腎內(nèi)科

Lancet 2015; 385: 1983–92 膜性腎病病理生理新進(jìn)展：是時候改變治療策略了（自翻譯版本，僅供參考）Pierre Ronco, Hanna Debiec摘要：膜性腎病是成年非糖尿病性腎病綜合征綜的主要病因，排在終末期腎病病因中原發(fā)性腎小球腎炎的第二或第三位，是腎移植后腎炎復(fù)發(fā)的主要病因（占40%）。使用昂貴且潛在毒性的藥物仍然存在爭議及挑戰(zhàn)，部分原因為為膜性腎病發(fā)病機制的了解不充分及缺乏評估疾病活動性的敏感標(biāo)志物。該病為由腎小球基底膜外側(cè)免疫復(fù)合物引起，免疫復(fù)合物包括足細(xì)胞、種植抗原以及針對這些特異性抗原的抗體并導(dǎo)致補體激活。2002年，足細(xì)胞中性內(nèi)肽酶被確定為新生兒腎炎的循環(huán)抗體的抗原靶目標(biāo)；2009年報道足細(xì)胞磷脂酶A2受體為成人自身免疫性膜性腎病靶抗原，血清磷脂酶A2受體抗體及腎組織沉積的磷脂酶A2受體抗原現(xiàn)在已能常規(guī)檢測?？沽字窤2受體抗體具有好的特異性（接近100%），敏感性（70-80%）以及預(yù)測價值。免疫沉積物中磷脂酶A2受體的檢測有助于利用存檔的腎活檢標(biāo)本回顧性診斷磷脂酶A2受體相關(guān)的膜性腎病。前言盡管發(fā)病率低，膜性腎病仍占成人腎病綜合征的20%，在流行程度上只是在少數(shù)族群（非洲裔和西班牙裔美國人）中被局灶節(jié)段性腎小球化癥超過。膜性腎病也是復(fù)發(fā)頻率最高的移植后腎炎（占大約40%病例）且威脅受體功能。典型的損傷為電鏡下明顯的毛細(xì)血管壁增厚，其為基底膜外側(cè)的免疫復(fù)合物形成所致。免疫復(fù)合物包括C5b-9-補體膜攻擊復(fù)合物，是蛋白尿的主要調(diào)節(jié)物。然而，這種常見的病理模式并不限于這種疾病。膜性腎病可以是特發(fā)或原發(fā)的，即沒有任何特別的原因（70-80%），也可以繼發(fā)于乙肝、狼瘡性腎炎、癌癥、藥物不良反應(yīng)等。臨床預(yù)后變化很大而且不可預(yù)測，接下來使用昂貴且潛在毒性的藥物仍然存在爭議及挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)師仍舊不知道哪個病人需要治療和怎樣治療他們。個體化治療的關(guān)鍵是明確疾病的不同原因和可靠的生物標(biāo)志物。病理生理學(xué)的主要進(jìn)展開始于21世紀(jì)早期，第一個人類足細(xì)胞抗原中性內(nèi)肽酶在新生兒自身免疫性膜性腎病確認(rèn)。接著另一個特征性足細(xì)胞抗原磷脂酶A2受體被發(fā)現(xiàn)存在于70-80%成人特發(fā)性膜性腎病患者。這個突破式進(jìn)展表明特發(fā)性膜性腎病是一種足細(xì)胞作為自身抗原源和靶目標(biāo)的自身免疫性疾病。流行病學(xué)膜性腎病年發(fā)病率1/10萬，代表歐洲每年約1000個新增病例。該病發(fā)生于所有年齡和種族，男性更多，男女比例2：1，發(fā)病高峰年齡30-50歲。年輕女性的膜性腎病需懷疑狼瘡性腎炎。膜性腎病少見于兒童，占不到5%的腎活檢比例。本病常與乙肝有關(guān)，少數(shù)見于自身免疫性甲狀腺疾病。60-80%的膜性腎病病例表現(xiàn)為腎病綜合癥，其余表現(xiàn)為無癥狀蛋白尿（尿蛋白<3.5g/24h），但60%無癥狀蛋白尿病例仍將發(fā)展為腎病綜合癥，合并鏡下血尿者約占50%，但合并紅細(xì)胞管型或肉眼血尿者少見。80%發(fā)病時血壓和腎小球率過濾正常范圍。急性腎衰不常見，病因可能為過多使用利尿劑、急性雙腎靜脈血栓、藥物所致間質(zhì)性腎炎或伴新月體腎炎。膜性腎病是一種可以自發(fā)緩解和復(fù)發(fā)的疾病。自發(fā)緩解率約40%,常發(fā)生于發(fā)病2年內(nèi)，預(yù)測自發(fā)緩解的預(yù)測因子包括：尿蛋白小于8 g/d，女性，50歲以下，發(fā)病時腎功能正常。另2/3病人可分兩類，第一類有持續(xù)性蛋白尿但腎功能長期穩(wěn)定，第二類盡管使用免疫抑制劑治療，腎功能仍持續(xù)惡化。病理改變在膜性腎病最早期，腎小球光鏡下看起來基本正常，診斷只能借助免疫熒光和電鏡。下一個階段以為毛細(xì)血管壁的均勻增厚為特征。基底膜沉積物之間的早期突起叫做釘突（附圖）。隨著疾病的進(jìn)展，沉積物被摻入腎小球基底膜中，并且當(dāng)免疫沉積物被吸收時可能出現(xiàn)熒光。腎小球和間質(zhì)纖維隨著疾病的進(jìn)展而發(fā)展。原發(fā)性和繼發(fā)性膜性腎病的診斷依賴于通過免疫熒光確定沿腎小球毛細(xì)血管環(huán)的顆粒形式的IgG沉積物（附錄）。在這些沉積物中經(jīng)常看到補體成分C3和C4。 C1q沉積提示了繼發(fā)性膜性腎病特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能。此外，活檢樣品應(yīng)對PLA2R抗原和IgG亞類進(jìn)行常規(guī)染色。 IgG4在特發(fā)性膜性腎病中占優(yōu)勢，而非IgG4亞類在繼發(fā)性膜性腎病中普遍存在（表1）。在疾病早期缺少IgG4可能是癌癥發(fā)生的獨立預(yù)測因子。在電子顯微鏡，損傷的標(biāo)志是上皮下電子致密沉積，足細(xì)胞上足突的消失以及由于受傷的足細(xì)胞留下的沉積物之間新的細(xì)胞外基質(zhì)沉積而導(dǎo)致的腎小球基底膜的增厚。該疾病可以根據(jù)腎小球上皮下免疫沉積物被腎小球基底膜包圍的程度分期。發(fā)病機制實驗?zāi)Ｐ?959年，Heymann及其同事描述了膜性腎病的大鼠模型，其中通過用粗腎提取物免疫Lewis大鼠誘導(dǎo)膜性腎病。 后來使用離體和分離的灌注腎臟系統(tǒng)顯示抗體結(jié)合位于足細(xì)胞上的抗原靶標(biāo)，表明該疾病是由免疫復(fù)合物的原位形成引起的.自身抗原靶標(biāo)，現(xiàn)稱為巨蛋白，由Kerjaschki和Farquhar在20世紀(jì)80年代早期證實為足細(xì)胞膜蛋白。 巨蛋白是一種多肽受體，是低密度脂蛋白受體超家族的成員，其以網(wǎng)格蛋白的形式表達(dá)于形成免疫復(fù)合物的足突上面（圖1）。該模型顯示膜性腎病中的蛋白尿是由C5b-9的形成引起的，C5b-9反過來觸發(fā)各種細(xì)胞內(nèi)事件，包括由NADPH氧化還原酶的生物合成的大量增加，蛋白酶的釋放誘導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生，細(xì)胞骨架變化。腎小球損傷可能是由釋放到腎小球基底膜中的氧自由基的形成介導(dǎo)的。雖然活性氧可以直接損害基質(zhì)蛋白，但它們的影響通過脂質(zhì)的局部過氧化進(jìn)一步加強，這可以通過用脂質(zhì)清除劑丙丁酚處理來抑制，另外，C5b-9攻擊通過凋亡導(dǎo)致足細(xì)胞減少、增殖不足，導(dǎo)致補體誘導(dǎo)的DNA損傷和足細(xì)胞脫離。然而，巨蛋白不能是人類膜性腎病的原因，因為它沒有在上皮下免疫沉積中檢測到，并且在膜性腎病患者中沒有報道循環(huán)抗巨蛋白抗體。Border和同事在三十年前描述了兔子的Heymann腎炎的替代模型，通過重復(fù)注射作為種植抗原的陽離子化牛血清白蛋白（BSA）誘導(dǎo)成功，后來在小鼠和大鼠中也誘導(dǎo)成功。Border的實驗是基于假設(shè)：鑒于腎小球毛細(xì)血管壁存在負(fù)電荷，抗原電荷可能是上皮下沉積物形成的關(guān)鍵驅(qū)動因素，只有用陽離子BSA免疫的兔子產(chǎn)生IgG和C3的上皮下沉積;接受陰離子或天然（中性）BSA的那些兔子發(fā)生腎小球系膜沉積。在用陽離子BSA免疫的那些動物中，蛋白尿比在用陰離子或天然BSA免疫的那些動物中更嚴(yán)重。這些實驗?zāi)Ｐ蛯θ祟惒±碜兓南嚓P(guān)性在20多年后被確定的人類內(nèi)源抗原如中性內(nèi)肽酶、PLA2R、1型血小板反應(yīng)蛋白7A域（THSD7A）和外源性抗原如陽離子BSA（圖1）。靶向足細(xì)胞或種植抗原的抗體作為免疫沉積物積累，導(dǎo)致足細(xì)胞表面的補體激活、細(xì)胞損傷和尿蛋白損失（圖1）。人類靶抗原的特征和基因變異2002年，一個人類的類似heyma腎炎的新生兒在出生時被鑒定為膜性腎病（圖1），母體產(chǎn)生了中性肽鏈內(nèi)切酶的抗體并通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)并與足細(xì)胞性肽鏈內(nèi)切酶結(jié)合。母親缺乏中性內(nèi)肽酶，故對由父系繼承并在胎盤中表達(dá)的中性內(nèi)肽酶抗原產(chǎn)生同種異體免疫。在迄今鑒定的五個家族中，疾病作為常染色體隱性性狀傳播，所有同種異體免疫的母親對于外顯子7或?qū)τ谠撏蛔兊膹?fù)合雜合子的截短缺失突變是純合的，并且中性內(nèi)肽酶的外顯子中的第二突變基因，同種異體免疫由先前的自發(fā)性流產(chǎn)或持續(xù)懷孕引發(fā)。中性內(nèi)肽酶相關(guān)的同種異體免疫性腎小球病被認(rèn)為由母體胎兒不相容性引起的新型器官特異性疾病。雖然這種疾病似乎是罕見的，但其病理機制的分析提供了這樣的理論證據(jù)即足細(xì)胞抗原如大鼠巨蛋白可能引起人類膜性腎病，并為后來發(fā)現(xiàn)成人膜性腎病中的PLA2R奠定基礎(chǔ)。人們尋找特發(fā)性膜性腎病的靶抗原多年但并未成功，直到2009年和2014年，通過使用一種基于顯微解剖的方法對人類腎小球進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)和質(zhì)譜技術(shù)，兩個足細(xì)胞蛋白質(zhì)被成功鑒定。 第一個主要自身抗原是肌肉型PLA2R。PLA2R的循環(huán)自身抗體在約70％的特發(fā)性膜性腎病患者中檢測到。 第二個自身抗原是THSD7A，其循環(huán)自身抗體在5-10％的抗PLA2R陰性患者中檢測到。PLA2R和THSD7A均可在正常人腎小球足細(xì)胞中檢測到，兩種抗原與IgG4共定位在上皮下沉積物內(nèi)。此外，從活檢樣品中洗脫的IgG與重組PLA2R或THSD7A反應(yīng)。PLA2R和THSD7A具有相似的結(jié)構(gòu)和生化性質(zhì)（圖2）。兩種蛋白的自身抗體都識別它們的目標(biāo)抗原并且主要是IgG4亞類。有趣的是，特發(fā)性膜性腎病患者能對PLA2R或THSD7A產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)，但并非全部患者都能。這個結(jié)果表明PLA2R相關(guān)和THSD7A相關(guān)膜性腎病是兩種單獨的分子實體，這些抗原是特發(fā)性膜性腎病的主要靶抗原。非足細(xì)胞抗原是繼發(fā)性膜性腎病的主要參與者。陽離子BSA被鑒定作為5歲以下兒童的主要抗原，具有高血清滴度的抗BSA抗體（兩者IgG1和IgG4）主要與一個肽區(qū)域反應(yīng)在BSA中，但不與人的血清白蛋白和血清中升高的BSA同源，其顯示為陽離子。在這些患者中，可以在不存在PLA2R的情況下檢測BSA免疫沉積（圖1）。雖然陽離子BSA的源頭仍然模糊（牛奶配方，微生物群，和腸細(xì)胞是一些可能的來源），但這些數(shù)據(jù)支持實驗?zāi)Ｐ?。即使BSA是其中一種更常見的膳食抗原由于早期暴露到牛產(chǎn)品，其他飲食和環(huán)境抗原可能通過類似的機制導(dǎo)致疾病?？乖缫倚秃捅透窝撞《究乖陀糜谔娲毕菝傅拿溉苊阁w貯積病治療，可能參與繼發(fā)性膜性腎病。除了罕見病例，膜性腎病不是符合孟德爾定律的典型遺傳性疾病。然而，遺傳因素的影響強烈表現(xiàn)在大鼠、小鼠和歐洲白人病人中，其顯示膜性腎病與HLA-B8DR3單倍型和其他HLAII類免疫應(yīng)答基因具有強關(guān)聯(lián)性。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWS）報告歐洲白人特發(fā)性膜性腎病與6p21 HLA-DQA1和2q24 PLA2R1基因的高度關(guān)聯(lián)。攜帶的兩個風(fēng)險等位基因會在特發(fā)性膜性腎病的發(fā)展中有疊加效應(yīng)。攜帶四個風(fēng)險等位基因的病人與只有保護(hù)性等位基因的個體相比發(fā)病風(fēng)險高近80倍。這些數(shù)據(jù)得到了來自歐洲和亞洲各個隊列研究的支持。PLA2R編碼序列的序列分析沒有發(fā)現(xiàn)罕見的基因多態(tài)性或基因突變只見于PLA2R相關(guān)膜性腎病還需要研究來解釋PLA2R1中的等位基因和HLA-DQA1基因位點相互作用增加膜性腎病易感性。其他HLA等位基因也可以使個體傾向于膜性腎病的發(fā)生或進(jìn)展。未來：揭開發(fā)病誘因和影響因素推定的線性表位首先由高通量捕獲免疫測定鑒定。在2015年，北美和英國的研究小組分別用不同的方法鑒定出PLA2R的主要的免疫優(yōu)勢表位區(qū)中三個最主要的N末端結(jié)構(gòu)域（圖2）。因此兩個主要的重疊表位鑒定被確定。第一，由蛋白質(zhì)印跡法鑒定的截角的胞外結(jié)構(gòu)域。PLA2R是由半胱氨酸結(jié)構(gòu)域、纖維蛋白樣II型結(jié)構(gòu)域和PLA2R49的C型凝集素樣結(jié)構(gòu)域1組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物。缺少半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域或C型凝集素樣域1阻止自身抗體識別剩余的結(jié)構(gòu)域。該復(fù)合物含有至少一個二硫鍵（構(gòu)象的需要）構(gòu)型，并完全阻斷自身抗體與全長PLA2R的反應(yīng)性。在富含半胱氨酸的蓖麻毒素結(jié)構(gòu)域中鑒定出第二重疊表位。來自蓖麻毒蛋白結(jié)構(gòu)域的兩個肽顯示通過表面等離子體共振與自身抗體結(jié)合PLA2R的強抑制，其中包括產(chǎn)生85％的自身抗體結(jié)合抑制的兩個肽（31-mer）的序列?？筆LA2R抗體在非變性條件下直接結(jié)合這種31-mer肽，并且此結(jié)合對內(nèi)部二硫鍵的減少敏感。然而，F(xiàn)resquet和他同事的研究提示10％的血清樣品與蓖麻毒素域沒有反應(yīng)。相應(yīng)的次要表位的位置和這些患者的臨床特征將需要在進(jìn)一步的研究中鑒定。在特發(fā)性膜性腎病的發(fā)病中起作用的表位譜可能比迄今為止描述的表位更寬，可能作為表位擴展的結(jié)果，如在其他自身免疫性疾病中。也應(yīng)該繼續(xù)尋找其他抗原，因為來自特發(fā)性膜性腎病患者的約10-20％的血清樣品不與PLA2R或THSD7A有反應(yīng)性。這個研究方向是特異性治療干預(yù)的關(guān)鍵。目前有幾個關(guān)于觸發(fā)特發(fā)性膜性腎病免疫反應(yīng)的假設(shè)。一個是HLA-DQA1分子上的抗原結(jié)合位點和足細(xì)胞或其他細(xì)胞釋放的特異性PLA2R衍生肽之間的直接相互作用觸發(fā)對PLA2R的免疫應(yīng)答?；蛘撸ㄟ^微生物或其他環(huán)境抗原對PLA2R表位的分子模擬可導(dǎo)致在具有HLA-DQA1變異風(fēng)險的遺傳易感患者中產(chǎn)生抗PLA2R抗體。B細(xì)胞表位擴展 - 針對一個或多個免疫顯性表位的初級免疫應(yīng)答對其它表位的延伸 - 可能與膜性腎病的發(fā)病機理相關(guān)，然而2015年發(fā)表的研究不支持這一點。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在疾病發(fā)作，緩解和復(fù)發(fā)中的作用還不明確但尚未被充分研究。對這些機制的進(jìn)一步了解將開辟新的治療途徑。雖然C5b-9膜攻擊復(fù)合體是蛋白尿的主要調(diào)節(jié)物質(zhì)，主要的T輔助2免疫應(yīng)答導(dǎo)致產(chǎn)生IgG4，但其主要作為單價、低親和力免疫球蛋白起作用，并且不通過經(jīng)典途徑和替代途徑激活補體.經(jīng)典途徑可能不是主要通路，因為除了特殊情況之外，免疫沉積中C1q的量或檢測量非常低或不可檢測（表1，圖1）。Mannan結(jié)合型凝集素已經(jīng)被證實存在于特發(fā)性膜性腎病患者的腎小球中。初步的研究提示抗PLA2R IgG4可以結(jié)合甘露聚糖結(jié)合凝集素并激活凝集素途徑。Mannan結(jié)合凝集素結(jié)合IgG上不具有末端半乳糖的N連接的糖，因此一種可能性是抗PLA2R1IgG4抗體在末端半乳糖中也可能是有缺陷的。B因子的沉積表明激活了補體旁路途徑?；蚨鄳B(tài)性導(dǎo)致循環(huán)或足細(xì)胞的補體調(diào)節(jié)蛋白活性降低和補體受體-1的內(nèi)在或獲得性缺陷，此也可能有助于膜性腎病的發(fā)病并且解釋其不同的嚴(yán)重程度（圖1）。除激活補體外，抗足細(xì)胞抗體可能直接改變足細(xì)胞生物學(xué)功能。巨核蛋白和PLA2R都是細(xì)胞表面受體，中性肽鏈內(nèi)切酶降解具有血管活性的調(diào)節(jié)肽。中性肽鏈內(nèi)切酶活性被親和純化的IgG1基本上抑制，特異性針對中性肽鏈內(nèi)切酶，而中性內(nèi)肽酶c IgG4僅具有較小的效應(yīng)與IgG1的補體激活一起，這種活性的差異可能解釋為什么該疾病對于主要產(chǎn)生IgG1的母親出生的嬰兒而言最嚴(yán)重.PLA2R是可溶性磷脂酶A2的多功能受體（sPLA2 ），一種有效的促炎癥酶。 sPLA2與其受體的結(jié)合參與sPLA2的正調(diào)節(jié)和負(fù)調(diào)節(jié)，這取決于細(xì)胞類型。一方面，PLA2R作為具有潛在抗炎作用的清除受體活性，其可能由抗PLA2R抗體影響。另一方面，sPLA2IB可以通過結(jié)合PLA2R來誘導(dǎo)人足細(xì)胞凋亡。PL2AR還通過產(chǎn)生活性氧和激活DNA損傷通路來調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老。由于衰老標(biāo)志物在膜性腎病患者的足細(xì)胞中過表達(dá)，因此抗PLA2R的潛在活性應(yīng)該被考慮。未來的研究應(yīng)該進(jìn)一步描述PLA2R和THSD7A在足細(xì)胞中的正常功能并確定潛在的干預(yù)治療的分子靶點?？筆LA2R抗體確定后循環(huán)抗PLA2R抗體試劑盒的很快得到開發(fā)并用于臨床實踐。蛋白質(zhì)印跡不適合常規(guī)檢測，現(xiàn)在已經(jīng)被另外兩種檢測和定量循環(huán)抗PLA2R抗體的方法所代替，目前有商業(yè)試劑盒（EUROIMMUN AG，Lübeck，Germany）。免疫熒光測試使用轉(zhuǎn)染（或不用）全長人類PLA2R1 cDNA的HEK293細(xì)胞包被的生物芯片，并與來自患者的血清樣品相結(jié)合?；谌薖LA2R的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的ELISA使得能夠比免疫熒光測試更加定量和更快速地鑒定抗PLA2R抗體，并且顯示與免疫熒光測試的良好相關(guān)性，盡管后者稍微更敏感。在活檢標(biāo)本中檢測免疫沉積物中的PLA2R抗原也是可能的，可以在逐步暴露PLA2R表位后使用商業(yè)抗體檢測。這些檢驗引起了診斷、預(yù)后和病情監(jiān)測理念的轉(zhuǎn)變，已由2014年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）的批準(zhǔn)則更早。診斷在過去3年中，許多關(guān)于抗PLA2R抗體在各種病理中的流行病學(xué)研究已經(jīng)顯示這些抗體是膜性腎病的特異而敏感的生物標(biāo)志物。2014年[68]一篇包含9篇論文、15項研究和2212例患者的Meta分析提示特異性為99％（95％CI 96-100），靈敏度為78％（95％CI 66-87）。日本患者的靈敏度似乎接近50％，盡管PLA2R檢測在活檢和血清學(xué)檢測中的聯(lián)合結(jié)果導(dǎo)致作者將73％的患者分類到PLA2R相關(guān)組中?？筆LA2R抗體未記錄其他腎病或自身免疫性疾病或在健康個體中?？筆LA2R抗體的特異性如此之高，使得他們已經(jīng)使臨床醫(yī)生重新考慮腎活檢的有用性，如老年患者中可不做腎活檢，伴有威脅生命的并發(fā)癥如腎靜脈血栓形成或肺栓塞、需要抗凝治療時腎活檢可推遲?？筆LA2R抗體在繼發(fā)性膜性腎病的中報道陽性率低[62,71,72]，其中可能難以排除膜性腎病與相關(guān)病癥的正巧同時存在?？筆LA2R抗體在復(fù)發(fā)性乙型肝炎及活性肉樣瘤病中陽性率增加，這表明與這兩種疾病相關(guān)的免疫學(xué)病癥可誘導(dǎo)或增強針對PLA2R的免疫應(yīng)答。PLA2R抗原仍然可以在不存在循環(huán)抗體的情況下在腎組織沉積物中檢測到。幾個可能的原因如下：血液中PLA2R抗體因為高親和力被快速清除[34]、免疫緩解或腎活檢距離病情發(fā)作時間太長。。在免疫沉積中檢測抗原允許在檔案庫中回顧性診斷PLA2R相關(guān)膜性腎病，石蠟包埋腎活檢樣本，這對于從腎移植受益的患者的血清學(xué)監(jiān)測至關(guān)重要。相反，在一些患者中，循環(huán)抗PLA2R抗體與PLA2R沉積物不相關(guān)，表明這些抗體可能不是致病性的。這些結(jié)果導(dǎo)致了推薦的方法結(jié)合所有膜性腎病的患者的血清學(xué)（抗體）和活檢（抗原）分析提示免疫沉積中PLA2R抗原的檢測是也是原發(fā)性膜性腎病的診斷的重要線索，其中PLA2R通常與主要或排他性的IgG4存在相關(guān)。然而，PLA2R在沉積物中的存在通常報道在患有復(fù)發(fā)性乙型肝炎感染和活性肉狀瘤病的患者中?？筆LA2R抗體的預(yù)后價值在過去3年中進(jìn)行的許多研究已經(jīng)表明，抗PLA2R抗體的濃度與尿蛋白排出量和疾病活動度相關(guān)，抗體通常在自發(fā)或治療誘導(dǎo)的緩解后檢測不出，并在復(fù)發(fā)時重新出現(xiàn)或增加（表2）?？贵w濃度也能預(yù)測預(yù)后，因為高滴度與自發(fā)或免疫抑制劑誘導(dǎo)的緩解減少、非腎病患者出現(xiàn)腎病綜合征的風(fēng)險增加、腎功能惡化有關(guān)。最高抗體滴度患者的免疫抑制治療開始至緩解的時間間隔明顯增加?；颊唠S訪的監(jiān)測和治療效果一些研究表明，抗PLA2R抗體在腎臟緩解之前幾個星期或幾個月就部分或完全消除。在一項使用利妥昔單抗治療嚴(yán)重腎病綜合征患者的合作研究中，132名患者中81例抗PLA2R抗體陽性，有五項重要的結(jié)果：首先，PLA2R相關(guān)的和PLA2R無關(guān)的膜性腎病患者的緩解率相似，盡管在那些抗PLA2R抗體陽性病例，緩解率與抗體滴度反相關(guān)。第二，在多變量分析中6個月時抗體的完全清除與腎臟緩解無關(guān);第三，抗體完全的清除總是先于臨床完全緩解；第四，抗體滴度降低50％先于類似的尿蛋白排泄降低約10個月；第五，抗體的再出現(xiàn)或增加先于腎臟復(fù)發(fā)。從免疫緩解（抗體消耗）到腎臟緩解的時間滯后幾個月可能是由腎小球毛細(xì)血管壁的沉積物重塑和恢復(fù)引起的。此外，在免疫抑制治療結(jié)束時的抗體滴度預(yù)測復(fù)發(fā)的發(fā)生;在免疫抑制劑結(jié)束5年后，清除了抗-PLA2R抗體的58％的患者沒有復(fù)發(fā)，而在治療結(jié)束時仍然具有抗體的那些患者中總是發(fā)生復(fù)發(fā)?？傊?，抗PLA2R自身抗體存在與否不能預(yù)測任何類型的免疫抑制治療對原發(fā)性膜性腎病的反應(yīng)，但免疫學(xué)緩解是PLA2R相關(guān)膜性腎病患者臨床緩解的強預(yù)測因子。三個重要問題是突出的，這應(yīng)通過隨機對照試驗來解決。我們應(yīng)該治療抗體滴度更高的患者嗎？當(dāng)抗體滴度在3-6個月后仍然高時，應(yīng)該開始免疫抑制治療嗎？抗體再出現(xiàn)或抗體滴度增加的情況下應(yīng)該恢復(fù)治療嗎？我們建議在開始免疫抑制治療前每2個月評估抗體，以避免在進(jìn)入免疫緩解的患者中進(jìn)行不必要的治療，并且在開始免疫抑制的前6個月里每月復(fù)查1次。腎移植患者的監(jiān)測由于移植后膜性腎病復(fù)發(fā)的高發(fā)病率（10-40％，取決于診斷是否在臨床或組織學(xué)上在活檢樣本檢查時確定），應(yīng)從移植當(dāng)天開始定期評估抗體。 50-80％的復(fù)發(fā)性膜性腎病和所有早期復(fù)發(fā)病例均與抗-PLA2R抗體相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)和非典型形式的單型IgG3kappa沉積物的膜型腎病與復(fù)發(fā)支持了抗 - PLA2R抗體。相反，一些具有高滴度的抗PLA2R抗體的患者將永遠(yuǎn)不會發(fā)生復(fù)發(fā)，甚至組織學(xué)上的復(fù)發(fā)。當(dāng)移植后患者的IgG4抗PLA2R滴度沒有降低時，復(fù)發(fā)的風(fēng)險似乎增加。新生膜性腎病中血清PLA2R抗體和沉積物中的PLA2R抗原檢測幾乎總是陰性的，這可能是同種免疫性疾病。從病理生理學(xué)進(jìn)展到新的治療途徑過去幾年已經(jīng)有一些特發(fā)性膜性腎病患者的治療相關(guān)綜述，本次不在本系列文章的討論范圍。過去13年在膜性腎病發(fā)病機制的進(jìn)展開啟了一種新的思維方式（圖3）。首先，抗PLA2R抗體滴度在患者是否選擇免疫抑制和治療過程中監(jiān)測具有重要作用，也邁向更個性化的治療的第一步。其次，非特異性免疫抑制治療必須被更特異和毒性較小的治療所替代，或與之結(jié)合使用?？笴D20抗體（利妥昔單抗）是向正確方向邁出的一步，雖然約三分之一的持續(xù)性腎病綜合征患者對這種治療沒有反應(yīng)，因此仍然需要基于特異性免疫吸附的表位的更具體的治療，對所謂的致腎炎表位的分子結(jié)構(gòu)的了解將使研究人員能夠設(shè)計作為抗體衰變誘餌的非肽拮抗劑。第三，臨床醫(yī)生應(yīng)該記住，即使免疫反應(yīng)快速響應(yīng)患者，補體激活并且足細(xì)胞損傷將繼續(xù)直到抗體被完全耗盡，因此，阻礙C5b-9膜攻擊復(fù)合物形成和作用的補體拮抗劑的發(fā)展以及有利于腎小球毛細(xì)血管壁恢復(fù)的細(xì)胞保護(hù)治療的機會仍然存在?？偠灾^去13年在膜性腎病的分子發(fā)病機制中出現(xiàn)的主要進(jìn)展為臨床醫(yī)生提供了敏感和特異性的生物標(biāo)志物，如血清中的抗PLA2R抗體和PLA2R抗原在免疫沉積中，開辟了個性化醫(yī)療的道路。這些生物標(biāo)志物在設(shè)計未來膜性腎病臨床試驗的方案時必須由腎科醫(yī)師考慮。表一 原發(fā)膜和繼發(fā)性膜的免疫病理學(xué)特征圖一 上皮下沉積物形成、補體激活和足細(xì)胞損傷的機制圖二 PLA2R抗原和THSD7A抗原的分子特征、表型表二 抗PLA2R抗體的預(yù)測價值圖三 治療角度的發(fā)病機理

2018年，英國臨床糖尿病專家協(xié)會（ABCD）聯(lián)合英國腎臟病協(xié)會（RA）共同發(fā)布了糖尿病和糖尿病腎病-慢性腎病患者高血糖的管理指南，就糖尿病腎病和慢性腎臟病預(yù)防和管理中的血糖目標(biāo)值以及降糖藥的應(yīng)用進(jìn)行了介紹。血糖目標(biāo)值糖對于伴有糖尿病和糖尿病腎病-慢性腎臟?。―N-CKD）患者的管理應(yīng)采取個體化的HbA1c目標(biāo)值，具體目標(biāo)建議見表1。當(dāng)用HbA1c評估血糖時應(yīng)注意排除貧血。此外，考慮到伴有慢性腎病患者腎功能隨時間惡化可能，應(yīng)至少每年監(jiān)測1次腎小球濾過率（GFR）。因為這可能影響糖尿病治療以及血糖控制目標(biāo)。表1 伴糖尿病和DN-CKD患者的血糖目標(biāo)值用藥注意事項DN-CKD經(jīng)常出現(xiàn)其他合并癥從而影響治療選擇，因此應(yīng)注意伴有DN-CKD患者合并癥的評估，用藥注意事項見表2。另外，對于伴有CKD的糖尿病患者在考慮不同類別的藥物聯(lián)合應(yīng)用時也要考慮多方面因素。表2 DN-CKD患者降糖藥選擇注意事項雖然目前的指南主要針對個別類別的降糖劑，但不同類別的藥物組合會越來越多的用于CKD患者的糖尿病管理。對同時伴有2型糖尿病和CKD（eGFR水平）患者臨床臨床管理建議見表3。表3 伴CKD的糖尿病患者管理建議指南推薦建議總結(jié)1. 胰島素應(yīng)用建議 沒有確鑿的證據(jù)表明胰島素治療降低腎臟疾病進(jìn)展風(fēng)險。因此，胰島素治療的目的應(yīng)該是改善血糖控制和提高生活質(zhì)量，同時應(yīng)注意低血糖的風(fēng)險（證據(jù)級別，1C）。 在糖尿病腎?。―N）的早期階段，由于胰島素抵抗增加，胰島素需求可能增加（證據(jù)級別，1C）。 隨著腎小球濾過率（GFR）的下降，胰島素需求量可能隨著腎臟胰島素清除下降而減少，并且隨著GFR下降所需劑量應(yīng)該減少，特別是在慢性腎臟疾?。–KD）3b期及以下階段。對于CKD 3b期及以下的患者，其HbA1c應(yīng)≤58mmol/mol（證據(jù)級別，1C）。 接受胰島素治療的糖尿病和CKD患者應(yīng)定期進(jìn)行血糖監(jiān)測，并鼓勵患者做好糖尿病的自我管理（證據(jù)級別，1C）。 對于那些不太可能遵守基礎(chǔ)-餐時胰島素治療方案的患者，應(yīng)考慮每日一次更長效的胰島素治療方案（證據(jù)級別，1D）。 如果患者接受中性魚精蛋白鋅胰島素（NPH）治療時經(jīng)常出現(xiàn)低血糖，轉(zhuǎn)換為胰島素類似物可能有益（證據(jù)級別，1C）。 沒有證據(jù)表明CKD 3-5期患者中每天給予一次、兩次或三次雙相預(yù)混胰島素有益。不過，對于每天一次胰島素治療但血糖控制不佳的患者，這種治療方案可能有用（證據(jù)級別，2C）。 對于CKD 3-5期患者在聯(lián)合應(yīng)用胰島素和磺酰脲類藥物時應(yīng)小心，因為低血糖的風(fēng)險很高（證據(jù)級別，1B）。2. 磺脲類藥物應(yīng)用建議 2型糖尿病合并慢性腎臟疾病（CKD）患者接受磺脲類藥物（SU）治療的低血糖風(fēng)險增加。因此，建議這類人群定期測定毛細(xì)血管血糖（CBG）水平。對于估計腎小球濾過率（eGFR）＜45mL/min/1.73m2的患者，應(yīng)強制進(jìn)行CBG監(jiān)測（證據(jù)級別，2B）。 格列齊特和格列吡嗪在肝臟代謝，因此是2型糖尿病合并CKD患者的首選SU藥物?？紤]到隨機試驗中沒有發(fā)現(xiàn)心血管事件的額外增加，格列齊特應(yīng)該是首選藥物（證據(jù)級別，1B）。 建議eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者中使用格列齊特和格列吡嗪時應(yīng)低于最大劑量（證據(jù)級別，2B）。 建議eGFR＜45mL/min/1.73m2的患者應(yīng)避免與胰島素同時服用SU，除非有明確證據(jù)表明無低血糖（證據(jù)級別，2B/C）。 建議當(dāng)患者的eGFR＜30mL/min/1.73m2時應(yīng)避免使用格列齊特和格列吡嗪，因為這種治療在此情況下是無效的（證據(jù)級別，2B）。 格列本脲、格列美脲和甲苯磺丁脲的安全性和藥代動力學(xué)證據(jù)不支持這些藥物在CKD患者中的應(yīng)用，建議CKD患者應(yīng)避免使用（證據(jù)級別，2B）。3. 氯茴苯酸類藥物應(yīng)用建議 如果其他藥物不能耐受，2型糖尿病合并慢性腎臟疾?。–KD）患者可以考慮氯茴苯酸類藥物單藥治療（瑞格列奈）或加用二甲雙胍（那格列奈和瑞格列奈）（證據(jù)級別，2C）。 接受氯茴苯酸類藥物治療2型糖尿病患者，應(yīng)注意低血糖的風(fēng)險。建議應(yīng)行毛細(xì)血管血糖（CBG）監(jiān)測（證據(jù)級別，1D）。 CKD 4期和CKD 5期的透析患者建議減少氯茴苯酸類藥物劑量（證據(jù)級別，2C）。由于肝代謝，這些患者在選擇時瑞格列奈優(yōu)于那格列奈（證據(jù)級別，2C）。4. 二甲雙胍應(yīng)用建議 二甲雙胍可用于估計腎小球濾過率（eGFR）下降至30mL/min/1.73 m2的糖尿病患者。當(dāng)eGFR低于45mL/min／1.73 m2后應(yīng)減少應(yīng)用劑量（證據(jù)級別，1B）。 應(yīng)該認(rèn)識到，在某些情況下，eGFR可能不能真實反映實際的GFR：例如在肥胖患者中。在這些情況下，使用血清胱抑素C或Cockcroft-Gault公式可以更好的估計GFR并且即使間接eGFR顯示應(yīng)用不當(dāng)仍可應(yīng)用二甲雙胍（證據(jù)級別，1C）。 二甲雙胍應(yīng)在急性疾病期間應(yīng)停用，特別是當(dāng)患者有急性腎損傷（AKI）時。所有接受二甲雙胍治療的患者應(yīng)給予病假指導(dǎo)（證據(jù)級別，1B）。 接受任何放射造影劑之前或之后短期內(nèi)應(yīng)停用二甲雙胍（證據(jù)級別，1B）。5. 吡格列酮應(yīng)用建議 建議所有階段慢性腎臟疾?。–KD）的2型糖尿病患者都可以考慮使用吡格列酮治療（證據(jù)級別，1B）。 如果患者存在心衰或黃斑水腫證據(jù)避免應(yīng)用吡格列酮（證據(jù)級別，1B）。 當(dāng)有證據(jù)表明患者體內(nèi)液體過剩時，開始治療時需要謹(jǐn)慎。這些患者應(yīng)在此后2周及3～6個月時監(jiān)測液體潴留情況（證據(jù)級別，1C）。 建議伴有CKD的患者在開始治療2周內(nèi)若體重增加超過20%應(yīng)停止使用吡格列酮（證據(jù)級別，2C）。 建議髖部骨折風(fēng)險增加的患者使用吡格列酮要慎重（證據(jù)級別，1C）。 盡管一直接受吡格列酮治療但髖部骨折的患者考慮停用吡格列酮（證據(jù)級別，1D）。 在已知伴有膀胱癌的患者不應(yīng)使用吡格列酮（證據(jù)級別，1B）。 建議伴有無痛性血尿的患者停用吡格列酮，直到膀胱癌排除（證據(jù)級別，2C-D）。6. 二肽基肽酶-4抑制劑應(yīng)用建議 建議所有階段慢性腎臟疾?。–KD）的2型糖尿病患者都可以考慮使用二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑治療（證據(jù)級別，1B）。 除利格列汀外，建議根據(jù)腎臟損害的程度適當(dāng)減少所有英國許可的DPP-4抑制劑劑量（證據(jù)級別，1B）。 患有2型糖尿病和CKD的患者可以安全地處方DPP-4抑制劑，而腎病的所有階段不會出現(xiàn)低血糖或體重增加風(fēng)險（證據(jù)級別，1B）。 目前沒有數(shù)據(jù)推薦應(yīng)用DPP-4抑制劑來降低伴有CKD的2型糖尿病患者的蛋白尿水平（證據(jù)級別，1C）。 目前沒有數(shù)據(jù)表明DPP-4抑制劑（除了沙格列汀）與心力衰竭、2型糖尿病和CKD患者的住院風(fēng)險增加相關(guān)（證據(jù)級別，1A）。7. 鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑應(yīng)用建議 目前只有當(dāng)估計的腎小球濾過率(eGFR)＞60mL/min/1.73m2時，鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(SGLT-2)抑制劑才被批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病。當(dāng)患者eGFR低于這個水平時，達(dá)格列凈應(yīng)該停用，而坎格列凈和恩格列凈可繼續(xù)應(yīng)用直到eGFR低于45mL/min/1.73m2。我們支持這些建議（證據(jù)級別，1B）。 有臨床試驗證據(jù)表明，恩格列凈和坎格列凈可減少心血管風(fēng)險較高的2型糖尿病患者的心血管結(jié)局（證據(jù)級別，1A）。這些試驗的亞組分析表明，可為eGFR介于60-90mL/min/1.73m2的患者帶來心血管益處，因此伴有慢性腎臟?。–KD）2期的糖尿病患者建議優(yōu)先考慮這類藥物（證據(jù)級別，2B）。 預(yù)先指定的同一試驗?zāi)I臟結(jié)局分析顯示，SGLT-2抑制可帶來腎臟終點獲益，如血清肌酐（和eGFR）改變和終末期腎臟替代治需求。對于心血管風(fēng)險高危的2型糖尿病患者，推薦SGLT-2抑制劑（目前恩格列凈和坎格列凈）用于腎臟保護(hù)（證據(jù)級別，1A）。 接受SGLT-2抑制劑治療的伴CKD的2型糖尿病僅當(dāng)使用可能導(dǎo)致低血糖的藥物（如磺脲類和胰島素）治療時需頻繁自我監(jiān)測血糖（證據(jù)級別，1A）。8. 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑應(yīng)用建議 有證據(jù)表明，某些胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RAs）可減少2型糖尿病患者腎臟疾病進(jìn)展，但這主要與持續(xù)性大量蛋白尿的新發(fā)病有關(guān)（證據(jù)級別，2B）。截止目前，尚無硬性臨床硬終點減少的報道，如血清肌酐增加倍或需要連續(xù)腎臟替代治療。因此，GLP-1RA治療2型糖尿病和慢性腎?。–KD）患者的主要目的應(yīng)該是改善血糖控制，同時無低血糖和體重增加風(fēng)險（證據(jù)級別，1A）。 一些最新證據(jù)顯示心血管疾病高危的2型糖尿病患者應(yīng)用一些GLP-1RAs可發(fā)揮心血管疾病保護(hù)（證據(jù)級別，1A）。一項亞組分析顯示，這種保護(hù)作用在3期CKD患者中更為明顯；因此，這類患者應(yīng)用GLP-1RA可能優(yōu)于其他降糖藥物（如磺脲類和胰島素）（證據(jù)級別，2C）。 沒有證據(jù)表明，任何GLP-1RA可導(dǎo)致腎濾過功能的進(jìn)行性下降；不過這類藥物的批準(zhǔn)適應(yīng)證不同。所有GLP-1RAs均可應(yīng)用于CKD 1-2期患者；不過CKD 3-4期患者只推薦存在藥物批準(zhǔn)指征時應(yīng)用（證據(jù)級別，1A-1C）。目前沒有GLP-1RAs批準(zhǔn)在CKD 5期或腎透析患者中使用。 接受GLP-1RAs治療的伴CKD的2型糖尿病患者，在使用可能導(dǎo)致低血糖的藥物（如磺脲類和胰島素）治療時，需定期進(jìn)行血糖自我監(jiān)測。

臨床上，經(jīng)常會遇到“腰痛”的患者掛腎內(nèi)科門診，理由是腰痛了當(dāng)然看“腰子”（腎臟）。其實，這是對腎臟病知之較少所致。大部分腎臟病不出現(xiàn)腰痛，大部分腰痛不是腎臟病。那么，出現(xiàn)了哪些癥狀是腎臟出了問題，而哪些癥狀又被忽視了呢？腎內(nèi)科疾病常見癥狀1.水腫水腫是腎臟病特征性的表現(xiàn)，也是患者到腎內(nèi)科就診最常見的癥狀之一，許多病人是因為出現(xiàn)了水腫才看腎科的。水腫最常見兩個部位：眼瞼、面部水腫：腎臟疾病導(dǎo)致鈉排泄障礙，體內(nèi)鈉水潴留導(dǎo)致水腫。水腫主要發(fā)生在組織疏松的部位比如眼瞼、面部等，往往伴有高血壓，常見于腎小球腎炎，所以叫腎炎性水腫；下肢水腫：嚴(yán)重腎臟病導(dǎo)致大量蛋白尿，血漿蛋白大量丟失引起低蛋白血癥，血滲透壓降低導(dǎo)致血液中的水分漏到了血管外引起水腫。水腫往往發(fā)生在位置低的部位比如小腿，臥床者還可發(fā)生在臀部、大腿，往往伴有胸水、腹水等，常見于腎病綜合征，所以叫腎病性水腫。早期水腫往往表現(xiàn)眼皮腫脹，穿鞋發(fā)緊等。一般來說，如果脛骨前（小腿骨平面）出現(xiàn)指凹性水腫，體內(nèi)已經(jīng)多余2.5公斤水了。腎臟病的水腫一般是對稱性水腫，往往同時伴有蛋白尿等。心衰、肝硬化、極度營養(yǎng)不良、甲狀腺功能減退、下肢靜脈曲張等也會出現(xiàn)水腫，需要進(jìn)行檢查、鑒別。2.蛋白尿腎病早期，尿中少量蛋白往往無任何不適，大多是體檢時發(fā)現(xiàn)。大量蛋白尿時會出現(xiàn)尿中泡沫，嚴(yán)重的泡沫尿類似于啤酒花。當(dāng)然，尿中其他有機成分增多比如尿糖陽性也會出現(xiàn)泡沫尿，但無論如何，出現(xiàn)泡沫尿一定要盡早就診。一般來說，腎臟一有損傷就出現(xiàn)蛋白尿，所以蛋白尿是腎臟病早期而又確切的證據(jù)。3.血尿少數(shù)嚴(yán)重的血尿，肉眼就能看出來，像“洗肉水”一樣，甚至更重的就像鮮血，還可以看到血凝塊，即謂“肉眼血尿”。出現(xiàn)肉眼血尿，一般第一時間就會來就診。而大多數(shù)情況是，尿中只有少量的紅細(xì)胞，肉眼看不到，只有通過顯微鏡才能看到，即“鏡下血尿”。發(fā)現(xiàn)血尿后，還需做相差顯微鏡檢查，看紅細(xì)胞的形態(tài)，以區(qū)分紅細(xì)胞是來自于腎臟，還是來自于腎外。來自于腎臟的紅細(xì)胞，因為通過腎小球濾過膜時被擠壓變形，紅細(xì)胞是畸形的；而來自于腎外的紅細(xì)胞，形態(tài)和血液中的紅細(xì)胞相似，均勻一致。如果畸形紅細(xì)胞占70%（有說60%）以上，則定義為腎性血尿，否則為腎外血尿。特別注意的是，尿潛血陽性未必是血尿。尿潛血檢查會受到尿中許多化學(xué)物質(zhì)的干擾而出現(xiàn)假陽性，做尿沉渣離心鏡檢可以明確。此外，尿液發(fā)紅未必都是血尿，某些食物或藥物比如甜菜、利福平等都可以使尿液發(fā)紅。腎性血尿常見于腎小球腎炎，而腎外血尿常見于尿路結(jié)石、尿路感染、腫瘤、結(jié)核等。所以說，出現(xiàn)血尿不一定都是腎臟病，也可能是尿道或者前列腺出現(xiàn)了問題。4.血肌酐增高也就是常說的腎功能異常，根據(jù)血肌酐水平升高推測腎功能下降。輕度腎損傷后腎功能不受影響，血肌酐也在正常水平。一旦血肌酐升高，表示腎功能損害到一定程度。但需要注意的是，血肌酐正常，并不代表腎臟就是正常的，不要以為腎功能正常就判斷腎臟是正常的。5.尿量改變正常成人24小時尿量在1500ml左右,尿量少于400ml叫少尿，少于100ml叫無尿，大于2500ml稱多尿。一般來說，少尿、無尿多伴有水腫甚至心衰。6.尿頻、尿急、尿痛合稱尿路刺激征，是尿路感染的特征性表現(xiàn)，常見于已婚女性。只有尿頻、尿急、尿痛的，有可能是膀胱炎或者尿道炎，稱下尿路感染；如果尿頻、尿急、尿痛同時合并寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、腰痛（這里可以有腰痛）等，最大的可能是腎盂腎炎，稱上尿路感染。特別注意的是，老年女性發(fā)生的尿路感染，因感覺遲鈍尿路刺激征不明顯，很多人將嚴(yán)重的尿路感染出現(xiàn)的發(fā)燒誤當(dāng)作感冒治療。易被忽略的腎臟病癥狀1.高血壓高血壓是腎臟病最常見的癥狀之一。據(jù)統(tǒng)計，60%的腎小球腎炎和90%慢性腎衰竭都會出現(xiàn)高血壓，由腎臟病引起的高血壓稱腎性高血壓。盡管高血壓是腎臟病的特征性癥狀，但因為高血壓太常見了，許多腎性高血壓常被誤認(rèn)為普通的高血壓而忽略了腎臟病的存在。所以，各國高血壓指南都明確要求，高血壓患者一定要進(jìn)行尿檢，以明確高血壓與腎臟病的關(guān)系。腎小球腎炎多見于年輕人，對青少年發(fā)生的高血壓，以及難以控制的高血壓，一定要排查是否有腎臟病。2.夜尿增多正常成人夜間一般不排尿，如果習(xí)慣性的每晚起夜2-3次或更多，而且夜間尿量大于24小時總尿量的1/3，稱夜尿增多。夜尿增多常見于高血壓性腎臟病、藥源性腎臟病等導(dǎo)致的慢性腎小管損傷，甚至夜尿增多是早期高血壓性腎臟病的特征性表現(xiàn)，但常常被誤認(rèn)為是老年人的衰老癥狀，而忽視腎臟病的存在。前列腺增生也會出現(xiàn)夜尿增多，但日間尿也多，相應(yīng)檢查可以鑒別。3.貧血慢性腎臟病，腎臟分泌的促紅細(xì)胞生成素減少，紅細(xì)胞生成障礙，就會出現(xiàn)貧血，稱腎性貧血。一般來說，腎小球濾過率小于60ml/min后就會出現(xiàn)腎性貧血，表現(xiàn)為面色萎黃、眼結(jié)膜蒼白、唇甲蒼白無光澤等。而且貧血的嚴(yán)重程度常與腎功能減退的程度一致。對沒有慢性失血，沒有腫瘤等消耗性疾病，沒有營養(yǎng)吸收障礙的貧血，尤其是成年男性出現(xiàn)的貧血，一定要檢查腎功能。4.反復(fù)發(fā)生骨折腎臟活化維生素D，腎功能受損以后，活性維生素D缺乏，鈣吸收障礙，而且丟失增多，就會出現(xiàn)缺鈣、高磷、骨質(zhì)疏松等一系列問題。和腎性貧血一樣，很少有人將骨質(zhì)疏松與腎臟病聯(lián)系到一起。一些老年人多次病理性骨折，一查腎功能才發(fā)現(xiàn)早已經(jīng)腎衰了。所以，對老年人嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松或者莫名其妙的骨折也要查腎功能。