風濕免疫科

痛風患者必知事項?。。。?！痛風反反復復，疼痛難忍？ 有人形容，痛風就像一滴流動的液體在體內(nèi)跑，跑到哪里哪里就疼痛難忍。也有人說自己痛風發(fā)作時，關(guān)節(jié)會劇烈疼痛，甚至不能忍受旁邊有風吹過。這么可怕的痛風，能被斬草除根嗎？ 1、痛風可以被根治嗎？ 痛風的治療確實在向著根治的方向發(fā)展，但理論上仍存在一定困難——比如說高尿酸到底是怎么引起的？哪些高尿酸患者更容易發(fā)作痛風？這些問題還沒有完全解決。 但是，通過痛風的綜合治療，如生活方式的改變、飲食的調(diào)理、合理的鍛煉和運動，一段時間的降尿酸藥物控制等，患者的血尿酸能夠長期穩(wěn)定或處在一個比較理想的水平上，那么，長期不用藥也是有可能的?；颊咭部梢院驼Ｈ艘粯樱粫?，也不會有什么其他癥狀。當然這不是說患者就再也不用復查血尿酸，或者以后就一定不會再復發(fā)。 2、為啥痛風治療后還會復發(fā)？ 服藥一段時間后，痛風得到了控制，不疼了，但過了一段時間又復發(fā)了，這是為什么？ 這個問題可能有幾方面的原因。 治療只止痛，沒降尿酸 有些患者可能只是在疼的時候吃消炎止痛藥，吃完止疼藥以后，痛風患者也沒有什么其他的癥狀，看起來和正常人一樣。但由于沒吃治尿酸的藥，他們的血尿酸還是高，過一段時間還會出現(xiàn)痛風。 停藥后沒定期復查尿酸 患者雖然服用了降尿酸的藥物，但吃了一個月或兩個月，看到血尿酸正常就停藥了，而停藥后，血尿酸有可能再升高；如果患者沒有再復查，就發(fā)現(xiàn)不了，時間長了還是會變回高尿酸狀態(tài)，就有可能再次讓痛風發(fā)作。 關(guān)節(jié)損傷也可能讓痛風復發(fā) 用藥期間疼痛發(fā)作還有可能存在一些其他誘因：如關(guān)節(jié)外傷。 痛風是容易發(fā)生在有損傷或關(guān)節(jié)炎癥的關(guān)節(jié)部位的，常見的關(guān)節(jié)損傷有骨刺、類風濕關(guān)節(jié)炎或者關(guān)節(jié)外傷等。如果600μmol/L的血尿酸會引起一個完好關(guān)節(jié)疼痛的話，那么在損傷關(guān)節(jié)部位，也許400μmol/L的血尿酸就會引起疼痛，也就是說痛風發(fā)作的閾值下降了。 在生活中常見的誘因，比如走路過多造成的關(guān)節(jié)勞損或者輕微的扭傷，往往會引起痛風的再次發(fā)作。所以，痛風患者要注意生活飲食和運動，要適當、要合理。 3、降尿酸的藥必須長期吃？ 造成痛風的根本原因就是腎臟排尿酸不通暢，遺憾的是造成這種情況的原因還沒有徹底研究清楚。所以，我們建議患者長期或間斷口服降尿酸藥物，使血液中的尿酸維持在一個理想的較低的水平。如果中斷藥物治療時間長了，痛風還是有可能再次發(fā)作，甚至發(fā)作頻率加快，持續(xù)時間延長。 4、啥時候就能停藥了？ 一般認為要維持患者的血尿酸在理想水平至少半年以上，這樣關(guān)節(jié)里的尿酸就可以排到正常水平，此時可以試著停藥。即使停藥了患者也要定期檢測血尿酸，建議2——3個月檢查一次。檢查方法也很簡單，只需要到醫(yī)院抽血、做檢查就可以了。 5、尿酸降到多少以下才算達標？ 高尿酸指男性血液中尿酸含量超過416μmol/L，女性超過360μmol/L。為了防止痛風再發(fā)，理想情況是把血尿酸降到300μmol/L左右，這時關(guān)節(jié)里的尿酸就可以通過血液順利的排走，從而使尿酸性腎結(jié)石或關(guān)節(jié)結(jié)石崩解融化。 6、尿酸降得越低越快越好？ 有些患者堅持規(guī)律用藥，持續(xù)的時間也足夠長，但還是會有疼痛發(fā)作，這可能就是因為尿酸的突然降低造成的。降低血尿酸的過程就像瀑布落下，落差越大速度越快，下面承受的壓力和打擊就越大，患者疼痛的感覺就會越明顯。 舉個例子，人們從門里一個一個排隊出去，一屋子的人可以很順利地都出去；但如果所有人都擠在門口，不僅誰都出不去，門都有可能被擠壞。尿酸從腎臟排出時也是這樣道理。 比如，患者的血尿酸是800μmol/L，如果在短時間內(nèi)（一兩天內(nèi)）血尿酸突然下降一半以上，這時關(guān)節(jié)里的尿酸還很多，血液中的尿酸已經(jīng)很低了，關(guān)節(jié)釋放尿酸的速度就會非?？欤@個快速的釋放過程很多患者受不了，就會很疼。所以，我們主張尿酸要緩慢地降，這樣對腎臟的影響也小。 7、尿酸降得太快，就得減藥停藥？ 是的。如果我們發(fā)現(xiàn)血尿酸過低，就可以先停藥觀察一段時間，過半個月甚至一個月看看患者恢復的情況如何；如果尿酸又升高了，就繼續(xù)用藥，但劑量要小，讓尿酸降得慢一點。如果復查時，血尿酸水平比較理想，甚至可以不用藥或只用很少的一點藥來維持就好。 所以，治療期間，醫(yī)生會讓患者定期測測血尿酸。監(jiān)測次數(shù)根據(jù)病情而定，有的時候會一兩周測一次，有的可能一個月或者兩三個月測一次。 8、降尿酸的藥有哪些副作用？ 目前常用的降尿酸藥物分為兩類，一類抑制尿酸的合成，一類促進尿酸的排泄，這兩類藥物都有一些副作用。抑制尿酸合成最經(jīng)典的藥叫“別嘌醇片”，可能會加重肝臟損傷；促進尿酸排泄的經(jīng)典藥物叫“苯溴馬隆”，它有可能加重腎臟的負擔，或提高腎臟中出現(xiàn)尿酸結(jié)石的概率。新型抑制尿酸合成的藥物——非布司他對肝腎損傷則比較小，這類藥可能是今后降尿酸的更好選擇。

2.2 針對治療痛風間隙期和慢性期的藥物此階段的治療目標為控制血尿酸、促進痛風石及腎臟尿酸鹽結(jié)石溶解排泄、預防痛風急性炎癥反復發(fā)作，對無痛風石的痛風患者血尿酸控制在6.0mg/dl以下，有痛風石者血尿酸應保持在更4.0mg/dl以下以有利于痛風石溶解[28]。主要治療手段包括予XOD抑制劑以抑制尿酸生成、促尿酸排泄藥物以促進腎臟對尿酸的排泄、尿酸氧化酶以促進尿酸降解（圖1）。血尿酸的波動易誘發(fā)“二次痛風”，故降尿酸治療的初期應給予NSAIDs或小劑量秋水仙堿預防痛風炎癥急性發(fā)作，同時輔以碳酸氫鈉堿化尿液[29]。2.2.1 抑制尿酸生成藥物2.2.1.1 別嘌呤醇 別嘌呤醇是治療高尿酸血癥常用的藥物，作用機制為別嘌呤醇及其主要活性產(chǎn)物別嘌呤二醇通過抑制嘌呤和嘧啶代謝的酶而競爭性抑制XOD，抑制尿酸生成[30]，其副作用包括發(fā)熱、過敏反應、肝毒性等。美國FAD推薦別嘌呤醇的用量為100mg每天逐漸加量到800mg每天，直到血尿酸控制在目標值（6.0 mg/dl）以下[28]。對上千例痛風患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，總量300mg/天的別嘌呤醇僅能使不到40%的痛風患者血尿酸降到6.0mg/dl以下[31]。然而，當別嘌呤醇總量從300mg/天增加到600mg/天，可讓80%患者血尿酸恢復正常[32]，提示別嘌呤醇的用量越大，降血尿酸效果越明顯。研究發(fā)現(xiàn)大劑量別嘌呤醇容易出現(xiàn)超敏反應，尤其是HLA-B58陽性的患者服用別嘌呤醇后容易出現(xiàn)Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮溶解壞死癥[28]。盡管別嘌呤醇超敏反應的發(fā)生率僅僅為0.1%，但發(fā)生超敏反應后其死亡率則高達20%，故臨床醫(yī)生不愿意加大別嘌呤醇用量。但也有研究發(fā)現(xiàn)大劑量別嘌呤醇治療慢性痛風有效率達89%，未出現(xiàn)嚴重不良反應事件[33]。別嘌呤醇禁用于重度肝腎功能損害和過敏患者。2.2.1.2 非布索坦（Febuxostat）Febuxostat是新型的XOD非嘌呤特異性抑制劑，與別嘌醇的作用機制不同，其通過占據(jù)進入酶活性部位的通道而阻止底物進入嘌呤氧化酶的喋呤鉬部位[34]。Febuxostat主要在肝臟代謝，經(jīng)腸道和尿排泄的量幾乎相同[34]，對有腎臟疾病的患者安全性較高，其副作用有肝功能異常、皮疹、惡心等[35]。Schumacher HR [36]等用長達5年的試驗研究發(fā)現(xiàn)Febuxostat可以讓痛風患者血尿酸持續(xù)維持在6.0mg/dl以下，大部分患者痛風石可以完全溶解，且痛風發(fā)作頻率明顯降低。研究 [37] 顯示不同程度腎功能不全的患者接受Febuxostat 80mg/d治療7天后血尿酸水平平均減少55%-64%，患者對Febuxostat耐受性好，表明Febuxostat對有不同程度腎功能不全的高尿酸血癥和痛風患者安全、有效。腎損害的痛風患者用Febuxostat優(yōu)于別嘌呤醇[35]。非布索坦禁用于重度肝損害、冠心病和心衰患者。別嘌呤醇和非布索坦均不宜與硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤和茶堿合用，否則容易引起中性粒細胞重度減少。2.2.2 促進尿酸排泄藥物 常見的促尿酸排泄藥物有丙磺舒和苯溴馬隆，其均通過抑制腎臟近端小管內(nèi)皮細胞對尿酸的重吸收達到促進尿酸排泄的作用（圖2）。因促尿酸排泄劑能引起尿酸鹽晶體在尿路的沉積及腎功能損害[38]，故應從小劑量開始緩慢增量，同時多飲水，堿化尿液, 以利尿酸排出。Reinders 等[39]研究發(fā)現(xiàn)對別嘌呤醇無效的痛風患者，苯溴馬隆的療效明顯優(yōu)于丙磺舒，不良反應亦明顯少于丙磺舒。另一項RCT研究發(fā)現(xiàn)常規(guī)劑量（100mg每天）的苯溴馬隆療效優(yōu)于別嘌呤醇[32]。尿酸鹽轉(zhuǎn)運蛋白1抑制劑RDEA-594是第二代促尿酸排泄藥，主要是通過抑制SLC2A9、SLC22A12而抑制近曲小管對尿酸的重吸收，二期臨床試驗研究證實其療效與別嘌呤醇相當、耐受性好及未發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件[40]。丙磺舒與磺胺藥、利福平、甲氨蝶呤、吲哚美辛、萘普生、青霉素和頭孢類合用會增強其毒性作用。2.2.3 尿酸氧化酶（Uricase）Uricase為一種可以直接將尿酸氧化并分解為可溶性的尿囊素的氧化酶，人類缺乏Uricase，而非人類的哺乳動物體內(nèi)存在Uricase，故正常男性和絕經(jīng)期女性血尿酸濃度大約是正常小鼠的6倍[40]。Uricase能夠加速痛風石的溶解，可用于治療其他降尿酸治療無效或禁忌的痛風患者，在過去十年其已用于防治腫瘤溶解綜合癥[41]。目前，Uricase包括非重組氧化酶及重組氧化酶兩類。研究發(fā)現(xiàn)非重組尿酸氧化酶臨床耐受性差，易誘發(fā)過敏反應，G-6PD缺乏的患者發(fā)生溶血和高鐵血紅蛋白血癥[42]。普瑞凱希（Pegloticase）是一種高聚合的重組尿酸氧化酶，于2010年由美國FDA批準上市。多項二期或三期臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)靜脈用Pegloticase對大部分難治性痛風療效肯定,可用于傳統(tǒng)降尿酸治療無效的成年難治性痛風患者，長期用藥安全且療效好[42,43]。Pegloticase可能的副作用有輸液反應、發(fā)熱、貧血、過敏、胃腸不適、非心源性胸痛或肌肉痙攣。2.2.4 針對合并癥的治療藥物 氯沙坦為血管緊張素II受體拮抗劑，50mg每日一次可通過抑制近曲小管對尿酸的重吸收而達到促進尿酸排泄作用，不會增加尿路結(jié)晶，輕中度的腎功能損害不用調(diào)整劑量, 故可作為痛風合并高血壓降壓藥物的首選[44]。非洛貝特是一種以降低甘油三脂為主的降脂藥，其獨特的化學結(jié)構(gòu)有利于尿酸排泄，研究[45]發(fā)現(xiàn)200mg每天治療3周、160mg每天治療2月可分別降低血尿酸19%和23%。阿托伐他汀是以降低膽固醇為主的降脂藥，Milionis等[46]研究發(fā)現(xiàn)其可以顯著降低血尿酸水平。故對于痛風合并高脂血癥患者選用非洛貝特或阿伐他汀類降脂藥，可達到“一箭雙雕”的功效。胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（第二代羅格列酮和吡格列酮）可激活核內(nèi)過氧化物酶體增殖物激活受體γ，改善胰島素抵抗，有較強抗炎作用[47]，研究發(fā)現(xiàn)其能降低血尿酸[48]，且不受腎功能影響。故對痛風合并糖尿病者可選用胰島素增敏劑以同時有利于血糖、血尿酸及痛風炎癥的控制。由于羅格列酮的心臟病爆發(fā)風險明顯增加，在歐美已經(jīng)撤市。

白塞氏病是一種以復發(fā)性口腔黏膜和（或）外陰潰瘍、皮膚損害及眼病變?yōu)橹饕卣鞯穆匝装Y性系統(tǒng)性血管炎?？衫奂案鞣N管徑血管。當累及大中動脈和（或）靜脈時稱血管型白塞病。血管型白塞男性多見，多發(fā)生于白塞病病情的活動期或白塞病長期得不到控制的患者。白塞病患者死亡的前三位原因：心衰、動脈瘤破裂、肺動脈血栓，均為心血管系統(tǒng)受累表現(xiàn)。血管型白塞近年來越來越引起臨床重視，在2006年及2013年新修訂的白塞氏病將血管病變作為診斷條件之一。其中動脈受累多表現(xiàn)為動脈瘤或假性動脈瘤和動脈閉塞，少數(shù)也可形成動脈血栓。靜脈受累多表現(xiàn)為靜脈血栓和靜脈曲張。其中25%為靜脈受累，7%為動脈受累，68％動脈和靜脈同時受損，1-4%心臟受累。靜脈血栓為發(fā)病率最高，白塞病患者有11．5％并發(fā)靜脈血栓。下肢深靜脈血栓最常見，其次是肺栓塞，腔靜脈、顱內(nèi)靜脈竇血栓，大多患者都是2處或以上部位發(fā)生血栓，臨床應注意篩查。動脈瘤或假性動脈瘤的大動脈好發(fā)部位依次為：主動脈、肺動脈、股動脈、鎖骨下動脈、腘動脈及頸動脈等。心臟受累主要表現(xiàn)為心臟瓣膜病變、傳導系統(tǒng)障礙、心內(nèi)膜纖維化、心腔內(nèi)血栓形成、心肌炎、心包炎及急性心肌梗死等。 血管型白塞的發(fā)病機制為動脈和靜脈血管周圍淋巴細胞和漿細胞浸潤，內(nèi)皮水腫、彈力纖維變性和纖維素樣壞死，導致血管閉塞或動脈瘤。血栓形成機制中最主要的為血管炎導致的內(nèi)皮細胞受損，激活內(nèi)源性凝血。多數(shù)文獻報道白塞病患者的凝血功能：PT、PTT、Fg均無明顯異常，與病情活動無關(guān)，抗凝系統(tǒng)：PS、PC、AT-III未見明顯下降。而也有報道白塞病患者PAI（纖溶酶原激活物抑制劑）水平升高引起t— PA水平降低，引起纖溶系統(tǒng)異常。因患者可因靜脈瓣膜受累，導致靜脈瓣關(guān)閉不全，靜脈回流障礙，血流緩慢，更易導致靜脈血栓的形成。血管型白塞病多處于病情活動期，患者多有低熱、乏力，粘膜潰瘍及結(jié)節(jié)紅斑等癥狀，血沉及CRP增高。因受累血管部位及性質(zhì)不同，患者可出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn)，動脈瘤多數(shù)無癥狀，當動脈瘤破裂時，患者可出現(xiàn)胸痛、腹痛、咳血等癥狀。深靜脈血栓可出現(xiàn)肢體腫脹、疼痛、跛行，上腔靜脈栓塞可有胸悶、憋氣，少數(shù)可有胸水，下腔靜脈和肝靜脈血栓可出現(xiàn)布加綜合征，患者出現(xiàn)大量腹水，下肢水腫，并可出現(xiàn)肝衰竭，導致患者死亡。心臟受累可出現(xiàn)心臟瓣膜炎，心臟瓣膜脫垂，誘發(fā)心衰、冠脈受累可導致心梗。血管型白塞的檢查應選擇無創(chuàng)或創(chuàng)傷小的檢查方法。評估病變情況最好采用血管彩超、增強CT或MRI。盡量不使用傳統(tǒng)的X線血管造影（除非考慮血管介入治療），因傳統(tǒng)血管造影需安置導管及導絲，穿刺部位血管損傷大，易導致穿刺部位血管瘤形成，且使用造影劑劑量較大，有誘發(fā)血栓的風險。血管型白塞的治療可給予抗炎治療，如阿司匹林，且有抗血小板作用。并可應用白細胞趨化的秋水仙堿、氨苯砜減輕血管炎癥。其中激素聯(lián)合免疫抑制劑是血管型白塞治療的基石。環(huán)磷酰胺最為常用，并可選擇硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、沙利度胺，也可應用TNF-α抑制劑。目前對并發(fā)血栓患者，抗風濕病聯(lián)盟(EULAR) 不推薦抗凝、抗血小板及抗纖溶治療，主要考慮到白塞病患者的深靜脈血(DVT)血栓脫落致栓塞的概率很低，肺動脈血栓多為肺動脈血管炎導致的原位血栓形成，而且同時合并肺動脈瘤時，抗凝、抗纖溶或抗血小板聚集治療會增加動脈瘤破裂出血的風險，引起嚴重咯血、從而致死。但目前國內(nèi)文獻報道，對并發(fā)血栓患者給予抗血小板及抗凝治療后，未發(fā)現(xiàn)導致出血明顯增多現(xiàn)象。故對于無動脈瘤患者多數(shù)給以了阿司匹林抗血小板及低分子肝素及華法林序貫性的抗凝治療。嚴密監(jiān)測INR，控制在2-2.5。 對有出血風險的動脈瘤及嚴重主動脈瓣關(guān)閉不全的患者，可行外科手術(shù)治療。手術(shù)時機及術(shù)式的選擇對手術(shù)的成功非常關(guān)鍵。手術(shù)盡可能選擇在病情穩(wěn)定期，但目前對血沉及CRP在何種水平可行手術(shù)無統(tǒng)一的標準。動脈瘤傳統(tǒng)的切除手術(shù)對血管損傷大，可行瘤體結(jié)扎、曠置或在近遠側(cè)的相對無病變處之間進行轉(zhuǎn)流，并需特別小心操作，以盡可能減少對病變血管的損傷，減少術(shù)后繼發(fā)血管病變風險。目前腔內(nèi)介入治療，如球囊擴張及帶膜支架也逐漸應用于白塞病血管病變，但遠期療效仍需進一步觀察。對重度主動脈瓣關(guān)閉不全患者，常規(guī)主動脈瓣置換術(shù)(AVR)，約50%左右發(fā)生瓣環(huán)周圍漏，加固的AVR術(shù)（加用墊片縫合）可減少此并發(fā)癥發(fā)生。目前應用Bentall術(shù)或改良的Bentall術(shù)(帶瓣同種異體或人造血管)可減輕瓣膜對瓣環(huán)的直接牽拉，減少瓣環(huán)周圍漏的發(fā)生。在手術(shù)前及術(shù)中，術(shù)后均應全程、足量應用激素及免疫抑制劑，術(shù)后堅持1-2年，以減少術(shù)后并發(fā)癥可能。