血液/腫瘤科

前言：這幾天碰到一個(gè)5歲小患者，真的是讓我膽顫心驚。CAR-T治療后兩年，不管不顧免疫球蛋白，IgG和IgA幾乎低到了0，發(fā)燒在家用紅霉素治，還好我手快撈回來了。把這個(gè)案例發(fā)到群里，發(fā)現(xiàn)有不少家長不太明白免疫球蛋白為什么這么重要，所以趕緊寫篇科普，跟大家講講清楚。白血病人，特別是做完CAR-T治療的白血病人，一定要每個(gè)月復(fù)查一次球蛋白，低了就補(bǔ)??！為什么呢？往下讀吧！1.醫(yī)生讓我查的免疫球蛋白是什么？免疫球蛋白是B細(xì)胞釋放的武器，用來攻擊病毒，微生物等，保衛(wèi)機(jī)體免受感染的。B細(xì)胞（圖片來源：科普動漫《工作細(xì)胞》）根據(jù)用于不同部位和不同用途來分，B細(xì)胞產(chǎn)生的武器也是多種多樣的，比如：IgM：短期殺傷效果武器，多見于病毒早期感染；IgG：長期殺傷效果的武器，多在病毒感染晚期出現(xiàn)，長期存在體內(nèi)，起到長期監(jiān)控防護(hù)的作用。對于不同部位，球蛋白的分布也不一樣，在呼吸道和消化道黏膜表面，分泌型IgA(sIgA)多見，和皮膚一起構(gòu)成抵御病原微生物的第一防線。另外，有一些是參與過敏反應(yīng)的，比如IgE。這些免疫球蛋白的水平在不同的年齡、不同的機(jī)體狀態(tài)是不一樣的。我們可以分開查，去定量每一種免疫球蛋白的水平，這樣可以知道自己到底少哪方面的球蛋白，這類項(xiàng)目在我們醫(yī)院稱為特定蛋白定量。更普遍的篩查方法是生化里球蛋白的水平，一般低于20g/L，都屬于球蛋白偏低，化療和CAR-T治療都會讓球蛋白偏低，是需要在恢復(fù)期定期監(jiān)測的項(xiàng)目。圖片來源：潘靜2.為什么CAR-T治療后需要長期監(jiān)測免疫球蛋白？目前成熟的CAR-T細(xì)胞治療主要針對B系腫瘤的，比如CD19和CD22，但是，這兩種靶標(biāo)同時(shí)也是正常B細(xì)胞表面的標(biāo)志。在CAR-T治療恢復(fù)期，大量激活的CAR-T細(xì)胞凋亡，從身體里消失。但是，人體自身的免疫細(xì)胞是有記憶功能的，如果體內(nèi)再次出現(xiàn)相同的病原體抗原，記憶性T細(xì)胞就會激活，刺激針對該種病原體靶標(biāo)的特異性殺傷T細(xì)胞去攻擊病原體。這就好比偵查部隊(duì)，在外界巡查，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)后，會立即通知總部，在短時(shí)間集齊大量的軍隊(duì)去消滅敵人。CAR-T細(xì)胞也是一樣，在恢復(fù)期，記憶性T細(xì)胞會產(chǎn)生一種攜帶CAR的記憶性T細(xì)胞，以CD19為例，這種記憶性T細(xì)胞認(rèn)識CD19這個(gè)靶標(biāo)，體內(nèi)一出現(xiàn)CD19這個(gè)抗原，記憶性T細(xì)胞就會激活去派士兵殺死它。記憶T細(xì)胞（圖片來源：科普動漫《工作細(xì)胞》）所以，CAR-T細(xì)胞通過記憶性T細(xì)胞的協(xié)助，也有長期監(jiān)控腫瘤的作用。不過與此同時(shí)，B細(xì)胞也遭殃了，所有的成熟B細(xì)胞表面都表達(dá)CD19，所以在CAR-T存在的情況下，B細(xì)胞長出來一個(gè)就會被殺一個(gè)。體內(nèi)沒有成熟的B細(xì)胞了，自然B細(xì)胞產(chǎn)生的武器免疫球蛋白也沒有了。所以CAR-T治療后長期監(jiān)測免疫球蛋白，一個(gè)目的是反映CAR-T細(xì)胞的作用是否長期存在，第二個(gè)目的是看B細(xì)胞產(chǎn)生的免疫球蛋白的水平，評估病人出現(xiàn)兇險(xiǎn)感染的可能性。3.免疫球蛋白太低，我會有什么風(fēng)險(xiǎn)？經(jīng)常有病人家屬問我，我孩子沒啥事，也需要定期查免疫球蛋白嗎？答案是：是的！免疫球蛋白低，就好比城堡失去了一部分防御機(jī)制，特別是機(jī)體對抗病毒的防御機(jī)制。沒有接觸病原體的時(shí)候，病人不會有任何不舒服；一旦感染，病原體就像攻城的敵人一樣，可以長驅(qū)直入，感染迅速播散而無法控制。這就是前言中提到的小朋友，CAR-T治療后兩年，免疫球蛋白沒有監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)發(fā)燒時(shí)已幾乎為0（圖源：潘靜）我們見過長期免疫球蛋白低下的孩子，在當(dāng)?shù)馗忻昂蟮诙炀瓦M(jìn)ICU的，也有在當(dāng)?shù)夭还茉趺纯刂聘腥疽部刂撇蛔「腥镜?，這樣白血病雖沒復(fù)發(fā)，感染卻成為巨大的風(fēng)險(xiǎn)。所以這就是我們?yōu)槭裁匆蟛∪硕ㄆ谛枰O(jiān)測免疫球蛋白，定期補(bǔ)充丙球的原因——讓機(jī)體這個(gè)城池有一定的防御機(jī)制，保證病人的健康。4.為什么醫(yī)生又說，希望免疫球蛋白可以低一段時(shí)間？對于復(fù)發(fā)難治的B急淋，其實(shí)我們醫(yī)生比較希望看到免疫球蛋白能低一段時(shí)間的，因?yàn)檫@樣可以側(cè)面反映CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的情況。2018年美國血液年會（ASH）上就對B細(xì)胞持續(xù)再生障礙和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性得出了結(jié)論。CAR-T治療3-6個(gè)月就失去B細(xì)胞再生障礙，預(yù)示著高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；大多數(shù)在9-12個(gè)月后失去CAR-T細(xì)胞的患者，很少出現(xiàn)復(fù)發(fā)。我們自己長期隨訪的病人，也得出了同樣的結(jié)論：目前CAR-T治療后不橋接移植的患者，復(fù)發(fā)的病人都集中在一年以內(nèi)，絕大多數(shù)病人是B細(xì)胞功能先恢復(fù)后，再出現(xiàn)的復(fù)發(fā)。對于持續(xù)緩解一年以上的病人，絕大多數(shù)病人仍然是B細(xì)胞再生障礙，最長的病人已經(jīng)有兩年多的時(shí)間了。這兩群人是有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的。所以我經(jīng)常跟做完CAR-T治療又不橋接移植的病人說，你們?nèi)绻獔?jiān)持1年，B細(xì)胞功能不恢復(fù)，免疫球蛋白持續(xù)低下，你們復(fù)發(fā)的概率就小很多。5.既然這樣，我做完CAR-T細(xì)胞治療后多久免疫球蛋白恢復(fù)比較好？這個(gè)時(shí)間其實(shí)每一個(gè)病人都不一樣。我們希望的是1年以后再恢復(fù)，這樣病人的復(fù)發(fā)率就小很多。在我這里長期隨訪的病人中，有一些病人是在1年-1年半恢復(fù)的，但也有一些兩年以上的病人還是持續(xù)B細(xì)胞再生障礙。所以這個(gè)監(jiān)測時(shí)間需要更長。目前我們使用的CAR-T是基因工程的產(chǎn)品，所以不管再怎么人源化，對于機(jī)體而言，它也屬于異物，最終機(jī)體會想辦法把它排出去，對B細(xì)胞的抑制作用也會隨著排出而逐漸解除。因此，長期B細(xì)胞不恢復(fù)的病人，其實(shí)也不用太焦慮，平時(shí)可以通過特定蛋白水平和球蛋白總數(shù)看B細(xì)胞恢復(fù)的情況，也可以通過大查的時(shí)候，看骨髓流式細(xì)胞學(xué)（殘留監(jiān)測）中的正常B細(xì)胞數(shù)是否產(chǎn)生來預(yù)估恢復(fù)的時(shí)間。6.我補(bǔ)的丙種球蛋白（“小茅臺”）是可以解除免疫球蛋白低這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的嗎？靜注人血丙種球蛋白的成分主要是IgG，也是人體內(nèi)起重要防御功能的一種球蛋白，所以細(xì)心的病人家屬會發(fā)現(xiàn)補(bǔ)完丙球，再去查特定蛋白的時(shí)候，IgG就會升高。但對于IgM和IgA沒有幫助。所以補(bǔ)丙球只能一定程度上降低感染的風(fēng)險(xiǎn)，減少兇險(xiǎn)感染的可能。對于平時(shí)暴露在環(huán)境中的黏膜組織，因?yàn)镮gA的水平很低（記得我們前面說，IgA主要在這些部位），所以很容易出現(xiàn)感染，對于這樣的病人，需要加強(qiáng)呼吸道和消化道的預(yù)防。7.化療的病人需要長期監(jiān)測免疫球蛋白嗎？其實(shí)在化療過程中，病人也會出現(xiàn)免疫球蛋白低，但基本上B細(xì)胞在化療停療后恢復(fù)得比較快，多數(shù)人可以在6-9個(gè)月左右就恢復(fù)正常。而且，化療病人即使免疫球蛋白低，也不會像CAR-T治療后的病人那么低，所以并不需要那么勤查。但是，如果是出現(xiàn)了感染的化療病人，建議優(yōu)先查免疫球蛋白，如果過低，要及時(shí)補(bǔ)充免疫球蛋白，這樣感染會更容易控制。8.我做完CAR-T細(xì)胞治療后都上學(xué)了，學(xué)校要求打疫苗，我能打嗎？我這里很多做完CAR-T細(xì)胞治療的孩子都開始上學(xué)了。去了學(xué)校，學(xué)校就要求打疫苗，但是這些孩子什么時(shí)候能打疫苗，是看孩子的T、B細(xì)胞恢復(fù)的情況決定的。B細(xì)胞恢復(fù)的時(shí)間前面已經(jīng)說過了，T細(xì)胞在這類病人里面沒有特殊，基本上停藥半年后就開始恢復(fù)。在打疫苗前，病人需要查T細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞功能和特定蛋白定量去評估免疫功能是否恢復(fù)正常。如果恢復(fù)正常，可以先嘗試滅活疫苗；沒什么不舒服，再開始進(jìn)行減毒活疫苗接種。小結(jié)：免疫球蛋白太低，可能有很高的感染風(fēng)險(xiǎn)；而對于CAR-T治療后的復(fù)發(fā)難治型B急淋病人，免疫球蛋白建議過1年左右恢復(fù)為好，能夠降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。但是對于病人來說，最重要做到的就是每個(gè)月都記得檢查，并與醫(yī)生保持溝通，如果出現(xiàn)了低的情況，及時(shí)補(bǔ)充。

在CAR-T細(xì)胞治療的臨床咨詢中，常有患者和家屬充滿擔(dān)憂地問我，什么是CRS？這種副作用到底有多嚴(yán)重，會出現(xiàn)哪些癥狀？我們又能做好什么樣的準(zhǔn)備迎戰(zhàn)它呢？今天，我希望用一個(gè)更通俗的方式，把大家關(guān)心的關(guān)于CRS的一切科普出來，不打無準(zhǔn)備之仗。細(xì)胞因子：戰(zhàn)斗中的副產(chǎn)物CRS全名叫CytokineReleasingSyndrome，即細(xì)胞因子釋放綜合征，也被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，是CAR-T細(xì)胞開始攻擊腫瘤引起的一系列免疫反應(yīng)。細(xì)胞因子釋放綜合癥，也被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴，是由T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的相互作用引起的就好比戰(zhàn)場，我方跟敵人浴血奮戰(zhàn)，好不熱鬧，戰(zhàn)場上各種炮彈爆炸、煙霧繚繞，這些因?yàn)閼?zhàn)斗產(chǎn)生的物質(zhì)，就可以想象成CAR-T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞作戰(zhàn)時(shí)產(chǎn)生的細(xì)胞因子。戰(zhàn)爭停止了，我們要進(jìn)行戰(zhàn)后重建，把這些物質(zhì)清理出去。同樣地，在人體內(nèi)，這些細(xì)胞因子釋放到血管里，通過循環(huán)系統(tǒng)走遍全身，產(chǎn)生一系列的癥狀；同時(shí)，人體采取防御機(jī)制，代謝掉這些原本不是大量存在的物質(zhì)。需要說明的是，CAR-T細(xì)胞攻擊腫瘤產(chǎn)生的細(xì)胞因子上升的速度，跟腫瘤的負(fù)荷有關(guān)。這就好比敵人越多，我們的軍隊(duì)就要越多，火力就要越大，自然戰(zhàn)斗的場面就會越壯觀。同樣，腫瘤負(fù)荷越大，CAR-T細(xì)胞作用產(chǎn)生的細(xì)胞因子的速度也就越快，臨床的癥狀就來的越快。一般骨髓全面復(fù)發(fā)的病人，CRS發(fā)生的時(shí)間是回輸后3-5天，如果只是殘留白血病的病人，CRS發(fā)生的時(shí)間通?？亢?，一般是回輸后7-10天。在骨髓的主戰(zhàn)場上：戰(zhàn)斗激烈；血象不漲那CAR-T細(xì)胞是怎么攻擊腫瘤的？戰(zhàn)場在哪？答案是：骨髓。當(dāng)病人回輸CAR-T細(xì)胞后，CAR-T細(xì)胞會通過血液來到骨髓，這里通常是大量的腫瘤存在的地方。CAR-T細(xì)胞通過接觸腫瘤表面的標(biāo)志（通常是CD19），認(rèn)出了腫瘤是自己要攻擊的目標(biāo)，就開始通過激活自己體內(nèi)的刺激信號，開始自我復(fù)制擴(kuò)增，壯大自己的部隊(duì)。同時(shí)，激活后的CAR-T細(xì)胞會直接把武器對準(zhǔn)腫瘤表面的標(biāo)志，甚至把自己和腫瘤連接在一起，就像用錨把兩只船固定在一起。在骨髓中，CAR-T開始接觸靶點(diǎn)，并開始攻擊（圖源：潘靜醫(yī)生手繪）隨后，CAR-T細(xì)胞這條船上的各種小兵，也就是細(xì)胞因子（如白介素6(IL-6)，白介素10(IL-10)，白介素2（IL-2），腫瘤壞死因子g(IFNg)等），就會跑到腫瘤這條船上，開始攻擊腫瘤。另外，有時(shí)候CAR-T細(xì)胞會叫外援幫忙——激活的巨噬細(xì)胞（Mφ），它就好比轟炸機(jī)，會扔出大量的武器（細(xì)胞因子）參與戰(zhàn)斗。多方交戰(zhàn)，戰(zhàn)事很激烈，病人的臨床表現(xiàn)就會更加明顯。骨髓這個(gè)戰(zhàn)場往往會因此寸草不生。而骨髓是產(chǎn)生白細(xì)胞，紅細(xì)胞和血小板等細(xì)胞的主要工廠，所以在整個(gè)CAR-T細(xì)胞反應(yīng)的過程中，工廠都是停工的狀態(tài)，病人的血象往往都不漲，血小板和紅細(xì)胞需要靠輸注來維持。大部分血象恢復(fù)，需要到回輸后40-60天之間。細(xì)胞因子進(jìn)入血液：發(fā)熱、想喝水、腹圍體重上升處在細(xì)胞因子風(fēng)暴中央的患者，可能會出現(xiàn)發(fā)燒、頭暈、惡心等癥狀，也可能像大白一樣腹圍、體重上升（圖源：潘靜醫(yī)生手繪）隨著戰(zhàn)爭的時(shí)間拉長，產(chǎn)生的各種武器的殘骸（各種細(xì)胞因子）遍地都是，人體開始需要把這些廢物給排出去，這些細(xì)胞因子首先就會通過血管進(jìn)去循環(huán)系統(tǒng)里。這些細(xì)胞因子很多都是致熱源（讓人發(fā)燒的物質(zhì)），血液里的濃度高到一定程度時(shí)，人體就開始發(fā)燒，所以90%以上做CAR-T治療的病人通常會發(fā)燒，同時(shí)伴隨頭暈，惡心等非特異的癥狀。大量細(xì)胞因子也會使得血壓下降，病人為了維持自己的血壓，開始想要喝水，同時(shí)腹圍，體重開始上升。這時(shí)候，醫(yī)生會用一些升壓藥維持血壓，同時(shí)記錄病人腹圍和體重，并且叮囑病人喝水一定少量多次。細(xì)胞因子進(jìn)入全身：不同癥狀，不同警戒級別隨后，大量的細(xì)胞因子通過血管進(jìn)入各種臟器，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。病人和家屬需要了解可能會出現(xiàn)哪些癥狀和指標(biāo)，這樣就能做到細(xì)心觀察發(fā)現(xiàn)，并且及時(shí)沉著應(yīng)對。細(xì)胞因子進(jìn)入全身，引發(fā)一系列反應(yīng)（圖源：潘靜醫(yī)生手繪）1皮膚潮紅能比發(fā)熱更早提示CRS反應(yīng)皮膚的血管如果滲透性增加，大量的血漿會進(jìn)入皮膚間質(zhì)中，病人會有一個(gè)很典型的表現(xiàn)，就是皮膚潮紅，這個(gè)現(xiàn)象往往早于發(fā)熱的出現(xiàn)，如果皮膚的血管滲漏很重，病人的顏面及全身都會出現(xiàn)不同程度的潮紅和浮腫。當(dāng)然，這個(gè)現(xiàn)象也是可逆的，臨床大夫會對癥處理。所以這是為什么細(xì)胞回輸后醫(yī)生經(jīng)常去摸孩子的肚子的原因，可以看出是否在反應(yīng)，往往比發(fā)熱來得早哦2肝腎功能受影響部位：肝臟指標(biāo)：轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）、膽紅素（TBIL）；凝血因子（需要警戒）肝臟是人體解毒的主要器官，這個(gè)排毒工廠里的工人能力很強(qiáng)，但是當(dāng)細(xì)胞因子和腫瘤碎片的解毒工作量大到一定程度時(shí)，肝臟就會出現(xiàn)損傷。臨床反映肝臟損傷的指標(biāo)是轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）和膽紅素（TBIL）的升高。這種損傷往往是一過性的，臨床護(hù)肝對癥就能逐漸恢復(fù)。值得注意的是，當(dāng)肝功能損害超過一定程度時(shí)，凝血因子（肝臟主要產(chǎn)生）的生產(chǎn)線就會暫時(shí)停止，病人會出現(xiàn)凝血功能障礙，通常發(fā)生在3級以上的CRS，這時(shí)候就需要積極的干預(yù)和處理了。部位：腎臟指標(biāo)：小便量，肌酐（Crea）和尿素氮（BUN）通過肝臟解毒后的物質(zhì)，往往需要通過腎臟排泄。同樣，腎臟的工作量太大，也會影響腎功能。另外，腎臟會發(fā)生血容量不足，就像腎臟這個(gè)工廠的搬運(yùn)工人人手不足，更加影響腎臟排泄的能力。3這些癥狀，一定要提高警惕！部位：肺癥狀：肺部CT全肺變白、胸水當(dāng)肺組織的血管滲透性增加，出現(xiàn)的問題就需要高度引起重視了。會有滲出的組織液進(jìn)入肺泡和胸腔，肺泡本是體內(nèi)氣體交換、充滿氣體的小氣泡，在肺部CT上是黑色的。如果這些小氣泡里都是水，自然會影響氣體交換，嚴(yán)重時(shí)，會出現(xiàn)白肺和雙側(cè)胸水，肺部CT上會有全肺變白和胸水的表現(xiàn)。臨床上病人會有吸氧的需求，嚴(yán)重時(shí)需要無創(chuàng)呼吸機(jī)支持。肺部CT圖部位：心臟指標(biāo)：心電圖、心衰指標(biāo)BNP心肺是緊密連接的，一旦肺部出現(xiàn)CRS的表現(xiàn)，肺部的血管壓力就會增大，會直接增加心臟的負(fù)擔(dān)，再加上發(fā)熱，血容量不足等的綜合影響，心臟的負(fù)擔(dān)會更重。臨床最常見的是心率過速，有時(shí)候心包也會因?yàn)闈B出，出現(xiàn)積液，進(jìn)一步增加心臟的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重時(shí)，會出現(xiàn)心衰。部位：腦部指標(biāo)：囟門鼓起（<1歲半）；頭痛，嘔吐，血壓升高，情緒改變，意識障礙等所有的器官都會水腫，自然血供豐富的腦部也不例外。腦部出現(xiàn)的CRS我們會單獨(dú)定義為CAR-T相關(guān)的神經(jīng)毒性（CAR-T-cell-related neurotoxicity，CRE）。雖然成因不同，但是CRE有點(diǎn)像高原反應(yīng)，都會表現(xiàn)為腦細(xì)胞水腫。我們有做過7個(gè)月大的病人的CAR-T治療，因?yàn)椴∪说那柏叮ㄒ簿褪穷^頂心靠前）沒有閉合，在治療過程中會可以看到病人的囟門鼓起來，壓力很高，這是腦水腫的一個(gè)典型表現(xiàn)。雖然癥狀嚇人，但是前囟沒閉的病人在醫(yī)生的眼里是更安全的，因?yàn)樗B內(nèi)的壓力得到了一定程度的釋放（往外鼓），所以不會引起很重的臨床癥狀。但是對于前囟閉合的病人（>1歲半），可以想象病人的腦組織被一個(gè)鐵帽子罩著，但是帽子小了，擠壓著腦組織。這時(shí)候一系列癥狀就出現(xiàn)了，輕的會有情緒改變，煩躁，頭疼，激惹，重的會有意識障礙，甚至抽搐昏迷。最嚴(yán)重的是腦組織往下擠壓，壓迫生命中樞腦干，導(dǎo)致腦疝死亡。CRE在我們和全球各大中心的發(fā)生率是10-20%，發(fā)生時(shí)間往往在其他CRS發(fā)生癥狀之后。臨床大夫會根據(jù)病人的頭痛，嘔吐，血壓升高，及病理征的出現(xiàn)等早期表現(xiàn)及時(shí)干預(yù)，降低CRE相關(guān)死亡發(fā)生的概率。4髓外病人，要注意實(shí)質(zhì)性腫塊部位：睪丸、頜面等癥狀：局部組織水腫另外要說的是，CAR-T細(xì)胞是個(gè)很聰明的細(xì)胞，哪里有腫瘤，它就會出現(xiàn)在哪里，相應(yīng)戰(zhàn)場就在哪里。這一點(diǎn)在有髓外白血病的病人身上看的非常明顯，比如有睪丸白血病的病人，身上實(shí)質(zhì)性腫塊的病人，CAR-T反應(yīng)起來的時(shí)候，局部組織同樣就會出現(xiàn)水腫的情況。這時(shí)候不需要害怕，交給有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)處理就行了。等反應(yīng)結(jié)束，水腫的地方也能恢復(fù)正常。睪丸白血病頜面部實(shí)質(zhì)性腫塊小結(jié)總而言之，整個(gè)CAR-T細(xì)胞的這場戰(zhàn)爭需要2周左右的時(shí)間。經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療團(tuán)隊(duì)和家屬的積極配合，是整個(gè)治療平安度過的關(guān)鍵。而且，絕大部分病人在治療后也不會有相關(guān)后遺癥的出現(xiàn)，我們無需過分擔(dān)憂，但是也要做好充分心理準(zhǔn)備。在回輸CAR-T細(xì)胞之前，趕快學(xué)習(xí)起來吧~潘靜醫(yī)生談CAR-T潘靜副主任醫(yī)師北京博仁醫(yī)院兒童血液病區(qū)主任從事兒童血液科臨床工作多年，積累了豐富的臨床及科研經(jīng)驗(yàn)。在兒童白血病的化療，兒童先天性骨髓衰竭綜合征和CAR-T細(xì)胞免疫治療等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，目前每年進(jìn)行CAR-T治療難治復(fù)發(fā)B系淋巴細(xì)胞白血病數(shù)百例，療效在國際處于先進(jìn)水平。CD19、CD22 CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)研究成果以第一作者發(fā)表于國際血液病權(quán)威期刊Leukemia和Leukemia & Lymphoma。多次在國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議(美國血液年會ASH,歐洲血液年會EHA,日本血液年會JSH)和期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文和著作。掃碼關(guān)注

提起CAR-T治療，所有人的第一反應(yīng)都是它的不良反應(yīng)，學(xué)名叫細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS），又稱CAR-T反應(yīng)，或細(xì)胞因子反應(yīng)。這也是所有想做、或者正在做CAR-T的患者最擔(dān)心的問題。事實(shí)上，除了這個(gè)“大怪獸”，還有很多“小怪獸”，是值得我們的患者和家屬了解和注意的。而且，在對它們有正確的了解和把握后，我們會發(fā)現(xiàn)，做好心理準(zhǔn)備，細(xì)心耐心護(hù)理，CAR-T“過關(guān)斬將之路”也會更順利。北京博仁醫(yī)院八病區(qū)護(hù)理團(tuán)隊(duì)（后排居中為吳小圓護(hù)士長）第一關(guān)：初次評估對于第一次入院或者第一次做CAR-T的患者，第一件事情，就是評估。評估包括患者的以前和住院期間的骨腰穿結(jié)果、全身評估等，來確定是否能做、做什么樣的CAR-T?；颊咦≡旱谝惶?，臨床醫(yī)生會在第一時(shí)間給患者做骨髓穿刺術(shù)+外周血涂片，為的是能夠盡快拿到骨穿報(bào)告，根據(jù)患者腫瘤的表型、表達(dá)的強(qiáng)度，來確定患者是否能夠做CAR-T。其次，雖說全是白血病，但是千人千面，不是每個(gè)人的白血病腫瘤都是長的一樣。因此CAR-T治療也是因人而異的。與此同時(shí)，醫(yī)生會根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷高低，來制定合適的預(yù)處理方案。這是患者以及患者家屬的第一心理準(zhǔn)備。通過初次評估，知道有幾個(gè)表型（靶點(diǎn)）、腫瘤負(fù)荷強(qiáng)弱，我們也就能夠把握之后的細(xì)胞因子反應(yīng)輕重。與此同時(shí)，外周血涂片結(jié)果出來了。醫(yī)生會跟患者當(dāng)天的血常規(guī)結(jié)果結(jié)合，來評估患者能否進(jìn)行外周血淋巴細(xì)胞采集。畢竟我們采集的可都是“優(yōu)質(zhì)又優(yōu)量”的T細(xì)胞。如果各項(xiàng)指標(biāo)都能達(dá)到我們臨床醫(yī)生的要求，接下來我們需要做細(xì)胞采集了。第二關(guān)：細(xì)胞采集細(xì)胞采集細(xì)胞采集，簡單來說就是將患者的自身血液抽取出來經(jīng)過特定的管路，再經(jīng)過我們的細(xì)胞分離機(jī)，提取出我們想要的優(yōu)質(zhì)的T細(xì)胞。而我們不需要的血細(xì)胞，再經(jīng)另外一條特定的管路返回患者體內(nèi)。所以對于成人患者，我們需要扎兩個(gè)18-20G的留置針，來保障細(xì)胞采集的順利。但是對于兒童患者，特別是5歲以下的（包含5歲）兒童患者，因血管條件受限，我們需要行股靜脈置管術(shù)，留置7F雙腔中心靜脈管路。股靜脈置管這是我們家屬的第二個(gè)心理準(zhǔn)備，特別是兒童患者家屬，細(xì)胞采集有可能需要置管。第三關(guān)：腰穿+PET-CT來了！骨穿也做了，細(xì)胞也采完了，中心靜脈管也置了，下一步要做什么呢？還是評估，細(xì)胞采完了，可以做腰穿了。如果有過髓外復(fù)發(fā)的患者，醫(yī)生會根據(jù)患者的情況來評估是否需要做PET-CT。等這兩項(xiàng)結(jié)果出來，醫(yī)生會根據(jù)患者此次的報(bào)告，外加之前的報(bào)告，來評估患者有無中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。這是第三個(gè)心理準(zhǔn)備，是否有可能會發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以前有過髓外的地方要特殊注意。第四關(guān)：CAR-T前檢查其實(shí)還是評估，但是家屬一般把這個(gè)叫做CAR-T前檢查。因?yàn)镃AR-T回輸后的細(xì)胞因子反應(yīng)會對全身各個(gè)器官有影響，因此在進(jìn)行回輸前，醫(yī)生會對患者全身各個(gè)地方進(jìn)行掃描（檢查），如果發(fā)現(xiàn)有特殊的地方，醫(yī)生會提前干預(yù)，將后期的細(xì)胞因子反應(yīng)等級降到最低。第四個(gè)心理準(zhǔn)備，現(xiàn)階段患者什么地方有感染，就是后期要重點(diǎn)關(guān)注的。第五關(guān)：開始預(yù)處理在臨床上，一般患者采集完細(xì)胞，我們醫(yī)生根據(jù)患者量身定做的預(yù)處理方案就出來了，化療藥就開始上了。與此同時(shí)，根據(jù)之前的各項(xiàng)檢查，特別是感染的部位，醫(yī)生會告知家屬要開始增減抗生素了。第五個(gè)也是最后一個(gè)CAR-T前心理準(zhǔn)備，預(yù)處理什么時(shí)候結(jié)束，幾號回輸？準(zhǔn)備回輸?shù)募?xì)胞等待預(yù)處理結(jié)束，到了回輸那天，我們就要打起精神，開始準(zhǔn)備應(yīng)對回輸后的細(xì)胞因子反應(yīng)了。這時(shí)候你就會發(fā)現(xiàn)，之前咱們做的幾個(gè)準(zhǔn)備就都派上了用場，也到了我們臨床醫(yī)護(hù)人員+陪護(hù)家屬+患者自身共同嚴(yán)陣以待的時(shí)刻了。第六關(guān)：“大怪獸”來啦一般來說細(xì)胞因子反應(yīng)會在回輸后的5-7天開始，但也有一小部分患者回輸當(dāng)天就會有反應(yīng)。而應(yīng)對細(xì)胞因子反應(yīng)，我們家屬需要做的就是沉著應(yīng)對，出現(xiàn)任何問題，找臨床醫(yī)護(hù)人員。經(jīng)過一系列的細(xì)胞因子反應(yīng)，我們下一步做的，就是我們所有臨床醫(yī)護(hù)和家屬最期待的時(shí)刻，15天評估。不過，小朋友們可能會比較害怕，因?yàn)槲覀冇忠龉茄┝?！一般等到這一天，我們臨床醫(yī)生會在早晨第一時(shí)間做操作，希望能夠在當(dāng)天知道骨腰穿結(jié)果。一般實(shí)驗(yàn)室會在第一時(shí)間口頭粗報(bào)一個(gè)結(jié)果：恭喜你，我們緩解了。如果患者身體狀況允許，那就可以出院了。與此同時(shí)，醫(yī)生會告訴家屬，可以準(zhǔn)備下一次治療的事宜了。到這里，我們的治療過程大部分就結(jié)束了。治療中和治療后還有非常非常多需要注意、需要家屬配合的護(hù)理細(xì)節(jié)，我們會在后面的文章中慢慢展開?？吹竭@里，是不是感覺心里提著一口氣呢？原來應(yīng)對CAR-T治療，有這么多道關(guān)卡呢！白血病不是感冒發(fā)燒，我們要有充分的耐心和韌性，打攻堅(jiān)戰(zhàn)，打持久戰(zhàn)，打有準(zhǔn)備之戰(zhàn)，也需要臨床醫(yī)護(hù)人員、陪護(hù)家屬、患者的并肩作戰(zhàn)、配合作戰(zhàn)。CAR-T治療過關(guān)斬將，你準(zhǔn)備好了嗎？