帶MET擴(kuò)增的IIIB/IV期NSCLC，口服卡馬替尼治療，經(jīng)治和初治各69例和15例。主要終點(diǎn)：ORR， 次要終點(diǎn)：DOR，DCR，PFS，OS等。結(jié)果：經(jīng)治和初治ORR分別為29%和40%，DCR 分別為：71%和66.7%。中位PFS分別為4.07和4.17月，中位OS分別為：10.61月和9.56月。3-4級(jí)TRAE為37.6%。結(jié)論：卡馬替尼在MET擴(kuò)增的NSCLC患者中具有一定的抗腫瘤作用，經(jīng)治和初治患者中位OS約10個(gè)月。2. VISION研究：特泊替尼治療MET ex14跳躍突變的晚期NSCLC，近半數(shù)達(dá)到客觀緩解。研究設(shè)計(jì)：II期開放標(biāo)簽臨床研究，攜帶MET ex14 跳躍突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC，口服特泊替尼治療。主要終點(diǎn)：至少隨訪了9個(gè)月的客觀緩解率（ORR）。結(jié)果：152例口服特泊替尼，99例完成隨訪9個(gè)月，ORR 46%。液體活檢和組織活檢篩選的MET ex14跳躍突變陽性患者中具有相似的緩解率。DOR: 11.1月，3級(jí)以上TRAE: 28%。結(jié)論：特泊替尼治療MET ex14跳躍突變晚期NSCLC近半數(shù)患者獲得ORR。（四）靶向CEACAM5NCT02187848研究：靶向CEACAM5的抗體結(jié)合型藥物（ADC）SAR408701具有較好的抗腫瘤活性和較好的耐受性研究設(shè)計(jì)：I期劑量爬坡和擴(kuò)增試驗(yàn)，表達(dá)CEACAM5的非鱗非小細(xì)胞肺癌（高表達(dá)64例，中度表達(dá)28例）、其他隊(duì)列包括結(jié)直腸癌和表達(dá)CEACAM5的SCLC和胃癌。主要研究終點(diǎn)：劑量爬坡階段DLT，ORR，次要終點(diǎn)：安全性，確定II期臨床研究的劑量，DOR。結(jié)果：在CEACAM5高表達(dá)組ORR: 20.3%，DOR 5.6月。耐受性較好。主要3級(jí)不良反應(yīng)為角膜炎和角膜病。討論：靶向治療方面，開發(fā)新的靶向物和聯(lián)合用藥方案，如靶向+靶向，靶向+抗血管生成，靶向+化療，靶向+免疫等是未來研究的重要方向。三、免疫治療篇1. CheckMate 227研究：O+Y雙免疫治療EGFR/ALK陰性晚期NSCLC的3年生存數(shù)據(jù)更新，無論P(yáng)D-L1表達(dá)與否，雙免疫較化療均有生存獲益。研究設(shè)計(jì)：III期RCT，未經(jīng)治療EGFR/ALK陰性的IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，根據(jù)PD-L1表達(dá)陽性（>=1%，1189例）和PD-L1表達(dá)陰性（<1%，550例），各隨機(jī)1:1:1分為3組：納武利尤單抗+伊匹單抗（O+Y）雙免疫治療組、化療組、納武利尤單免疫治療組（PD-L1陽性）或化療+納武利尤單免疫治療組(PD-L1陰性)。主要終點(diǎn)：TMB高表達(dá)人群的PFS，PD-L1表達(dá)陽性人群的OS。結(jié)果：雙免疫 VS化療OS (PD-L1陽性): 17.1 VS 14.9月（HR 0.79, 95% CI 0.67-0.93） 雙免疫 VS 化療OS (PD-L1陰性): 17.2 VS 12.2月（HR 0.64, 95% CI 0.51-0.81）結(jié)論：O+Y雙免疫治療無論是PD-L1表達(dá)與否，較單純化療均有生存獲益。2. CheckMate 9LA研究：O+Y雙免疫聯(lián)合短程化療較化療具有生存優(yōu)勢(shì)研究設(shè)計(jì)：III期RCT，未經(jīng)治療的EGFR/ALK陰性的IV期或復(fù)發(fā)NSCLC，719例1:1隨機(jī)分成兩組，一組接受O+Y雙免疫+2周期化療，免疫治療至滿2年，另一組接受4周期化療。主要終點(diǎn)：OS，次要終點(diǎn)PFS、ORR。結(jié)果：OS 15.6 VS 10.9月（HR 0.66 95%CI 0.55-0.80）結(jié)論：雙免疫治療聯(lián)合2周期化療較單純化療比，在驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC中能明顯延長(zhǎng)總生存，不論是鱗癌還是非鱗癌，不論P(yáng)D-L1表達(dá)情況。3. CCTG BR.34研究：在D+T雙免疫的基礎(chǔ)上加上化療，沒有進(jìn)一步改善生存。研究設(shè)計(jì)：III期RCT, 301例EGFR/ALK陰性的IV期NSCLC患者，1:1隨機(jī)分組，一組接受D+T(Durvalumab+Tremelimumab)雙免疫，一組接受D+T雙免疫+化療。主要終點(diǎn)：OS。結(jié)果：OS 14.1 VS 16.6月（HR 0.88, 95%CI 0.67-1.16, p=0.46）結(jié)論：在D+T雙免疫的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，未能進(jìn)一步帶來生存獲益。4. CITYSCAPE研究：在EGFR/ALK陰性，且PD-L1≥1%的IV期NSCLC 中，新型免疫抑制受體抗體Tiragolumab聯(lián)合阿特利珠單抗能明顯提高ORR和延長(zhǎng)PFS研究設(shè)計(jì)：II期雙盲RCT, 135例EGFR/ALK陰性，且PD-L1≥1%的IV期NSCLC。1:1隨機(jī)分組，一組接受Tiragolumab聯(lián)合阿特利珠單抗，一組安慰劑+阿特利珠單抗。主要終點(diǎn)：ORR和PFS。結(jié)果：ORR 31% VS 16% PFS：5.42 VS 3.58月（HR 0.57,95%CI 0.37-0.90）結(jié)論：新型免疫抑制劑抗體Tiragolumab聯(lián)合阿特利珠單抗，治療EGFR/ALK陰性，且PD-L1陽性NSCLC，能明顯提高ORR和延長(zhǎng)PFS。討論：CheckMate 227研究已經(jīng)奠定了O+Y雙免疫治療在驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者中的地位，雙免疫明顯優(yōu)于化療。而CheckMate 9LA研究告訴我們O+Y雙免疫聯(lián)合短程化療也優(yōu)于單純化療。CCTG BR.34研究卻告訴我們，在D+T方案雙免疫基礎(chǔ)上加上化療，與單純雙免疫治療比，沒有進(jìn)一步改善生存。那么O+Y基礎(chǔ)上聯(lián)合化療，是否能優(yōu)于單純雙免疫治療呢？目前仍沒有答案。因此，在O+Y的基礎(chǔ)上是否還需要聯(lián)合化療，以及聯(lián)合多少周期的化療，還需進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。四、放療篇SINDAS研究：中期分析，EGFR突變伴寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，在TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合SBRT具有明顯的生存獲益。研究設(shè)計(jì)：III期RCT，133例有寡轉(zhuǎn)移（每個(gè)器官最多2個(gè)，總共不超過5個(gè)轉(zhuǎn)移）且攜帶EGFR突變的初治NSCLC，1:1隨機(jī)分成TKI靶向+SBRT和單獨(dú)TKI治療組。主要終點(diǎn)：PFS，次要終點(diǎn)：OS。結(jié)果：對(duì)攜帶EGFR突變的伴寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，在TKI靶向治療的基礎(chǔ)上增加SBRT放療能明顯延長(zhǎng)PFS和OS。討論：該研究提示，對(duì)于攜帶EGFR突變的寡轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，在TKI靶向治療的基礎(chǔ)上，盡早局部治療（SBRT）介入，能帶來生存獲益。本文轉(zhuǎn)載《腫瘤專科醫(yī)生DJ》公眾號(hào)

鼻咽癌流行病學(xué)具有明顯的地域分布特征，好發(fā)于東南亞地區(qū)，>70%的鼻咽癌發(fā)生在東南亞。2015年，我國鼻咽癌新發(fā)病例約60600，死亡約34100例。全球鼻咽癌病人接近一半在中國（47.7%）。病理類型（WHO）分為：角化型鱗癌、非角化型（分化型、未分化型）和基底細(xì)胞樣鱗癌。東南亞地區(qū)鼻咽癌主要病理類型為：非角化型癌（分化型、未分化型），>95%與EB病毒相關(guān)。角化型鱗癌在西方國家更常見。病因?qū)W：遺傳易感性、EBV、主動(dòng)和被動(dòng)吸煙、飲酒、腌制食物、口腔衛(wèi)生。血漿EBV-DNA檢測(cè)是篩查鼻咽癌的重要方法，敏感性97.1%，特異性98.6%。早期（T1N0M0）鼻咽癌單獨(dú)行放療就可能達(dá)到根治的水平。局部中晚期（T2N0-T4N3M0）鼻咽癌主要靠以順鉑為基礎(chǔ)的化療和放療聯(lián)合治療。CR率可以達(dá)到97%，3年OS超過90%。 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案為含鉑的多藥聯(lián)合化療。一線方案：III期RCT證實(shí)，GP方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）優(yōu)于PF方案（順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶）（PFS 7.0 VS 5.6m, mOS 29.1 VS 20.9m，ORR 64% VS 42%）。一線進(jìn)展后的鉑類難治的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性鼻咽癌無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。一、免疫治療理論基礎(chǔ)：鼻咽癌與EBV感染密切相關(guān)，>95%的晚期鼻咽癌能檢測(cè)到循環(huán)EBV-DNA片段。表達(dá)EBV相關(guān)蛋白可激發(fā)病毒特異性免疫反應(yīng)。病毒相關(guān)的腫瘤為“炎性腫瘤”，有豐富的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和PD-L1表達(dá)。鼻咽癌病人中，PD-1 陽性高達(dá)89-95%，且大部分PD-L1表達(dá)TPS超過50%。PD-L1表達(dá)陽性的鼻咽癌，放化療預(yù)后相對(duì)較差。二、PD-1抑制劑免疫治療臨床實(shí)踐：1. KeyNote-028 研究：Ib期單臂多中心臨床研究 （泛癌種）。病人入組標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、PD-L1陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。方案：帕博利珠單抗10mg/Kg體重，每2周一次，直到進(jìn)展、不可耐受、研究者或病人決定退出，最多治療24個(gè)月。主要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）和安全性。44個(gè)可評(píng)估PD-L1進(jìn)入篩選的鼻咽癌病人中，93.2% (41/44) PD-L1陽性。最終納入病例數(shù)：27例。研究結(jié)果：ORR：25.9% （7/27）；疾病穩(wěn)定（SD）51.9% (14/27)。中位起效時(shí)間：1.9月。效應(yīng)持續(xù)時(shí)間（DOR）：17.1月。中位無疾病進(jìn)展時(shí)間（mPFS）：6.5月。中位生存時(shí)間（mOS）：16.5月。3-5級(jí)不良事件: 29.6%。2. CheckMate-358研究：I/II期臨床研究。病例入組標(biāo)準(zhǔn)：PD-L1未選擇的，治療不超過2線的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：HPV相關(guān)鼻咽癌和角化型鱗癌。方案：納武利尤單抗240mg，每2周一次，直到進(jìn)展、不可耐受。主要終點(diǎn)：ORR和安全性。納入病例數(shù)：24例。研究結(jié)果：ORR：20.8%，SD: 25%，中位起效時(shí)間4.4月。未經(jīng)治療的病人緩解率更高，不論P(yáng)D-L1及EB病毒感染狀態(tài)，均觀察到了療效。3-4級(jí)不良反應(yīng)：8.3%。3. NCI-9742 研究: II期單臂 （多中心）臨床研究，病例入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)鉑類治療過的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。治療方案：納武利尤單抗3mg/Kg體重，每2周一次，直到進(jìn)展。主要終點(diǎn)：ORR；次要終點(diǎn)：總生存（OS）和毒性。其他目標(biāo)：生物標(biāo)志物（PD-L1、HLA-A、HLA-B、血漿EBV-DNA清除）與OS及療效的關(guān)系。最終納入病例數(shù)：44例 （>80%為非角化型）。研究結(jié)果：ORR：20.5% ，中位效應(yīng)持續(xù)時(shí)間：9.3月，mFPS: 2.8月；mOS：17.1月。描述性分析提示PD-L1陽性病人緩解率高；一個(gè)或兩個(gè)HLA抗原的缺失的患者PFS更長(zhǎng)。PD-L1表達(dá)和HBV-DNV清除與生存無明顯相關(guān)性。3級(jí)及以上不良事件：22%。4. NCT02721589注冊(cè)研究：是一項(xiàng)泛癌種的I期研究。納入了93例經(jīng)治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。治療方案：卡瑞利珠3+3劑量遞增及劑量擴(kuò)增試驗(yàn) 1）1mg/Kg，3mg/Kg，10mg/Kg，橋接固定劑量200mg，每2周一次，直到進(jìn)展、不能耐受、醫(yī)生決定終止或受試者撤銷知情同意。主要終點(diǎn)：安全性。研究結(jié)果：3-4級(jí)不良事件為17%。3-4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)2%（2例胃炎）。ORR: 34%，完全緩解率（CR: 2%），中位起效時(shí)間：1.9月，中位效應(yīng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。mPFS：5.6月。5. NCT03121716注冊(cè)研究：是一項(xiàng)I期臨床研究。入組標(biāo)準(zhǔn)：初治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（一線治療）。治療方案：卡瑞利珠200mg d1 +吉西他濱 1g/平方米體表面積d1,8 + 順鉑 80mg/平方米體表面積 d1, 每3周一次，共6周期，然后卡瑞利珠200mg，每3周一次維持治療。直到進(jìn)展、不能耐受、醫(yī)生決定終止或受試者撤銷知情同意。主要終點(diǎn)：安全性。研究結(jié)果：3級(jí)及4級(jí)不良事件分別為87%及22%。無3-4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)。ORR: 91%，完全緩解1例（CR: 5%），中位起效時(shí)間：1.6月，中位效應(yīng)持續(xù)時(shí)間未達(dá)到。mPFS：9.3月。小結(jié)：小規(guī)模的研究（I-II期）提示，帕博利珠單抗、納武利尤單抗、卡瑞利珠單抗在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中具有較好的療效及耐受性。多項(xiàng)III期RCT研究正在進(jìn)行。多個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑將在鼻咽癌中進(jìn)行激烈的角逐。基于現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，NCCN指南推薦：1） 納武利尤單抗單藥治療經(jīng)治的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性非角化性鼻咽癌。 2）帕博利珠單抗治療經(jīng)治的PD-L1表達(dá)陽性的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌。參考文獻(xiàn)：1. Chen Y. P. Lancet, 2019, 394(10192), 64-80. 2. Chen, W. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2), 115-132.3. Head and Neck Cancers. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 3.2019. September 16, 2019. 4. Zhang, Y. N Engl J Med, 2019, 381(12), 1124-1135. 5. Zhang, L. Lancet, 2016, 388(10054), 1883-1892. 6. Chen, B.J. Clinical Cancer Research, 2013, 19(13), 3462-3473. 7. Ma, B. J Clin Oncol, 2018, 36(14), 1412-1418.8. Hsu, C. J Clin Oncol, 2017, 35(36), 4050-4056.9. Jean-Pierre Delord, AHJP.ASCO 2017. Abst: 6025.10. Ma, B. J Clin Oncol, 2018, 36(14), 1412-1418.11. Fang, W. The Lancet Oncology, 2018, 19(10), 1338-1350.

全球范圍，前列腺癌為男性的第二大惡性腫瘤。在我國，前列腺癌為男性第6大惡性腫瘤。65歲以上人群為高危險(xiǎn)人群。局部前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為根治性前列腺切除和/或放療。雄激素剝奪包括手術(shù)去勢(shì)和藥物去勢(shì)，延長(zhǎng)了中位進(jìn)展時(shí)間（PFS）12-18個(gè)月。大部分激素治療的病人最終將進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（CRPC），70%病人出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，其中轉(zhuǎn)移灶局限在骨的病人占80-90%。目前對(duì)轉(zhuǎn)移性CRPC（mCRPC）無標(biāo)準(zhǔn)治療方案。一線治療包括：恩雜魯胺、阿比特龍、多西他賽化療。mCRPC病人的中位生存（mOS）在16-34月范圍。前列腺癌是“冷”腫瘤（淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)較少），TMB比其他腫瘤低。理論上不適合PD-1/L1抑制劑免疫治療。III期RCT 研究（IMPACT）顯示，在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌中，sipuleucel-T較安慰劑延長(zhǎng)了4.1個(gè)月的總生存?；谏鲜鲎C據(jù)，2010年FDA批準(zhǔn)sipuleucel-T疫苗用于治療晚期前列腺癌，這是癌癥免疫治療中的一個(gè)里程碑。Sipuleucel-T是一種治療前列腺癌的細(xì)胞疫苗，它是使用PA2024和GM-CSF刺激的自身APC細(xì)胞，PA2024是重組融合前列腺磷酸酶（PAP）。免疫檢查點(diǎn)抑制劑: 1）CTL-A4抑制劑伊匹單抗，在多西他賽經(jīng)治（CA184-043），或未接受化療的（CA184-095）晚期前列腺癌中，與安慰劑對(duì)比，兩項(xiàng)多中心III期RCT研究均遭遇滑鐵盧。2）PD-1/L1抑制劑在前列腺癌中的表現(xiàn)如何? KeyNote 028 研究是一項(xiàng)泛癌種（納入了多種實(shí)體腫瘤的病人）的Ib期多中心臨床研究。其中納入了23例無標(biāo)準(zhǔn)治療方案且PD-L1表達(dá)>=1的轉(zhuǎn)移性 CRPC病人。治療方案：帕博利珠單抗10mg/Kg體重，每2周一次直到進(jìn)展或不可耐受， 最多治療24個(gè)月。主要終點(diǎn)：客觀緩解率（ORR）及安全性。結(jié)果ORR：17.4% （4/23）；穩(wěn)定（SD）：34.8% (8/23)。中位起效時(shí)間：2.7月。持續(xù)緩解時(shí)間（DOR）：13.5月，中位無進(jìn)展時(shí)間（mPFS）：3.5月，中位總生存時(shí)間（mOS）：7.9月；3-4級(jí)不良事件發(fā)生率: 17.3%。一項(xiàng)II期單臂研究：納入10例恩雜魯胺耐藥的轉(zhuǎn)移性CRPC病人。治療方案：帕博利珠單抗200mg，每3周一次，共4次；聯(lián)合恩雜魯胺治療。結(jié)果：3個(gè)病人獲得PSA迅速下降至<=0.2ng/ml。其中的2個(gè)病人病灶可測(cè)量，均獲得了PR療效。3個(gè)病人發(fā)生了明顯的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（一例2級(jí)肌炎、一例3級(jí)甲減、一例2級(jí)甲減）。另一項(xiàng)II期單臂的泛癌種研究納入了86例至少經(jīng)過一線治療的包括12種癌癥病人，其中包括一例前列腺癌病人。所有病人均為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）或錯(cuò)配修復(fù)基因缺限（dMMR）?？傮w客觀緩解率達(dá)53%，完全緩解率達(dá)21%。疾病控制率達(dá)77%。其中一例前列腺癌病人達(dá)到了完全緩解的狀態(tài)?；谠撗芯拷Y(jié)果，2017年5月23日美國FDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)展后不可切除的MSI-H或dMMR成人和兒童癌癥患者，不分癌種。美國紀(jì)念凱瑟琳腫瘤中心一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H或dMMR的病人占前列腺癌比例為3.1%。他們有11例MSI-H或dMMR的前列腺癌病人接受了PD-1/L1抑制劑治療，54.5%（6例）獲得PSA下降超過50%。 36.4%（4/11獲得影像學(xué)緩解）?；谏鲜鲅芯棵绹鳱CCN指南推薦帕博利珠單抗用于轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的二線及以上治療。小結(jié)：1. Sipuleucel-T是目前FDA批準(zhǔn)的唯一前列腺癌免疫治療方案；2.免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期前列腺癌中的數(shù)據(jù)仍非常有限。3. 帕博利珠單抗可用于經(jīng)過一線以上治療且MSI-H或dMMR的mCRPC。4. 更多的聯(lián)合治療方案正在臨床研究中。參考文獻(xiàn)：Wendy Mao and Charles G. Drake. Immunotherapy for Prostate Cancer: An Evolving Landscape. In: Laurence Zitvogel and Guido Kroemer (Eds), Oncoimmunology, A Practical Guide for Cancer Immunotherapy. Springer International Publishing AG, Switzerland 2018, pp 593-606. 鄭榮壽.中華腫瘤雜志, 2019, 41(1), 19-28.Kantoff, PW. N Engl J Med, 2010, 363(5), 411-422.Kwon, ED. The Lancet Oncology, 2014, 15(7), 700-712.Beer, TM. Journal of Clinical Oncology, 2017, 35(1), 40-47.Hansen, AR.Annals of Oncology, 2018, 29(8), 1807-1813.Graff, J. N. Oncotarget, 2016, 7(33), 52810.Le DT. Science, 2017, 357(6349), 409-413.Abida, W. JAMA Oncol, 2019, 5(4), 471-478.