骨髓增生異常綜合征

患者，男性，72歲，因“確診MDS3年余，3程化療后骨髓抑制7月余”于2024年7月29日邀我會(huì)診。現(xiàn)病史：患者2021年5月因貧血在廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院查骨髓涂片：增生明顯活躍，原始細(xì)胞2.0%，紅系比例升高伴輕度異常，巨核細(xì)胞病態(tài)發(fā)育；骨髓免疫分型：1.1%輕度異常表型原始髓細(xì)胞；白血病融合基因、MDS-FISH未見異常。診斷骨髓增生異常綜合征(MDS)。2021年6月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院復(fù)查骨髓涂片：增生明顯活躍，紅系比例偏高，見單圓核巨核細(xì)胞，原始細(xì)胞2.0%；骨髓免疫分型：檢出0.6%異常表型原始髓細(xì)胞。以人促紅細(xì)胞生成素、雄激素、中藥治療10月余效果不佳。2022年4月5日入院，WBC4.27×109/L，Hb43g/L，PLT36×109/L；骨髓涂片：原粒細(xì)胞4%，環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞59%,考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴環(huán)狀鐵粒幼紅細(xì)胞（MDS-RARS）；骨髓活檢考慮MDS；骨髓免疫分型：髓系原始細(xì)胞0.55%；基因突變：CBL變異頻率8.1%，SF3B1變異頻率36%?？紤]骨髓原始細(xì)胞增多，于2022年4月16日起以阿扎胞苷±維耐克拉方案化療3療程，前2療程患者血象改善，第3療程后患者骨髓抑制、血象不能恢復(fù)，應(yīng)用多種造血刺激治療無效。2023年12月1日骨髓涂片:增生活躍，全片巨核細(xì)胞16個(gè)，環(huán)狀鐵幼粒紅細(xì)胞19%。2024年2月-2024年7月應(yīng)用羅特西普治療共7次，劑量（1.0-1.3）mg/kg,以及特比澳、口服TPO-RAs等刺激造血治療，血象仍然不能改善，長(zhǎng)期依賴輸血。2024-07-02廣東藥科大學(xué)第一附屬醫(yī)院WBC1.35×109/L，Hb21g/L，PLT2×109/L，骨髓涂片：骨髓增生明顯活躍，紅系病態(tài)發(fā)育，巨核細(xì)胞數(shù)量少。2024-7-31WBC1.43×109/L，ANC0.75×109/L，Hb57g/L，PLT7×109/L既往史：冠心病、高血壓病、肺氣腫、慢性胃炎、輸血史。目前癥見：面色蒼白，活動(dòng)后氣促，皮膚紫癜，時(shí)有尿血，眠差，納差，舌淡苔薄黃，脈沉細(xì)弱。西醫(yī)診斷：1.MDS-RS-SLD（中危組，IPSS-R4分）。2.化療后骨髓抑制(IV度)。3.余同既往史。中醫(yī)診斷：髓毒勞（精氣血陰虛型）。中醫(yī)治法：填精益髓，益氣補(bǔ)血，養(yǎng)陰涼血止血。第一階段治療過程（2024.7.30-2024.10.21）如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體見下。太子參30旱蓮草40生地黃30人參片20（另燉）熟地黃40黨參30紫河車15黃精30枸杞子20仙鶴草60茜草30地榆30虎杖15百合20炒山楂302024.7.30—2024.9.24，每日一劑，翻煎。2.西藥以聯(lián)合刺激造血為主，間斷輸血。羅普司亭N01注射液，250-500ug/次，皮下注射；羅特西普注射液，100mg，皮下注射，每3周一次。第二階段治療過程（2024.10.22-2024.11.5）如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體見下。仙鶴草100旱蓮草40紫河車15茜草25人參20醋龜甲30生地黃30熟地黃20炒山楂2510.22-11.5，每日1劑，翻煎。再障生血膠囊，5粒，tid，po2.西藥以羅普司亭治療，250ug，皮下注射，每周一次。2024年10月22日在我院復(fù)查骨髓涂片：骨髓增生活躍，原幼細(xì)胞2.5%，全片見巨核細(xì)胞16個(gè)?？偨Y(jié)：該患者診斷為MDS-RS-SLD(IPSS-R中危組)，經(jīng)過促紅細(xì)胞生成素+雄激素+中藥等治療后血象無明顯改善。隨后復(fù)查骨髓原始細(xì)胞增多，考慮疾病進(jìn)展，應(yīng)用阿扎胞苷±維耐克拉化療，第三程出現(xiàn)持續(xù)嚴(yán)重骨髓抑制，應(yīng)用多種造血刺激治療，血象仍不能恢復(fù)。對(duì)于惡性血液病化療后長(zhǎng)期嚴(yán)重骨髓抑制，目前沒有公認(rèn)的指南推薦用藥。參考美國NCCN造血生長(zhǎng)因子指南的推薦（適用于實(shí)體腫瘤，推薦羅普司亭而非其他TPO-RAs治療化療后血小板減少），以及羅普司亭治療化療誘導(dǎo)的血小板減少臨床研究、羅普司亭治療MDS的臨床研究、羅特西普治療MDS-RS-SLD臨床研究，我們對(duì)該患者進(jìn)行羅普司亭+羅特西普治療。基于該患者化療后精氣血陰陽枯竭的中醫(yī)疾病實(shí)質(zhì)，我們同時(shí)采用中藥補(bǔ)血方加減，中西醫(yī)協(xié)同治療刺激造血。患者在應(yīng)用本方案1周后白細(xì)胞明顯上升，脫離粒細(xì)胞缺乏，之后緩慢上升達(dá)正常；治療3周后，血紅蛋白、血小板明顯升高，脫離輸血依賴，之后血紅蛋白繼續(xù)升高達(dá)正常，血小板保持在（＞20-100）×109/L水平，患者無出血傾向，極大地提高了生活質(zhì)量。

患者，男性，67歲，確診MDS2年余，7程化療后全血細(xì)胞減少，于2023年03月21日初診?，F(xiàn)病史：患者2021年出現(xiàn)白細(xì)胞減少，在南方醫(yī)院骨髓涂片：原始細(xì)胞5%，考慮骨髓增生異常綜合征-難治性貧血伴原始細(xì)胞增多1型（MDS-RAEB1）；骨髓活檢：考慮MDS，骨髓纖維化1級(jí)；流式免疫分型：異常原始細(xì)胞3.68%；染色體：復(fù)雜核型；MDS-FISH未見異常。2022年在清遠(yuǎn)人民醫(yī)院行化療（阿扎胞苷+三氧化二砷）7個(gè)療程。最近血象：WBC1.85×109/L，Hb77g/L，PLT48×109/L。目前癥見：面色蒼白，乏力，嗜睡，納差，舌淡苔薄黃，脈弦細(xì)數(shù)。西醫(yī)診斷：MDS-EB1（極高危組，IPSS＞6分）。中醫(yī)診斷：髓毒勞（精氣血陰虛型）。中醫(yī)治法：填精益髓，益氣補(bǔ)血，養(yǎng)陰清熱。第一階段治療過程如下：1.中藥以補(bǔ)血方加減，具體日下。仙鶴草90女貞子30旱蓮草40枸杞30炙黃芪30熟地黃40當(dāng)歸15炒白術(shù)15黨參30白芍15紫河車15茜草40地榆30虎杖20黃精30竹節(jié)參5檳榔20炒神曲20生地15炒山楂20阿膠10（烊化）14劑，翻煎，2天1劑。2.西藥及中成藥，以聯(lián)合刺激造血為主。人促紅素注射液，1萬IU，皮下注射，隔日1次；十一酸睪酮軟膠囊，40mg，tid，po再障生血膠囊，5粒，tid，po。2023年4月25日第2診，因血小板25×109/L加入海曲泊帕5mg，qd，po，中醫(yī)湯劑微小調(diào)整治療，其他中成藥和西藥不變.至2023年11月7日第8診，血象明顯改善，WBC2.89×109/L，Hb105g/L，PLT78×109/L，隨后停用人促紅素注射液和海曲泊帕，血象一直穩(wěn)定。第二階段治療過程如下：2024年3月5日第13診，血象WBC2.09×109/LHb76g/L，PLT56×109/L，EPO濃度420.68mIU/ml,遂第二次應(yīng)用人促紅素注射液，1萬IU，每日一次，其他治療不變。至2024年4月23日第15診，WBC2.47×109/L，Hb62g/L，PLT44×109/L，人促紅素注射液應(yīng)用7周，考慮該藥物治療無效。第三階段治療過程如下：自2024年4月23日啟動(dòng)羅特西普治療，劑量1.0-1.33-1.75mg/kg遞增，皮下注射，每3周一次，共5次，一直應(yīng)用到2024年8月16日，期間間斷輸血維持治療，復(fù)查骨髓涂片：原始細(xì)胞1.5%，流式免疫分型：異常原始髓系細(xì)胞4.5%。2024年9月2日，患者因心臟不適在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科輸血治療，之后住院到9月20日左右出院，住院期間主要以輸血、造血刺激治療，查驗(yàn)WBC（1.04-1.52）×109/L，Hb（33-51）g/L，PLT（25-40）×109/L，考慮患者對(duì)羅特西普治療無效。第四治療過程如下：2024年9月23日第21診，患者面色蒼白，身重?zé)o力，時(shí)有胸痛，舌淡苔薄黃膩，邊有齒印，脈弦細(xì)，WBC1.17×109/L，Hb57g/L，PLT19×109/L，開始應(yīng)用羅普司亭治療，250ug，皮下注射，每周一次。中藥以補(bǔ)血方為基礎(chǔ)加減，擬方如下：仙鶴草160旱蓮草120枸杞80炙黃芪80熟地黃120生地黃60茜草60地榆80黃精70炒神曲60熟大黃20鹿角膠24（烊化）當(dāng)歸30炒山楂60紫河車2021劑，翻煎，2天1劑。經(jīng)過該方案治療后，2024年10月1日至10月30日，患者血常規(guī)如下表所示，血象迅速提升?？偨Y(jié)：該患者診斷為IPSS-R極高危組MDS，先后歷經(jīng)化療、促紅細(xì)胞生成素+雄激素+艾曲波帕+中藥、羅特西普+中藥治療近32個(gè)月，最終無效，屬于多線治療后難治性MDS，而非疾病進(jìn)展為MDS-EB2或急性髓系白血?。ü撬柰科?流式免疫分型可佐證）?？紤]該患者經(jīng)過化療、造血刺激、中藥治療后，外周血全血細(xì)胞重度低下。但骨髓增生活躍，粒系增生活躍占24.5%；紅系增生活躍占60.5%，有病態(tài)造血；全片見巨核細(xì)胞65個(gè)，存在病態(tài)造血；原始細(xì)胞低下（骨髓涂片1.5%，流式4.5%）?？紤]為MDS骨髓造血細(xì)胞不能正常發(fā)育、凋亡過度過快所致，也不排除化療對(duì)殘存的正常骨髓造血細(xì)胞的長(zhǎng)期抑制（起初對(duì)造血刺激藥物促紅細(xì)胞生成素+海曲泊帕+雄激素+中藥有效，后可能存在耐藥性而提高促紅細(xì)胞生成素劑量+中藥治療無效，換用不同作用機(jī)制的造血刺激藥物羅特西普仍然無效）。基于以上認(rèn)知，結(jié)合羅普司亭治療MDS研究進(jìn)展，以及該患者重癥髓毒勞精氣血陰陽枯竭的中醫(yī)疾病本質(zhì)，我們?cè)谡鞯没颊呒捌浼覍偻獾那闆r下，采用羅普司亭+大劑量補(bǔ)血方中藥加減治療。1周后患者血象迅速上升，脫離紅細(xì)胞、血小板輸血。治療后2-4周血象繼續(xù)改善，具體見上表。

骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，其特點(diǎn)是髓系細(xì)胞發(fā)育異常，表現(xiàn)為無效造血、難治性血細(xì)胞減少，高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。任何年齡均可發(fā)病，多數(shù)病例發(fā)病年齡在50~90歲，男性多于女性。一、病因和發(fā)病機(jī)制原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見于烷化劑、放射線、苯等密切接觸者。這些因素可以損傷DNA，損傷DNA修復(fù)酶，使染色體失去完整性。絕大多數(shù)繼發(fā)或治療相關(guān)的MDS多發(fā)生在淋巴瘤或?qū)嶓w瘤接受治療的患者。MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病，可以累及粒系、紅系及巨核細(xì)胞系。異?？寺〖?xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血。二、實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查1.血象大多數(shù)為全血細(xì)胞減少，也可能為紅系、粒系及巨核系中一系或兩系血細(xì)胞減少。2．骨髓象多為增生活躍或明顯活躍，少部分增生減低。3．病態(tài)造血外周血和骨髓象有病態(tài)造血表現(xiàn)。粒系、紅系或巨核系形態(tài)異常細(xì)胞≥10％可認(rèn)為該系病態(tài)造血，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞指細(xì)胞含鐵顆?！?顆，圍繞核1/3以上；為準(zhǔn)確認(rèn)定原始細(xì)胞比例和病態(tài)造血情況，外周血和骨髓需分別計(jì)數(shù)200個(gè)和500個(gè)有核細(xì)胞，巨核系計(jì)數(shù)至少30個(gè)巨核細(xì)胞。4．骨髓病理絕大多數(shù)骨髓病理表現(xiàn)為增生活躍或明顯活躍，少數(shù)患者骨髓增生減低。正常人骨髓原粒和早幼粒細(xì)胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，而MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)3~5個(gè)或更多的原粒和早幼粒細(xì)胞簇狀分布。三、治療較低危組MDS的治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量，較高危組MDS治療目標(biāo)是延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期和治愈。（一）支持治療支持治療最主要的目標(biāo)為提升患者生活質(zhì)量，包括成分輸血、EPO、G-CSF或GM-CSF。（二）免疫調(diào)節(jié)劑治療常用的免疫調(diào)節(jié)藥物包括沙利度胺和來那度胺等。部分患者接受沙利度胺治療后可改善紅系造血，減輕或脫離輸血依賴，然而患者常難以耐受長(zhǎng)期應(yīng)用后出現(xiàn)的神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。對(duì)于伴有del(5q)±1種其他異常（除﹣7/7q﹣外）的較低危組MDS患者，如存在輸血依賴性貧血，可應(yīng)用來那度胺治療，部分患者可減輕或脫離輸血依賴，并獲得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，延長(zhǎng)生存期。（三）免疫抑制劑治療免疫抑制治療（IST）包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）和環(huán)孢素。（四）去甲基化藥物常用的去甲基化藥物包括5﹣阿扎胞苷（Azacitidine,AZA）和5﹣阿扎﹣2﹣脫氧胞苷(Decitabine，地西他濱）。去甲基化藥物治療組可降低患者向AML進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)、改善生存質(zhì)量。較低危組MDS患者如出現(xiàn)嚴(yán)重粒細(xì)胞減少和／或血小板減少，也可應(yīng)用去甲基化藥物治療，以改善血細(xì)胞減少。四、中醫(yī)概述中醫(yī)古籍并無MDS病名記載，因其臨床表現(xiàn)常見神疲乏力、少氣懶言、頭暈?zāi)垦?、心悸氣短、嗜睡納差、面色蒼白等氣血兩虛證，又見午后低熱或五心煩熱、齒衄鼻衄、肌膚瘀斑瘀點(diǎn)、脅下積塊、舌淡苔薄白、脈細(xì)弱或細(xì)數(shù)等證候，所以將本病歸于“虛勞”“血證”“瘤積”等范疇。2011年明確MDS的中醫(yī)病名為“髓毒勞”。目前關(guān)于MDS的病因病機(jī)闡述主要集中在正虛及邪實(shí)兩個(gè)方面，正虛指脾腎虧虛、氣陰兩虛；邪實(shí)主要指毒、瘀阻滯。西醫(yī)支持治療的目的是提升患者生活質(zhì)量。中醫(yī)治療目標(biāo)是固護(hù)正氣、防止感染、促進(jìn)骨髓正常造血。固護(hù)正氣，防止感染，以益氣健脾、養(yǎng)陰固津?yàn)橹?；健脾補(bǔ)腎填精，促進(jìn)骨髓造血，髓毒勞總病機(jī)是邪毒內(nèi)擾、氣血虧損，表現(xiàn)為骨髓正常造血功能衰減或紊亂。中醫(yī)治療以健脾補(bǔ)腎填精為總法則。脾腎為先后天相互資生的關(guān)系，“人之始生，本乎精血之源；人之既生，由乎水谷之養(yǎng)。非精血，無以立形體之基；非水谷，無以成形體之壯。”可見精血充盈，脾氣健運(yùn)，化充足，氣血就會(huì)生化旺盛，血液充足。

骨髓增生異常綜合征（MyelodysplasticSyndromes,MDS）并不是傳統(tǒng)意義上的白血病，但它是一種血液和骨髓疾病，具有發(fā)展為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的潛力。以下是詳細(xì)的解釋：骨髓增生異常綜合征（MDS）定義和特點(diǎn)：MDS是一組異質(zhì)性的克隆性骨髓疾病，主要表現(xiàn)為骨髓造血功能異常，導(dǎo)致血細(xì)胞生成不足和血細(xì)胞形態(tài)和功能異常。患者常見癥狀包括貧血（導(dǎo)致疲勞和虛弱）、白細(xì)胞減少（增加感染風(fēng)險(xiǎn)）和血小板減少（增加出血風(fēng)險(xiǎn)）。MDS的發(fā)病機(jī)制通常與骨髓中造血干細(xì)胞的基因突變和異?？寺⌒栽錾嘘P(guān)。與白血病的關(guān)系轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)：MDS患者的骨髓中存在不成熟和異常的造血細(xì)胞，隨著病情進(jìn)展，這些異常細(xì)胞可能進(jìn)一步積累突變，失去分化能力，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病（AML）。根據(jù)病情的不同，MDS轉(zhuǎn)化為AML的風(fēng)險(xiǎn)在10%到30%不等，具體取決于MDS的類型和患者的具體情況。區(qū)別于白血病：急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）：是一種快速進(jìn)展的白血病，骨髓和外周血中出現(xiàn)大量不成熟的髓系細(xì)胞（稱為“白血病細(xì)胞”或“幼稚細(xì)胞”）。慢性髓細(xì)胞白血病（CML）：是一種慢性進(jìn)展的白血病，通常與特定的基因突變（如BCR-ABL融合基因）相關(guān)。MDS：是一種慢性、進(jìn)展緩慢的疾病，不同于急性白血病的迅速惡化特征，但MDS可以進(jìn)展為急性白血病。MDS的治療和管理治療目標(biāo)：緩解癥狀：通過輸血、促紅細(xì)胞生成素（EPO）等改善貧血和其他血細(xì)胞減少癥狀。減少感染和出血風(fēng)險(xiǎn)：使用生長(zhǎng)因子（如G-CSF）、抗生素和血小板輸注等措施。延緩疾病進(jìn)展：使用低劑量化療藥物（如阿扎胞苷和去甲基化藥物）或靶向治療（如來那度胺）。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)MDS患者，可以考慮進(jìn)行造血干細(xì)胞移植（HSCT），這可能提供治愈的機(jī)會(huì)，但伴有較高的治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。總結(jié)骨髓增生異常綜合征（MDS）并不是傳統(tǒng)意義上的白血病，但它是一種骨髓和造血系統(tǒng)的克隆性疾病，有潛在發(fā)展為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）的風(fēng)險(xiǎn)。MDS的管理和治療需要根據(jù)患者的具體情況制定個(gè)性化的方案，目標(biāo)是緩解癥狀、延緩疾病進(jìn)展和改善生活質(zhì)量。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，造血干細(xì)胞移植可能提供治愈的機(jī)會(huì)

【疾病概況】骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndromes,MDS）是一組起源于造血干細(xì)胞的異質(zhì)性髓系克隆性疾病，以髓系細(xì)胞發(fā)育異常，無效造血并導(dǎo)致難治性血細(xì)胞減少為特點(diǎn)。MDS的研究起步較晚，上世紀(jì)80年代之前，文獻(xiàn)曾稱之為白血病前期、白血病前期綜合征、少白血病細(xì)胞性白血病等。1982年法-美-英（French-American-British，F(xiàn)AB）協(xié)作組正式提出了MDS病名，并列出了各個(gè)亞型的標(biāo)準(zhǔn)。此后，F(xiàn)AB分型及與其為基礎(chǔ)建立的國際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)（InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS）兩者指導(dǎo)了MDS的診治20余年。隨著對(duì)白血病、MDS、慢性粒單核細(xì)胞白血?。–hronicMyelomonocyticLeukemia，CMML）等髓系惡性腫瘤的認(rèn)識(shí)加深，2008年WHO將急性白血病的診斷閾值從FAB分型的30%降低到了20%，由此重新修訂了MDS分型，將FAB分型中的MDS-RAEB-t移除，將CMML獨(dú)立于MDS，還把環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞比值、細(xì)胞遺傳學(xué)異常（5q-）納入另立的“伴環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增多”相關(guān)分型以及“5q-綜合征”。WHO分型的修訂是對(duì)MDS的異質(zhì)性新認(rèn)識(shí)，更加準(zhǔn)確地區(qū)分了不同MDS分型的臨床特點(diǎn)，突出了MDS的“難治”。雖然WHO分型2008版對(duì)MDS患者群做出了較為詳細(xì)的區(qū)分，但并非所有患者都表現(xiàn)為“難治性貧血”，因此2016年WHO再次修訂MDS的分型，不再提及難治性貧血。MDS的典型癥狀如中醫(yī)學(xué)“虛勞”以及類似疾病，早期也多以“虛勞”名之。但MDS與再生障礙性貧血、急性髓系白血病的臨床表現(xiàn)極為相似，后兩者在早期也常以“虛勞”名之。MDS、急性白血病、再生障礙性貧血雖均見氣血陰陽虧虛的臨床表現(xiàn)，但MDS仍有其相對(duì)獨(dú)特的一面，且隨著現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合血液學(xué)的發(fā)展，尤其是應(yīng)用“解毒法”以及“活血法”診治惡性血液病取得較令人鼓舞的成果的背景下，MDS亟需賦予更加恰當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)學(xué)病名。經(jīng)過國內(nèi)眾多中西醫(yī)結(jié)合血液病臨床及科研學(xué)者多番的討論，并報(bào)國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)，建議用“髓毒勞”作為MDS的中醫(yī)學(xué)病名?！静∫蚺c發(fā)病機(jī)制】本病的確切病因尚不明確，早期的研究發(fā)現(xiàn)，MDS患者的造血細(xì)胞存在異常的凋亡過多以及分化障礙。骨髓造血干、祖細(xì)胞體外培養(yǎng)的結(jié)果顯示，大多數(shù)MDS患者出現(xiàn)：①紅系、粒系、巨核系細(xì)胞集落減少或無生長(zhǎng)；②部分粒細(xì)胞集簇增多；③粒細(xì)胞集落內(nèi)細(xì)胞分化成熟障礙，主要由原始細(xì)胞組成；④對(duì)造血刺激因子反應(yīng)異常；⑤在Dexter長(zhǎng)期培養(yǎng)體系中不能形成健康的黏附層。另一些研究則發(fā)現(xiàn)，MDS患者的細(xì)胞凋亡增多，而且這種凋亡增多的現(xiàn)象在早期MDS最為明顯；晚期MDS和轉(zhuǎn)變?yōu)榘籽『?，骨髓?xì)胞凋亡增多的程度下降，甚至不再明顯。進(jìn)一步深入對(duì)MDS患者染色體進(jìn)行分析，可見多種異常，包括5號(hào)、7號(hào)、17號(hào)、8號(hào)、Y染色體的部分缺失、易位、倍增等，提示MDS可能存在異?？寺⌒栽煅?。隨著研究的深入，借助分子生物學(xué)技術(shù)逐漸發(fā)現(xiàn)MDS的發(fā)病涉及到DNA復(fù)制的多個(gè)環(huán)節(jié)、多種基因異常，包括甲基化基因（DNMT3A、IDH1/2、TET2等，占30-40%）、組蛋白修飾基因（ASXL1、BCOR、EZH2等，占10-20%）、RNA剪切因子基因（SF3B1、SRSF2、U2AF1、ZRSR1等，占50%），較急性白血病更少見受體酪氨酸激酶基因（FLT3等）、RAS通路基因、CEBPA。另外，抑癌基因TP53突變也見于少許MDS患者，且使用來那度胺往往效果不佳，容易轉(zhuǎn)急性白血病。發(fā)病機(jī)制方面，目前并未發(fā)現(xiàn)確切的疾病驅(qū)動(dòng)基因，對(duì)發(fā)病較為公認(rèn)的假說是，患者在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前即已出現(xiàn)祖干細(xì)胞水平的上述基因異常（臨床前狀態(tài)），這些異常的遺傳學(xué)改變逐漸積累、演化并發(fā)展為MDS常見的遺傳學(xué)異常而發(fā)病，這些異常的細(xì)胞克隆當(dāng)?shù)蛲稣純?yōu)時(shí)表現(xiàn)為血細(xì)胞減少，分化成熟障礙為主時(shí)則表現(xiàn)為原始細(xì)胞增多，若克隆進(jìn)一步演化則轉(zhuǎn)化為急性白血病。MDS的典型癥狀如祖國醫(yī)學(xué)“虛勞”以及類似疾病，如《靈樞·根結(jié)》曰：“形氣不足，病氣不足，此陰陽氣俱不足也······重不足則陰陽俱竭，血?dú)饨员M，五臟空虛，筋骨髓枯，老者絕滅，壯者不復(fù)矣。”《金匱要略·血痹虛勞病病脈證并治》云：“男子脈虛沉弦，無寒熱，短氣里急，小便不利，面色白，時(shí)目瞑，兼衄，少腹?jié)M，此為勞使之然?！边@些描述均與MDS長(zhǎng)期慢性虛弱性的臨床表現(xiàn)相似，然而，臨床上單用補(bǔ)虛法治療白血病、MDS這一類惡性血液病時(shí)療效并不滿意；因此，氣血陰陽的虧虛勞損只是MDS患者的病機(jī)之一?！督饏T要略·血痹虛勞病病脈證并治》指出：“五勞虛極羸瘦，腹?jié)M不能飲食，食傷、憂傷、飲傷、房室傷、饑傷、勞傷、經(jīng)絡(luò)營衛(wèi)氣傷，內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑。緩中補(bǔ)虛，大黃蟅蟲丸主之。”因此，五虛勞損之極者常瘀血內(nèi)生，即舊血不去，新血不生之謂也。MDS與急性白血病同屬血液系統(tǒng)惡性疾病，兩者在中醫(yī)病機(jī)上具有共同之處，上世紀(jì)我國創(chuàng)新性應(yīng)用含砷藥物治療急性早幼粒白血病，開啟了“解毒法”治療惡性血液病的新紀(jì)元，是現(xiàn)代中醫(yī)血液病學(xué)發(fā)展的里程碑，“解毒法”的成功也揭示了惡性血液病的另一中醫(yī)病機(jī)“毒”的重要地位。綜上所述，MDS實(shí)際是“毒”、“瘀”、“虛”三者相互交織、此重彼輕的復(fù)雜病證，由多種原因?qū)е抡龤馓澨?，?fù)感邪毒，內(nèi)伏骨髓，待正氣進(jìn)一步虛損時(shí)，邪毒則伺機(jī)而發(fā)病，以致五勞虛極，日久則瘀血內(nèi)生，毒瘀相互交錯(cuò)，加之正氣衰微無力，終致疾病難愈難解。分子生物學(xué)異常不僅與MDS的發(fā)病相關(guān)，在MDS患者的血栓事件中可能也扮演著重要的角色，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，具有潛質(zhì)未定的克隆性造血（ClonalHaematopoiesisOfIndeterminatePotential，CHIP）的人群雖然無血細(xì)胞的增減，但心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)卻顯著增加。研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)“正常人群”中某些血液腫瘤相關(guān)的基因突變發(fā)生會(huì)逐漸增加，攜帶該突變的人群并不一定有血液系統(tǒng)腫瘤；即便如此，伴有DNMT3A、TET2、ASXL1突變者，冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍是無突變者的1.7-2.0倍，因此MDS患者血栓的發(fā)生可能與這些突變促進(jìn)衰老過程中炎癥的增加有關(guān)，繼而增加了一些與年齡相關(guān)的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。一些回顧性研究顯示，高危MDS及急性白血病患者接受化療期間有22%出現(xiàn)深靜脈血栓，確診后100天內(nèi)的累積血栓發(fā)生率為52%，中位血栓發(fā)生時(shí)間為確診后84天。以上的結(jié)果為MDS從“毒”、“瘀”論治提供了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的證據(jù)支持，揭示了髓毒勞因“毒”致病、致瘀的部分現(xiàn)代醫(yī)學(xué)內(nèi)涵?！疚麽t(yī)診斷思路】MDS診斷要點(diǎn)如下：1.不明原因的頑固性血細(xì)胞減少，常為全血細(xì)胞減少。僅有一種血細(xì)胞減少者，應(yīng)隨診3～6個(gè)月，觀察血象的變化動(dòng)態(tài)。2.骨髓有核細(xì)胞增生程度增高或正常，造血細(xì)胞有明確的異常形態(tài)改變，常累及至少兩系造血細(xì)胞（一般為紅系和巨核系）；僅累及一系者，亦應(yīng)隨診3～6個(gè)月。3.常用抗貧血藥物（鐵劑、維生素B12、維生素B6、葉酸）充分治療無效。4.既往無接受抗癌化療和（或）放療的歷史。5.能夠排除前述已知有類似血細(xì)胞形態(tài)異常的各種原發(fā)疾病。血細(xì)胞發(fā)育異常的形態(tài)改變是MDS的基本特征，但不少疾病也可出現(xiàn)程度不等的類似改變。如營養(yǎng)缺乏性疾?。ㄈ狈S生素B12、葉酸、維生素B6等）、先天性紅細(xì)胞生成異常性貧血（CDA）、骨髓增殖性腫瘤、原發(fā)性血小板減少性紫癜、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和其他溶血性疾病、再生障礙性貧血治療好轉(zhuǎn)期、某些惡性腫瘤、骨髓轉(zhuǎn)移瘤、某些感染（結(jié)核病、人類免疫缺陷病毒感染等）、某些結(jié)締組織病、苯、鉛中毒等。上述疾病有其明確誘因、病史和獨(dú)特表現(xiàn)，若仔細(xì)分析對(duì)比，可加以鑒別?！局嗅t(yī)辨證要點(diǎn)】髓毒勞的診治需辨病辨證相結(jié)合。辨病關(guān)鍵在于明確“毒”的存在，可伴有“勞”的臨床表現(xiàn)，但亦可無任何不適。髓毒勞可見慢性疲乏、胸悶等慢性虛弱性表現(xiàn)以及出血、反復(fù)發(fā)熱等，這些癥狀亦見于多種內(nèi)科疾病之虛證、紫癜病、內(nèi)傷發(fā)熱等，后者常有原發(fā)病基礎(chǔ)及預(yù)后相對(duì)較好，當(dāng)用補(bǔ)虛之法可獲得較好療效，而髓毒勞則病情纏綿，單純補(bǔ)虛之法收效較微，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)可明確“髓毒”的存在。因髓毒勞“毒”、“瘀”、“虛”三者密不可分，故辨證論治當(dāng)以毒瘀為本，氣血陰陽寒熱虛實(shí)為綱，大體在毒瘀阻滯的基礎(chǔ)上兼見氣陰兩虛、脾腎虧虛、熱毒熾盛等?！局形麽t(yī)結(jié)合治療】一、西醫(yī)指南要點(diǎn)：MDS的西醫(yī)診治路徑參考下圖1，主張分層論治。關(guān)鍵要點(diǎn)：①較低危、無癥狀、無原始細(xì)胞增多、無不良預(yù)后核型，可等待觀察。②較低危的患者藥物治療以來那度胺、細(xì)胞因子治療為主，無效或不可耐受者，可改用去甲基化藥物（HypomethylatingAgents，HMAs）。③較高危的患者，如體力狀態(tài)良好，建議使用HMAs±化療為主的方案。④較高危，以及較低危、但藥物療效不佳者，如有供者來源且體力狀態(tài)良好，建議行異基因造血干細(xì)胞移植治療。MDS在初發(fā)時(shí)，因?yàn)榉磸?fù)的血小板減少、貧血而并無太高的血栓風(fēng)險(xiǎn)，但是，MDS作為一個(gè)老年人為主要人群的疾病，隨著病程的延長(zhǎng)，血細(xì)胞減少影響了其他臟器功能，常繼發(fā)其他臟器并發(fā)癥，如貧血性心臟病、胃腸道缺血缺氧、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙等可能會(huì)反而增加MDS患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)，尤其是當(dāng)免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺、沙利度胺與促紅素聯(lián)用時(shí)。一項(xiàng)回顧性研究統(tǒng)計(jì)了MDS患者深靜脈血栓的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素，發(fā)現(xiàn)MDS合并深靜脈血栓的患者中低危（41.5%）、75歲以上（59.9%）占比較高，且較多人合并缺血性心臟?。?6.8%），紅細(xì)胞或血小板輸注均可增加血栓的風(fēng)險(xiǎn)。因此，MDS的血栓預(yù)防和治療不容忽視。二、中醫(yī)辨治方案：2017版的髓毒勞的中醫(yī)診治方案見如下，關(guān)鍵要點(diǎn)如下：①以毒瘀為本，氣血陰陽寒熱虛實(shí)為辨證綱領(lǐng)，以解毒化瘀為大法，隨證加入益氣、養(yǎng)陰、健脾、補(bǔ)腎、清熱之劑。②明確指出了“毒瘀”的重要性，建議應(yīng)堅(jiān)決貫徹解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。③中醫(yī)治療以血液學(xué)改善為目標(biāo)治療。（一）證候診斷1.氣陰兩虛，毒瘀阻滯證：面色無華，氣短乏力，自汗或盜汗，五心煩熱；重者衄血或便血，或皮膚紫癜，心慌，或低熱；舌淡嫩苔少，脈虛大數(shù)無力。2.脾腎兩虛，毒瘀阻滯證：面色蒼白或虛浮，納呆便溏，腰膝酸軟，畏寒怕冷，重者衄血或便血，或皮膚紫癜，心慌氣短；舌淡胖苔水滑，脈沉細(xì)。3.熱毒熾盛，毒瘀阻滯證：發(fā)熱，汗出，常兼見衄血或便血，或皮膚紫斑，口干口苦，喜飲，大便干結(jié)，小便黃赤，心慌氣短；舌紅苔黃，脈數(shù)。（二）辨證論治1.氣陰兩虛，毒瘀阻滯證治法：益氣養(yǎng)陰，解毒化瘀（1）推薦方藥：生脈飲、大補(bǔ)元煎、青黃散加減。太子參、麥門冬、五味子、生地黃、山茱萸、女貞子、枸杞子、白芍、天冬、黃芪、當(dāng)歸、青黛、雄黃等。（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進(jìn)食益氣養(yǎng)陰食品，如：紅棗、蓮子、枸杞子、桑葚、黑木耳、瘦肉、魚肉等。食療方：蓮子羹、皮蛋瘦肉粥、枸杞八寶粥等。2.脾腎兩虛，毒瘀阻滯證治法：健脾補(bǔ)腎，解毒化瘀（1）推薦方藥：香砂六君子湯、六味地黃丸、青黃散加減。熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓、木香、砂仁、太子參、炒白術(shù)、炙甘草等。四肢不溫明顯者加仙茅、淫羊藿、巴戟天等；泄瀉者加炒苡仁、芍藥、五味子、蓮子肉、炒扁豆、青黛、雄黃（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進(jìn)食健脾補(bǔ)腎食品，如：山藥、紅棗、茯苓、薏米、蓮子、桂圓、枸杞子、黑豆、瘦肉、魚肉等。食療方：山藥羊肉湯、當(dāng)歸羊肉湯等。3.熱毒熾盛，毒瘀阻滯證治法：清熱解毒，解毒化瘀（1）推薦方藥：人參白虎湯、化斑湯、青黃散加減。生石膏、知母、人參、玄參、生地黃、蒲公英、梔子、白花蛇舌草、半枝蓮、苦參、生甘草、青黛、雄黃等。（或具有同類功效的中成藥，包括中藥注射劑）。?（2）飲食療法：宜進(jìn)食滋陰清熱食品，如：菊花、金銀花、綠豆、西瓜、銀耳、蓮子心。食療方：銀耳蓮子湯、綠豆湯。因毒致瘀、毒瘀互阻、因?qū)嵵绿撌潜静≈陵P(guān)重要病機(jī)，既有骨髓衰竭特性又有惡性克隆存在。故治療中應(yīng)堅(jiān)決貫徹解毒化瘀、去瘀生新，佐以扶正。采取“以毒攻毒”為主治法并貫穿于整個(gè)疾病始終。（三）中藥熏洗療法肛周感染者，可應(yīng)用具有清熱解毒燥濕功效的中藥，如馬齒莧、蒼術(shù)、苦參、黃芩、黃連等煎煮后，直接或應(yīng)用肛周熏洗儀進(jìn)行局部薰洗。（四）護(hù)理調(diào)攝要點(diǎn)1.飲食護(hù)理：宜清潔、軟質(zhì)飲食。2.生活護(hù)理：避風(fēng)寒，慎起居，適勞逸。3.情志護(hù)理：保持心情舒暢，避免煩躁、焦慮等不良情緒。4.專科護(hù)理：保持口腔、肛周、皮膚清潔，必要時(shí)保護(hù)性隔離?！局形麽t(yī)結(jié)合治療思路】MDS主張中西結(jié)合診治，結(jié)合關(guān)鍵點(diǎn)在于：①借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)明確MDS的診斷，確立“髓毒”的病機(jī)，方有據(jù)可立“解毒化瘀”大法；②MDS作為慢性疾病需要長(zhǎng)期管理，低?；颊咭愿纳瓢Y狀，提高生存質(zhì)量，減少血制品輸注并延緩疾病進(jìn)展為首要目標(biāo)，對(duì)此類患者盡可能使用中醫(yī)中藥，改善造血，幫助患者逐漸擺脫輸血依賴；③“解毒化瘀”貫穿疾病治療的全程，但也要根據(jù)患者氣血陰陽寒熱虛實(shí)，把握祛邪力度，始終不忘扶正；④目前MDS的藥物治療手段仍有限，不少患者即使中西醫(yī)治療后仍收效欠佳，因此，積極開展中醫(yī)臨床試驗(yàn)，尋找有效藥物，挖掘有效甚至具有靶向潛能的中藥，具有現(xiàn)實(shí)意義。【名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)】1.孫偉正：孫教授臨床治療本病思路以陰陽為綱，攻邪為主線，兼顧補(bǔ)虛扶正。首辨其陰陽，次定其臟腑偏盛偏衰，結(jié)合髓毒侵襲程度，進(jìn)而遣方用藥。①脾腎陽虛者，歸類為陽虛型，予驗(yàn)方“正天陽光方”，以大補(bǔ)元煎加減：熟地黃，山藥，山茱萸，茯苓，淫羊藿，補(bǔ)骨脂，巴戟天，仙茅，枸杞，半枝蓮，山慈菇，麥門冬，黃芪，豬苓，白花蛇舌草，炙甘草。②腎精虧虛、肝腎血虛者，歸類為陰虛型，予驗(yàn)方“正天雨露飲”，以六味地黃丸加減：生地黃，山藥，山茱萸，丹皮，澤瀉，茯苓，桑椹子，旱蓮草，枸杞，龍眼肉，黃芪，西洋參，半枝蓮，白蘞，天門冬，豬苓，白花蛇舌草，生甘草。若熱毒熾盛，耗血，動(dòng)血，血衄者，可予藕節(jié)炭、仙鶴草以止血，或水牛角涼血解毒。在方藥組成的選擇上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中藥藥理研究成果，將明確具有多靶點(diǎn)、抗腫瘤活性的單味中藥加入驗(yàn)方之中，如半枝蓮、山慈菇、白花蛇舌草、豬苓等，以達(dá)畫龍點(diǎn)睛之筆。2.麻柔：針對(duì)本病正虛邪實(shí)、邪毒內(nèi)踞之病機(jī)，本著治病求本的原則，麻教授提出解毒化瘀、補(bǔ)腎健脾之治療大法。用具有“解毒化瘀”功效的青黃散祛其邪毒，補(bǔ)腎健脾之中藥湯劑及促進(jìn)造血之雄激素培補(bǔ)氣血，達(dá)到“去其所害，氣血復(fù)生”之目的，從而使疾病得到緩解。提倡辨病與辨證相結(jié)合、中西藥聯(lián)合應(yīng)用。認(rèn)為MDS中醫(yī)辨證以毒瘀內(nèi)阻為本，即使是治療后外周血象完全恢復(fù)正常，但患者骨髓病態(tài)造血尚未消除，一旦停藥病情會(huì)有所反復(fù)，說明邪毒深伏，成為宿根，難以根除，所以“解毒化瘀”必須貫穿于MDS治療的始終，方可鞏固療效，防止病情復(fù)發(fā)。注重個(gè)體化和分型治療，認(rèn)為MDS遺傳學(xué)分型應(yīng)是一種能反映疾病本質(zhì)的分型方法，同時(shí)細(xì)胞遺傳學(xué)能夠更好地預(yù)測(cè)MDS患者的預(yù)后。在治療策略上，強(qiáng)調(diào)低危和中?；颊邞?yīng)以中藥砷劑加中藥補(bǔ)益脾腎為主治療；高危患者應(yīng)用化療藥物設(shè)法根除MDS異常造血克隆加中藥對(duì)癥解除化療藥物的毒副作用。在具體臨證用藥時(shí)，有以下規(guī)律：①謹(jǐn)守病機(jī)，守方執(zhí)中，始終以解毒化瘀、補(bǔ)腎健脾為基本大法，如熟地、山萸肉、黨參等，基本不使用涼血、止血等治標(biāo)之法針對(duì)出血癥狀，也少用補(bǔ)血補(bǔ)氣之品專門針對(duì)氣血虧虛等標(biāo)癥；②顧護(hù)脾胃，常用四君子湯；③擇時(shí)用藥，在治療用藥時(shí)也應(yīng)隨之變化，時(shí)時(shí)遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》這一指導(dǎo)思想，用藥根據(jù)自然界四時(shí)的變化而調(diào)整：冬為陰，苦寒之劑勿過投；夏屬陽，辛熱之藥莫過度；④重視飲食與調(diào)護(hù)，強(qiáng)調(diào)“胃以喜為補(bǔ)”，同時(shí)也告誡患者不可過飽，以免損傷脾胃，強(qiáng)調(diào)保護(hù)“氣血生化之源”的重要性。針對(duì)患者免疫功能低下，易為外邪所傷，而一旦感染，又極易影響血象恢復(fù)，甚至加重病情，多以玉屏風(fēng)散加金銀花代茶飲，益氣固表，改善體質(zhì)?！镜湫桶咐治雠c點(diǎn)評(píng)】某女，24歲，學(xué)生，未婚。雙下肢散在瘀斑11年，加重1月，舌淡暗苔白微黃，脈弦細(xì)。此病屬中醫(yī)虛勞病范圍。虛勞治療宜以八綱結(jié)合臟腑辨證，虛者補(bǔ)之為原則。本案患者先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，脾腎虧虛，脾失運(yùn)化，腎不化精，氣血生化乏源。治宜益氣養(yǎng)陰、清熱祛瘀為主，方擬二至丸合三仙湯加減以治之，配合西藥刺激造血，病情迅速改善。初診：患者11年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢散在瘀斑，磕碰等外力稍撞擊后即青紫，后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診發(fā)現(xiàn)血小板降低，予口服升血小板藥物，未見明顯好轉(zhuǎn)。1月前患者發(fā)現(xiàn)雙下肢瘀斑較前增多，上肢偶發(fā)瘀斑，先后至某大學(xué)校醫(yī)院、中山三院就診，查血分析：白細(xì)胞3.4×109/L、血小板48×109/L、血紅蛋白111g/L。骨穿提示“骨髓增生明顯減低”。診斷為慢性再生障礙性貧血待排，予環(huán)磷酰胺100mgbid、安特爾40mgbid口服治療，服藥3天后自行停藥。停藥后來我院門診求治。刻診患者雙下肢散在紫紅斑塊，時(shí)有口苦，納眠可，二便尚調(diào)，舌淡暗苔白微黃，脈弦細(xì)。查血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.98×109/L、血小板總數(shù)38×109/L、血紅蛋白量106g/L。緣患者先天稟賦不足，后天滋養(yǎng)不夠，脾氣不足，脾失運(yùn)化，精血生化乏源，加之調(diào)攝不慎，精神失養(yǎng)，故見精神一般；氣虛不能攝血，血行脈外，可見雙下肢散在瘀斑；舌淡暗，苔白偏黃膩，脈弦細(xì)為氣血虧虛之佐證，四診合參，本病屬于祖國醫(yī)學(xué)的“虛勞病”，證屬“氣陰虧虛，濕熱內(nèi)蘊(yùn)”。法當(dāng)益氣養(yǎng)陰、清熱化濕為主，方擬二至丸加味以治之。處方：女貞子15g、墨旱蓮30g、雞血藤30g、五指毛桃15g、丹參15g、柴胡15g、黃芩10g、法半夏10g、仙鶴草30g、蒲黃炭10g、茜草20g、虎杖30g、地榆20g。2劑，水煎溫服。二診：患者語聲低微，雙下肢散在青紫瘀斑，大便2日一行，質(zhì)軟成形，小便正常，舌淡紅，舌體瘦小，苔薄白，脈細(xì)無力。血分析：白細(xì)胞總數(shù)3.97×109/L、血小板總數(shù)47×109/L、血紅蛋白量112g/L。此屬脾腎不足，氣陰兩虛之候，法當(dāng)補(bǔ)益脾腎、益氣養(yǎng)陰為主，處方：肉蓯蓉30g、補(bǔ)骨脂10g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當(dāng)歸10g、三七末6g（沖）、白術(shù)30g、枳實(shí)10g。3劑，日一劑，水煎溫服。三診：雙下肢無新發(fā)瘀斑，原瘀斑稍有減輕，無鼻、牙齦出血，無尿血、便血，納眠可，二便尚調(diào)，舌淡暗，苔薄白，脈細(xì)無力。血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.65×109/L、血紅蛋白量101g/L、血小板總數(shù)42×109/L。骨髓涂片：骨髓分類見原粒細(xì)胞增多，紅系類巨變明顯。流式細(xì)胞術(shù)檢查：粒系細(xì)胞CD45表達(dá)降低，單核系抗原表達(dá)未見明顯異常。見原始細(xì)胞群2.3%，表達(dá)CD34、CD33、CD117、HLA-DR，提示為原始髓系細(xì)胞。綜合考慮骨髓增生異常綜合征（MDS-RAEB-1型IPSS評(píng)分：中危-1組）。法當(dāng)補(bǔ)益氣血為主，處方：肉蓯蓉30g、補(bǔ)骨脂10g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當(dāng)歸10g、三七末6g（沖）、白術(shù)30g、枳實(shí)10g、半枝蓮30g。3劑，日一劑，水煎溫服。四診：雙下肢散在瘀斑減輕，納眠一般，大便2日一行，稍偏干，小便正常，舌淡紅，苔薄白，舌體瘦小，脈弦細(xì)。血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.47×109/L、血小板總數(shù)42×109/L、血紅蛋白量105g/L；自免五項(xiàng)+抗ENA抗體譜：C40.141g/L、C30.597g/L、抗ssA抗體陽性(++)，考慮合并結(jié)締組織病。服藥后諸癥減輕，繼續(xù)給予健脾補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)血為主，處方：肉蓯蓉30g、桑寄生20g、鎖陽10g、淫羊藿15g、雞血藤20g、五指毛桃20g、郁金10g、當(dāng)歸10g、三七末6g、白術(shù)30g、枳實(shí)10g、半枝蓮30g、虎杖30g。7劑，日一劑，水煎溫服。五診：雙下肢瘀斑明顯減退，無新發(fā)瘀斑，無其他明顯不適，舌淡紅，苔薄白，舌體瘦小，脈弦細(xì)。血分析：白細(xì)胞總數(shù)2.92×109/L、血小板總數(shù)40×1.0109/L、血紅蛋白量105g/L。法當(dāng)續(xù)予益氣養(yǎng)陰為主，處方：女貞子15g、墨旱蓮20g、熟地黃15g、酒萸肉15g、雞血藤30g、五指毛桃20g、連翹15g、半枝蓮20g、太子參30g、桑椹20g、虎杖20g、仙鶴草30g。4劑，日一劑，水煎溫服。另予中成藥紫癜靈片4片，每日3次；西藥十一酸睪酮膠囊40mg，每日2次；潑尼松片5mg，每日1次口服。六診：全身無新發(fā)瘀斑，未訴有明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：白細(xì)胞總數(shù)4.59×109/L、血紅蛋白量102g/L、血小板總數(shù)40×109/L。法當(dāng)補(bǔ)益氣血為主，處方：女貞子15g、墨旱蓮30g、茵陳15g、虎杖30g、連翹10g、姜厚樸10g、枳實(shí)10g、雞血藤30g、五指毛桃30g、豬苓20g、芒硝5g、甘草6g。3劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。七診：全身無新發(fā)瘀斑，未訴有明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：血小板總數(shù)51×109/L、白細(xì)胞總數(shù)4.64×109/L、血紅蛋白量107g/L。法當(dāng)補(bǔ)益氣血為主，處方：補(bǔ)骨脂10g、仙鶴草20g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陳15g、茯苓15g、白術(shù)30g、枳實(shí)15g、雞血藤30g、澤瀉15g、豬苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。9劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。八診：全身無瘀斑，未訴明顯不適，納可，二便調(diào)，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：血小板總數(shù)61×109/L、白細(xì)胞總數(shù)5.64×109/L、血紅蛋白量117g/L。藥已中病，繼續(xù)以補(bǔ)益氣血為主，守原方14劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。九診：全身無瘀斑，未訴明顯不適，舌淡紅，苔薄白，脈弦細(xì)。血分析：血小板總數(shù)66×109/L、白細(xì)胞總數(shù)5.82×109/L、血紅蛋白量127g/L。病情繼續(xù)好轉(zhuǎn)，患者因放假，要求帶藥回家。守原法，擊鼓再進(jìn)，處方：補(bǔ)骨脂15g、仙鶴草30g、淫羊藿15g、仙茅10g、茵陳15g、茯苓15g、白術(shù)20g、枳實(shí)15g、雞血藤30g、澤瀉15g、豬苓20g、地榆20g、五指毛桃20g。30劑，日一劑，水煎溫服。中西成藥同前。目前仍在隨訪之中，病情穩(wěn)定。點(diǎn)評(píng)：骨髓增生異常綜合征是一組異質(zhì)性后天性克隆性疾患，其基本病變是克隆性造血干、祖細(xì)胞發(fā)育異常，導(dǎo)致無效造血以及惡性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)性增高，有發(fā)展為白血病可能。本案患者先天稟賦不足，后天失養(yǎng)，脾腎不足，精血生化乏源，復(fù)因濕?；療?。治宜益氣養(yǎng)陰、清熱活血為主，方擬二至丸合三仙湯加減以治之。方中柴胡、黃芩疏肝清熱，半夏降逆，五指毛桃益氣，女貞子、墨旱蓮養(yǎng)陰，雞血藤、虎杖、蒲黃炭祛瘀血止血，茜草、地榆涼血止血，仙鶴草收斂止血。全方共奏益氣養(yǎng)陰、清熱化濕、祛瘀活血之效。經(jīng)治療患者已在短期內(nèi)明顯改善，充分體現(xiàn)中西合治之功。【研究進(jìn)展與展望】克隆造血與心血管發(fā)病率增加有關(guān)，包括過早動(dòng)脈粥樣硬化和病理性心臟重塑以及其他慢性炎癥或退行性衰老疾病。與正常人群相比，MDS患者中心血管、炎癥和自身免疫性疾病更為常見。然而，目前還不清楚這些是脫靶作用還是疾病驅(qū)動(dòng)作用。免疫腫瘤監(jiān)測(cè)從激活到枯竭的轉(zhuǎn)變，稱為“免疫顛覆（ImmuneSubversion）”，是腫瘤的特征，并促進(jìn)克隆進(jìn)一步擴(kuò)展。雖然這種免疫學(xué)現(xiàn)象需要進(jìn)一步了解，但它為早期治療干預(yù)開辟了領(lǐng)域，旨在逆轉(zhuǎn)免疫顛覆并減少向高風(fēng)險(xiǎn)MDS或sAML進(jìn)展。新近的研究表明，先天免疫失調(diào)和相關(guān)的高炎癥狀態(tài)有助于低風(fēng)險(xiǎn)MDS的發(fā)病。在MDS患者的外周血和骨髓中觀察到細(xì)胞因子、趨化因子和生長(zhǎng)因子水平升高，并與不良臨床結(jié)局相關(guān)。此外，更大規(guī)模的流行病學(xué)研究表明，自身免疫性疾病患者發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高。先天免疫受體，如toll樣受體(TLRs)，參與了多種非感染性、炎癥性和自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制。多項(xiàng)研究表明，在MDS患者中，有大量TLR以及該通路中的其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過表達(dá)(40-80%)。雖然TLR介導(dǎo)的信號(hào)通路在MDS中的確切作用尚不清楚，但體外和體內(nèi)研究表明，該通路與祖細(xì)胞功能的喪失相關(guān)，使HPSCs分化受損。另有一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了NLR家族pyrindomaincontaining3(NLRP3)炎癥小體在低風(fēng)險(xiǎn)MDS病理和克隆HSPC增殖中的關(guān)鍵作用。炎癥小體是胞質(zhì)固有免疫受體，激活后形成激活caspase-1的多蛋白復(fù)合物。這些細(xì)胞激活了白細(xì)胞介素-1細(xì)胞因子成員(IL-1、IL-18)，并啟動(dòng)了Gasdermin-D介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。因此，細(xì)胞炎癥性死亡和免疫顛覆分別在低危和高危MDS中發(fā)揮著重要的機(jī)制作用，有可能成為潛在的治療靶點(diǎn)。在低危MDS的治療領(lǐng)域中，Luspatcept(LUSPA)是首個(gè)干擾異常TGFandSMAD2/3信號(hào)通路的類紅細(xì)胞成熟劑(EMA)?；?/3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，該藥物已被美國和歐洲的醫(yī)療機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以針對(duì)存在環(huán)狀鐵母細(xì)胞(RS)或SF3B1突變、難治療或不符合ESA標(biāo)準(zhǔn)的輸血依賴MDS患者。去甲基化藥物備受重視，但并非所有患者均有效，約40%的MDS患者對(duì)去甲基化藥物耐藥。耐藥分為原發(fā)耐藥（治療4-6個(gè)療程仍無改善）與繼發(fā)耐藥（長(zhǎng)期治療過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)），細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多數(shù)耐藥腫瘤細(xì)胞株高表達(dá)胞苷脫氨酶（cytidinedeaminase，CDA），以及尿苷胞苷激酶（uridinecytidinekinase，UCK）和脫氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase，DCK）缺乏。CDA可使阿扎胞苷和地西他濱水解失活，后兩者則分別是阿扎胞苷、地西他濱活化途徑的重要激酶。因此，近年有學(xué)者試圖研發(fā)CDA的抑制劑以其逆轉(zhuǎn)去甲基化藥物的耐藥，其例如Tetrahydrouridine、Zebularine、Inqovi（地西他濱+西達(dá)尿苷），后兩者既有去甲基化作用，也可抑制CDA，F(xiàn)DA目前批準(zhǔn)了Inqovi的臨床應(yīng)用。一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)顯示，Inqovi表現(xiàn)出與地西他濱同等的療效，但該藥為口服制劑，而且含有CDA抑制劑，理論上比地西他濱更少出現(xiàn)耐藥。?參考文獻(xiàn)（略）（黃曉華?楊洪涌）

今天寫這篇短文是基于骨髓增生異常綜合征（MDS，為英文首字母縮寫，下同）患者“朝秦暮楚”，在較短的時(shí)間內(nèi)頻繁更換門診主治醫(yī)生和治療方案，導(dǎo)致臨床療效更為低下。那么，為什么要提高M(jìn)DS患者治療依從性？如何提高？我結(jié)合臨床實(shí)踐談?wù)勛约旱恼J(rèn)識(shí)。一、MDS是難治性血液疾病我們知道，MDS是一類高度異質(zhì)性疾病，疾病譜系從“相對(duì)良性造血衰竭”跨越到“絕對(duì)惡性血液腫瘤”這樣很大的范圍，患者的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、疾病性質(zhì)和危險(xiǎn)程度、治療目標(biāo)和治療方法存在巨大差異。1982年FAB（法美英三國國家首字母縮寫）協(xié)作組提出以形態(tài)學(xué)為基礎(chǔ)的分型，將MDS分為難治性貧血、伴環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞增多性難治性貧血、原始細(xì)胞過多性難治性貧血、轉(zhuǎn)化型原始細(xì)胞過多性難治性貧血、慢性粒單核細(xì)胞白血病5型。目前后兩型已經(jīng)分別劃歸為急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征/骨髓增值性腫瘤范疇，而前三型仍然保留在MDS范疇中。從FAB協(xié)作組對(duì)MDS的分型名稱就可以看出，本病是一類非常難治性的疾病，臨床療效低下。目前除造血干細(xì)胞移植外，MDS尚不能被根治或治愈。雖然國內(nèi)外有多種治療MDS的藥物如短效或長(zhǎng)效促紅細(xì)胞生成素、來那度胺、地西他濱、阿扎胞苷、羅特西普等,但這些藥物的療效甚為低下。研究顯示，單獨(dú)應(yīng)用促紅細(xì)胞生成素，或促紅細(xì)胞生成素聯(lián)合升白藥物粒細(xì)胞集落刺激因子治療，僅40%相對(duì)低危（骨髓原始細(xì)胞<5%,或IPSS低危組和中危1組，或IPSS-R積分≤3.5分）MDS患者獲得治療反應(yīng)，即治療前血紅蛋白（Hb）<110g/L者治療后增加≥15g/L，或與治療前8周相比治療后8周減少輸注紅細(xì)胞≥4單位。而且研究表明，對(duì)于輸血需求低（每月<2單位紅細(xì)胞）和血清促紅細(xì)胞生成素水平低（<500mU/mL）的患者有74%的機(jī)會(huì)對(duì)促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生治療反應(yīng)，而其他輸血需求高和血清促紅細(xì)胞生成素水平高的患者僅有7%的機(jī)會(huì)獲得治療反應(yīng)，介于二者之間的患者（輸血需求低和促紅細(xì)胞生成素水平高，或者輸血需求高和促紅細(xì)胞生成素水平低）有23%的機(jī)會(huì)對(duì)對(duì)促紅細(xì)胞生成素有治療反應(yīng)。一項(xiàng)針對(duì)相對(duì)低危、輸血依賴5q缺失MDS患者的II期臨床實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用來那度胺10mg/d，28天為一個(gè)周期，或10mg/d應(yīng)用21天，28天為一個(gè)周期，入組148名患者，99名患者（67%）不再依賴輸血，完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)率45%。這些患者與其他MDS研究組5q缺失的患者聯(lián)合統(tǒng)計(jì)（168例），脫離輸血的中位時(shí)間為2.2年（0.1-4.4年），大約有1/3脫離輸血的患者在治療3年后仍維持脫離輸血，而其他患者最終復(fù)發(fā)，再次出現(xiàn)貧血和/或輸血依賴，同時(shí)再次出現(xiàn)5q缺失。對(duì)于相對(duì)高危MDS患者，阿扎胞苷和地西他濱等去甲基化藥物僅能取得20%-30%的完全緩解和部分緩解，且研究表明僅有阿扎胞苷治療能獲得延長(zhǎng)生存期的優(yōu)勢(shì)（阿扎胞苷組中位生存期為24.5個(gè)月，常規(guī)治療組為15個(gè)月），而地西他濱沒有延長(zhǎng)生存期的優(yōu)勢(shì)?？傊瑹o論是相對(duì)低危MDS，還是相對(duì)高危MDS，上述藥物治療的療效都非常有限，因此在臨床實(shí)踐中，我們往往會(huì)聯(lián)合應(yīng)用藥物,包括中西醫(yī)結(jié)合治療以提高療效或減輕毒副作用，但即便是這樣，MDS的療效仍然不高，期待將來有更高療效藥物問世，以已解決這一難題。二、MDS的藥物療效獲得甚為緩慢MDS的治療除造血干細(xì)胞移植能在短時(shí)間內(nèi)獲得療效外，其他藥物治療的療效要緩慢得多，即使出現(xiàn)了療效也大多是不完全的療效，用“千呼萬喚始出來，猶抱琵琶半遮面”詩句來形容非常貼切。一項(xiàng)研究評(píng)估了促紅細(xì)胞生成素在相對(duì)低危MDS患者中的有效性，這些患者無或中度輸血依賴（≤4單位紅細(xì)胞/8周），主要終點(diǎn)是第24周的紅細(xì)胞反應(yīng)。結(jié)果表明，促紅細(xì)胞生成素治療組的紅細(xì)胞反應(yīng)率為31.8%，安慰劑為4.4%（P<0.001）；在RRC審查后，紅細(xì)胞反應(yīng)率分別為45.9%和4.4%（P<0.001）。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了達(dá)依泊汀α（一種長(zhǎng)效促紅細(xì)胞生成素）治療相對(duì)低危MDS患者貧血的療效。入選低輸血需求和血清促紅細(xì)胞生成素<500mU/mL的MDS患者147例，按2:1的比例隨機(jī)分別接受達(dá)依泊汀α500ug每3周一次或安慰劑治療，療程為24周，然后再接受48周開放標(biāo)簽達(dá)依泊汀α治療。結(jié)果顯示：在第5-24周，與安慰劑相比，達(dá)依泊汀α組的輸血發(fā)生率顯著降低（36.1%對(duì)59.2%，P=0.008），紅細(xì)胞反應(yīng)率顯著增加（14.7%對(duì)0%，P=0.016）。在48周的開放標(biāo)簽期內(nèi)，81%患者的劑量頻率從每3周一次增加到每2周一次；劑量頻率增加與較高的紅細(xì)胞反應(yīng)率（34.7%）有關(guān)?？傊?，在相對(duì)低危MDS患者中，24周的達(dá)依泊汀治療顯著減少了輸血并增加了紅細(xì)胞反應(yīng)率。對(duì)于相對(duì)高危MDS的治療，常用的藥物包括阿扎胞苷和地西他濱。一項(xiàng)3期開放標(biāo)簽試驗(yàn)中，358名患者被隨機(jī)分配接受阿扎胞苷或常規(guī)治療（包括最佳支持治療、低劑量阿糖胞苷、強(qiáng)化療），主要終點(diǎn)是總生存率。結(jié)果：中位隨訪21.1個(gè)月后，阿扎胞苷組中位總生存期為24.5個(gè)月，而常規(guī)治療組為15.0個(gè)月（P=0.0001）。該研究表明，與常規(guī)治療相比，阿扎胞苷治療可提高相對(duì)高危MDS患者的生存期。該研究中阿扎胞苷的中位療程數(shù)為9個(gè)周期（IQR4-15），每周期的中位時(shí)間為28天?？梢娤鄬?duì)高危MDS生存期的延長(zhǎng)需要較長(zhǎng)時(shí)間的阿扎胞苷治療。一般來講，應(yīng)用短效或長(zhǎng)效促紅細(xì)胞生成素治療相對(duì)低危MDS貧血，至少應(yīng)在6-8周后判斷無治療反應(yīng)；來那度胺治療5q缺失的MDS，需要3-6月后判斷無治療反應(yīng)；應(yīng)用阿扎胞苷、地西他濱治療相對(duì)高危MDS,前者需要6療程，后者需要4療程后判斷無治療反應(yīng)?？傊?，MDS藥物治療的療效獲得甚為緩慢，這就要求患者應(yīng)遵從醫(yī)囑，有足夠的耐心靜等療效的到來。三、患者依從性是治療的基石疾病的治療需要醫(yī)患雙方的共同努力和密切配合，MDS的治療也不例外，而且更為甚之。一方面醫(yī)生需要對(duì)MDS有較為深入的研究，具備豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，對(duì)患者的病情了如指掌，能夠給予患者恰如其分的治療，對(duì)治療的效果作精準(zhǔn)判斷，以便及時(shí)高效調(diào)整治療方案。另一方面，患者需要踐行“我的疾病我做主”的理念，主動(dòng)了解MDS疾病基本知識(shí)，具備相應(yīng)的康復(fù)調(diào)養(yǎng)能力，積極與醫(yī)生溝通自己的病情和治療方案，系統(tǒng)記錄病情變化、治療方法、檢驗(yàn)檢查結(jié)果，遵從醫(yī)囑落實(shí)治療和康養(yǎng)措施，做一名真真正正的內(nèi)行患者。這樣，醫(yī)生的診治與幫扶，通過調(diào)動(dòng)患者能動(dòng)因素，才能轉(zhuǎn)化為內(nèi)在的行動(dòng)和執(zhí)行力，以達(dá)成治療目標(biāo)！醫(yī)患雙方配合以患者依從性為前提，這一點(diǎn)在MDS診治中尤為重要。由于MDS是一類慢性難治性血液疾病，除造血干細(xì)胞移植治療外，藥物治療的效果通常不高且緩緩來遲，即使獲得了療效也大多是不全面的療效，即完全緩解（骨髓和血常規(guī)基本正常）的患者比例低下，絕大部分患者的療效僅僅是部分緩解、骨髓緩解、一系或多系血細(xì)胞數(shù)量提高而已。獲得治療反應(yīng)（即至少達(dá)到血液學(xué)改善）的患者又往往面臨疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展、耐藥等問題。這就要求患者具備高度的依從性，對(duì)治療有足夠的耐心，對(duì)療效有充分的預(yù)期，密切配合醫(yī)生落實(shí)診療計(jì)劃和康養(yǎng)措施，而不是在短期內(nèi)見不到療效就頻繁地更換醫(yī)生和治療方案?？傊琈DS的治療需要醫(yī)患雙方的耐心堅(jiān)守，風(fēng)雨之后方見晴天！