骨髓纖維化

骨髓纖維化（PrimaryMyelofibrosis，PMF）是一種罕見但嚴(yán)重的慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓內(nèi)纖維組織的異常增生。這種疾病的進(jìn)展到晚期可導(dǎo)致嚴(yán)重貧血、脾腫大、骨痛等癥狀，甚至發(fā)展為急性白血病。由于PMF的、病因復(fù)雜、癥狀多樣，明確這一疾病的嚴(yán)重程度常需要基因檢測(cè)，直接影響到診斷的準(zhǔn)確性、治療方案制定及患者的預(yù)后評(píng)估?；驒z測(cè)在PMF的診斷中至關(guān)重要，因?yàn)樗兄诩膊☆愋秃蛧?yán)重程度的確定。Lee等人的研究證明PMF的確診除依賴于一系列診斷標(biāo)準(zhǔn)，驅(qū)動(dòng)因素JAK2、CALR或MPL基因突變，有助確診PMF及評(píng)估疾病進(jìn)展和生存率。研究還指出，整合基因信息的預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。這些分子信息的整合為臨床決策提供了有力支持，尤其是在制定個(gè)性化治療方案時(shí)。Rumi等人在研究中詳細(xì)探討了PMF遺傳基礎(chǔ)及其臨床意義。指出除了JAK2、CALR和MPL等驅(qū)動(dòng)基因突變外，其他非驅(qū)動(dòng)基因突變?nèi)鏏SXL1、TET2、DNMT3A等也會(huì)對(duì)疾病進(jìn)展產(chǎn)生影響，并且在預(yù)后評(píng)估中起到重要作用。不同基因突變類型對(duì)治療反應(yīng)不同，故基因檢測(cè)結(jié)果是制定治療方案的重要依據(jù)?；驒z測(cè)有助于最合適治療方法的選擇，提高療效同時(shí)減少不良反應(yīng)。如JAK2基因突變陽性患者對(duì)JAK2抑制劑治療反應(yīng)良好，而對(duì)于攜帶其他突變的患者，可能需要不同治療策略。雖然基因突變是骨髓纖維化的重要致病因素，但并不是唯一的原因。以下幾種情況也可能導(dǎo)致骨髓纖維化：1)感染：某些病毒、細(xì)菌或真菌感染，如乙型肝炎病毒、巨細(xì)胞病毒、結(jié)核桿菌等，可能引發(fā)骨髓纖維化。2)自身免疫性疾病：如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病也可能引起骨髓纖維化。3)藥物或化學(xué)物質(zhì)暴露：長(zhǎng)期使用某些藥物，如抗腫瘤藥物、抗結(jié)核藥物，或接觸某些化學(xué)物質(zhì)如苯、甲醛等，可能導(dǎo)致骨髓纖維化。4)放射線暴露：長(zhǎng)期暴露于高劑量的輻射，如接受放射治療、核輻射事故等，也可能引起骨髓纖維化。5)其他疾病：某些疾病，如慢性肝病、淋巴瘤等，也可能引起骨髓纖維化。在骨髓纖維化的基因檢測(cè)中，常用的兩種技術(shù)是全外顯子測(cè)序和單基因測(cè)序。全外顯子測(cè)序是一種高通量測(cè)序技術(shù)，可以同時(shí)檢測(cè)所有外顯子區(qū)域的基因突變。該技術(shù)能夠發(fā)現(xiàn)與骨髓纖維化相關(guān)的多個(gè)基因突變，有助于確定疾病的遺傳基礎(chǔ)和發(fā)病機(jī)制。單基因測(cè)序是一種針對(duì)特定基因的測(cè)序方法，可以檢測(cè)某些已知與骨髓纖維化相關(guān)的基因突變。該方法能夠更加快速和精準(zhǔn)地識(shí)別特定基因的突變，有助于早期診斷和個(gè)性化治療。采用全外顯子測(cè)序和單基因測(cè)序的好處包括：1）提供更全面的基因信息：全外顯子測(cè)序可以檢測(cè)所有外顯子區(qū)域的基因突變，有助于發(fā)現(xiàn)新的與骨髓纖維化相關(guān)的基因突變。2）加速疾病診斷：?jiǎn)位驕y(cè)序可以快速檢測(cè)已知基因突變，有助于盡早做出診斷并制定治療計(jì)劃?；驒z測(cè)在骨髓纖維化的診斷和治療中具有至關(guān)重要的作用。通過精確的基因檢測(cè)，有助于制定個(gè)性化治療方案，并在治療過程中進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。?參考文獻(xiàn)1.LeeJM,LeeH,EomKS,LeeSE,KimM,KimY.ImpactofIntegratedGeneticInformationonDiagnosisandPrognosticationforMyeloproliferativeNeoplasmsintheNext-GenerationSequencingEra.JClinMed.2021Mar3;10(5):1033.doi:10.3390/jcm10051033.PMID:33802367;PMCID:PMC7959293.??2.RumiE,TrottiC,VanniD,CasettiIC,PietraD,Sant'AntonioE.TheGeneticBasisofPrimaryMyelofibrosisandItsClinicalRelevance.IntJMolSci.2020Nov24;21(23):8885.doi:10.3390/ijms21238885.PMID:33255170;PMCID:PMC7727658.

原發(fā)性骨髓纖維化（PrimaryMyelofibrosis,PMF）是一種慢性骨髓增殖性疾病，其特征是骨髓內(nèi)纖維組織的異常增生，導(dǎo)致造血功能受損，并可能引起髓外造血（例如在脾臟和肝臟）。PMF的臨床表現(xiàn)多樣，病情進(jìn)展緩慢，但在某些情況下可能會(huì)迅速惡化。以下是關(guān)于原發(fā)性骨髓纖維化的詳細(xì)信息：病因和機(jī)制基因突變：PMF通常與JAK2、CALR或MPL基因突變相關(guān)。這些突變導(dǎo)致造血干細(xì)胞異常增殖和骨髓微環(huán)境的改變，進(jìn)而引起纖維組織增生。病理機(jī)制：骨髓纖維化是由于成纖維細(xì)胞的增生和膠原蛋白的沉積，這會(huì)抑制正常的血細(xì)胞生成。癥狀常見癥狀：疲勞：因貧血和骨髓功能衰竭導(dǎo)致。體重減輕：病情進(jìn)展引起。盜汗：尤其是夜間。發(fā)熱：炎癥和疾病活躍期。脾腫大（脾腫大）：由于髓外造血。腹痛或不適：通常與脾臟或肝臟增大有關(guān)。并發(fā)癥：貧血：紅細(xì)胞生成受損。血小板減少：導(dǎo)致出血傾向。白細(xì)胞異常：感染風(fēng)險(xiǎn)增加。骨痛：由于骨髓纖維化。血栓形成：盡管血小板減少，但血小板功能異常可能導(dǎo)致血栓。診斷血常規(guī)檢查：貧血：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。白細(xì)胞和血小板：早期可能增多，晚期通常減少。外周血涂片：淚滴形紅細(xì)胞：是骨髓纖維化的特征。幼稚白細(xì)胞和紅細(xì)胞：提示髓外造血。骨髓檢查：骨髓活檢：顯示骨髓纖維化程度（通過銀染色評(píng)估網(wǎng)狀纖維）。增生性巨核細(xì)胞：數(shù)量增加，形態(tài)異常。分子遺傳學(xué)檢測(cè)：檢測(cè)JAK2、CALR或MPL基因突變。影像學(xué)檢查：超聲、CT或MRI：評(píng)估脾臟和肝臟大小。治療支持治療：輸血：用于糾正貧血。促紅細(xì)胞生成藥物：如促紅細(xì)胞生成素（EPO）。藥物治療：JAK抑制劑：如魯索替尼（Ruxolitinib），用于減輕癥狀和改善生活質(zhì)量。羥基脲（Hydroxyurea）：用于降低高白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。干擾素：特別適用于年輕患者。造血干細(xì)胞移植：異基因造血干細(xì)胞移植：是唯一可能的治愈方法，適用于年輕且高風(fēng)險(xiǎn)的患者。其他治療：雄激素類藥物：如氧雄龍（Oxymetholone），用于改善貧血。免疫抑制劑：如沙利度胺（Thalidomide）和雷利度胺（Lenalidomide），用于緩解癥狀。隨訪和預(yù)后定期監(jiān)測(cè)：需要定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、脾臟大小和癥狀，以調(diào)整治療方案。預(yù)防并發(fā)癥：通過適當(dāng)?shù)闹委熀蜕罘绞秸{(diào)整（如戒煙、預(yù)防感染）可以預(yù)防并發(fā)癥。預(yù)后PMF的預(yù)后差異較大，取決于患者的年齡、基因突變狀態(tài)、疾病階段和并發(fā)癥。常見的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)包括DIPSS（DynamicInternationalPrognosticScoringSystem）和MIPSS（Mutation-EnhancedInternationalPrognosticScoringSystem）?？偨Y(jié)原發(fā)性骨髓纖維化是一種復(fù)雜且異質(zhì)性很高的骨髓增殖性疾病。早期診斷和個(gè)體化治療對(duì)于控制癥狀、延緩疾病進(jìn)展和改善生活質(zhì)量至關(guān)重要。定期隨訪和監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)、脾臟大小及相關(guān)癥狀是管理PMF的重要組成部分

疾病概述:骨髓增殖性腫瘤（MPNs）指分化相對(duì)成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞克隆性增殖所致的一組髓系腫瘤性疾病。臨床有一種或多種血細(xì)胞增生，伴肝、脾或淋巴結(jié)腫大。典型MPNs可分為慢性髓系白血病（CML）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（PMF），隨病程進(jìn)展部分可轉(zhuǎn)化為其他疾病或各亞型之間相互轉(zhuǎn)化。原發(fā)性骨髓纖維化是一種造血干細(xì)胞克隆性增殖所致的MPNs，表現(xiàn)為不同程度的血細(xì)胞減少和（或）增多，外周血出現(xiàn)幼紅、幼粒細(xì)胞、淚滴形紅細(xì)胞，骨髓纖維化和髓外造血，常導(dǎo)致肝脾大。骨髓纖維化是骨髓造血干細(xì)胞異?？寺《鸬某衫w維細(xì)胞反應(yīng)性增生。增生的血細(xì)胞異常釋放血小板衍化生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等，剌激骨髓內(nèi)成纖維細(xì)胞分裂和增殖及膠原合成增多，并在骨髓基質(zhì)中過度積聚，形成骨髓纖維化。肝、脾、淋巴結(jié)內(nèi)的髓樣化生是異常造血細(xì)胞累及髓外臟器的表現(xiàn)，不是骨髓纖維化的代償作用。約50%的纖維化期PMF病人存在JAK2V617F點(diǎn)突變。治療現(xiàn)狀：目前PMF的治療以支持治療、縮小脾臟和抑制髓外造血、脾切除、JAK2抑制劑、HSCT等方式為主。中藥治療近年來也逐漸顯示出優(yōu)勢(shì)。病案舉隅：患者男，49歲，2024年5月10日于我院初診。主訴：確診PMF、中度貧血3年?；颊哂?018年4月體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)貧血，具體不詳，自感乏力、頭暈，癥狀進(jìn)行性加重，于7月18日濟(jì)南市第五人民醫(yī)院就診，查血常規(guī)示重度貧血，于8月5日就診省立醫(yī)院門診：骨髓片示紅系增生極度減低，以中晚幼紅細(xì)胞為主，成熟紅細(xì)胞大小不一，可見淚滴形、盔形等畸形紅細(xì)胞，部分紅細(xì)胞中心淡染區(qū)擴(kuò)大。意見：增生減低骨髓象，外周血可見幼紅、幼粒細(xì)胞。流式提示可疑異常髓系原始細(xì)胞占有核細(xì)胞0.67%。病理診斷結(jié)果：骨髓廣泛纖維化。予以沙利度胺片50mg口服每日3次。于9月24日行骨髓穿刺“干抽”，影像學(xué)示骨質(zhì)密度增高，JAK2陽性，骨髓活檢提示骨髓纖維化。2021-10-21骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查-髂骨+血（骨髓分類）（骼骨）增生重度減低，巨核細(xì)胞未見，可見1.5%原始細(xì)胞骨髓象。骨髓及外周血易見淚滴形紅細(xì)胞，外周血可見幼稚粒及有核紅，請(qǐng)結(jié)合臨床及骨髓活檢。二代測(cè)序：TET223.8%，IKZF16%，ASXL11.7%，CALR8.1%。診斷為“原發(fā)性骨髓纖維化（TET2、IKZF1、ASXL1、CALR突變，伴PNH克隆，酸溶血試驗(yàn)陽性）”?；颊咭?guī)律復(fù)查血常規(guī)，多次提示重度貧血，均給予輸血支持治療。患者目前口服蘆可替尼20mg每日2次，沙利度胺50mg每日1次，強(qiáng)的松15mg每日1次，康力龍2mg每日3次，拜阿司匹林1片每日1次?，F(xiàn)癥見：患者5天前出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫37.5℃左右，咳嗽伴乏力、頭暈。中醫(yī)診斷：髓勞，辨證：氣陰兩傷證。中藥處方：蒲公英30g，酒女貞子15g，甘草6g，小薊30g，天冬15g，麥冬15g，茯苓15g，白術(shù)15g，黨參30g，焦山楂15g，炒六神曲15g，炒麥芽15g，山慈菇10g，連翹10g，夏枯草10g，靈芝30g，鹽橘核10g，醋鱉甲30g，青蒿10g，紅曲10g，知母10g，牡丹皮10g，生地20g，砂仁10g。7劑，1劑/d，水煎服，2次/d。按：該患者為原發(fā)性骨髓纖維化相關(guān)性貧血病例，首次確診距本次就診已有3年余，主癥為乏力、發(fā)熱、頭暈、重度貧血，提示處于疾病進(jìn)展期，病程長(zhǎng)，正氣逐漸消耗，呈邪實(shí)正虛之態(tài)?；颊哒龤獠蛔?，脾胃虛弱，需調(diào)理脾胃，恢復(fù)運(yùn)化職能及中焦氣機(jī)以抗邪。該患者辨證為氣陰兩虛證，全方共奏益氣、養(yǎng)陰、健脾、解毒、散結(jié)之功。

骨髓纖維化貧血的治療及進(jìn)展武漢協(xié)和醫(yī)院血液科張敏貧血是原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）和/或繼發(fā)于PV/ET的MF（POST-ET/PV-MF)最常見的臨床表現(xiàn)。MF貧血早期可表現(xiàn)為輕度至中度，隨著病情的進(jìn)展，貧血會(huì)加重。骨髓纖維化（MF）的貧血部分是由于紅細(xì)胞生成減少所致，也可由脾功能亢進(jìn)、炎性細(xì)胞因子的影響以及鐵、葉酸或維生素B12缺乏、胃腸道出血或更罕見的免疫性溶血等并發(fā)原因造成。貧血是不僅僅是診斷原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）、真性紅細(xì)胞增多癥后的MF（PPV-MF）和原發(fā)性血小板增多癥后MF（PET-MF）的一個(gè)重要指標(biāo)，也是MF風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的一個(gè)重要因素，對(duì)預(yù)后有不利影響。目前，臨床上針對(duì)MF的貧血常用的治療手段包括:紅細(xì)胞輸注，促紅細(xì)胞生成素（EPO）、免疫調(diào)節(jié)劑、雄激素和糖皮質(zhì)激素等。?1.紅細(xì)胞輸注是否需要輸血取決于血細(xì)胞計(jì)數(shù)和癥狀：血紅蛋白水平低或貧血癥狀，如疲勞、呼吸短促、心慌。血小板計(jì)數(shù)低或出血癥狀，如皮膚瘀傷、出血。輸血可減輕貧血和出血癥狀。注意：長(zhǎng)期輸血可能帶來鐵過載問題并需要祛鐵治療2.促紅細(xì)胞生成素（EPO）關(guān)于EPO治療PMF的觀點(diǎn)目前尚不統(tǒng)一，研究分析顯示EPO治療PMF貧血的有效率僅為30%～40%，主要適用于血清EPO<100U/L、有貧血的PMF患者，常用劑量為（30000～50000)U/周。?3.免疫調(diào)節(jié)劑傳統(tǒng)劑量（>100mg/d）沙利度胺單藥治療有效率較低且不良反應(yīng)明顯，不建議單藥治療。小劑量沙利度胺（50mg/d）聯(lián)合潑尼松（0.5mg·kg^-1·d^-1）較單用沙利度胺能提高療效，減少不良反應(yīng)。在小劑量沙利度胺、潑尼松的基礎(chǔ)上再聯(lián)合達(dá)那唑可進(jìn)一步提高療效、延長(zhǎng)有效期。有2度或以上外周神經(jīng)病的患者不宜選用沙利度胺。其他的免疫調(diào)節(jié)藥物還有如：來那度胺，泊馬度胺（適用于血小板>100G/L的MF患者)。?4.雄激素和糖皮質(zhì)激素雄激素可使約1/3~1/2患者的貧血癥狀得到改善，糖皮質(zhì)激素可使1/3嚴(yán)重貧血或血小板減少的患者得到改善，因此，伴貧血和（或）血小板減少的患者初治時(shí)可聯(lián)合雄激素（司坦唑醇6mg/d或達(dá)那唑200mg每8h或者每12h1次）和糖皮質(zhì)激素（潑尼松0.5mg/kg/d），至少服用3個(gè)月。如果療效好，雄激素可繼續(xù)使用，糖皮質(zhì)激素應(yīng)逐漸減量。有前列腺疾患或有肝病患者不宜選用雄激素治療。當(dāng)然，這些藥物不一定對(duì)所有患者有效，并且可能會(huì)產(chǎn)生相關(guān)副作用，導(dǎo)致藥物減量甚至停藥。例如，達(dá)那唑存在肝損害的潛在風(fēng)險(xiǎn)，糖皮質(zhì)激素對(duì)血糖、血壓、血脂和電解質(zhì)代謝都有可能存在影響，促紅細(xì)胞生成素（EPO）很少在輸血依賴（TD）患者中起作用，約占MF患者的25%。免疫調(diào)節(jié)藥物有潛在血栓的風(fēng)險(xiǎn)與末梢神經(jīng)炎的風(fēng)險(xiǎn)，因此，需要不斷探索新的治療手段改善MF患者的貧血問題。?其他可能有效的新型抗MF貧血藥物：?1.?Luspatercept（羅特西普）作為首創(chuàng)的紅細(xì)胞成熟劑，luspatercept與細(xì)胞膜表面的TGF-β超家族配體結(jié)合，以減少Smad2/3信號(hào)傳導(dǎo)并增強(qiáng)晚期紅細(xì)胞生成。??不良反應(yīng)：頭痛、骨痛、關(guān)節(jié)痛、疲勞、咳嗽、腹痛、腹瀉、頭暈等。????羅特西普除了可以改善MDS貧血和地中海貧血外，在MF貧血的臨床研究中也展現(xiàn)出了一定療效：??臨床研究效果：在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，一組RBC輸血依賴、經(jīng)蘆可替尼治療的MF患者隊(duì)列接受Luspatercept（可促進(jìn)晚期紅細(xì)胞生成）聯(lián)合蘆可替尼治療，在12周時(shí)有46%的患者實(shí)現(xiàn)了RBC輸血負(fù)擔(dān)減少≥50%，并且約30%的患者實(shí)現(xiàn)了持續(xù)12周的RBC輸血獨(dú)立性。最近啟動(dòng)了一項(xiàng)關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)（INDEPENDENCE），旨在MPN相關(guān)性貧血的MF患者（同時(shí)接受蘆可替尼治療且具有RBC輸注依賴性）中進(jìn)一步評(píng)估Luspatercept的療效。作為3期INDEPENDENCE試驗(yàn)(NCT04717414)的一部分，luspatercept(Rebrozyl，羅特西普)聯(lián)合JAK抑制劑（蘆可替尼）治療紅細(xì)胞輸注(RBC)依賴的骨髓增殖性腫瘤(MPN)相關(guān)骨髓纖維化（MPN-MF）患者的有效性和安全性正在積極探索。?2.?KER-050不同于羅特西普通過ActR11B，KER-050則是通過ActR11A與紅細(xì)胞膜表面的TGF-beta超家族配體結(jié)合后發(fā)揮促進(jìn)紅細(xì)胞成熟的作用，目前在II期臨床階段，有可能對(duì)MF貧血有效。?????????????????????3.?其他JAK抑制劑：如同時(shí)針對(duì)JAK1/JAK2和ACVR1的Momelotinib，可以下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)并增加鐵利用，從而促進(jìn)紅細(xì)胞生成，對(duì)于MF合并貧血有一定療效。作為一種潛在的ACVR1抑制劑，pacritinib不僅可以改善MF的貧血，對(duì)于合并血小板減少的MF患者也適用。捷克替尼（Jaktinib)對(duì)于MF貧血也有一定的改善，近期有可能國(guó)內(nèi)上市。4.?BET抑制劑作為BET抑制劑，Pelabresib和ABBV-744可與JAK抑制劑（蘆可替尼）聯(lián)合使用不僅可以減輕治療相關(guān)的貧血，并且有更好的縮脾療效。5.?PRM-151PRM-151是一種抗纖維化的藥物，能夠一定程度上改善MF的血細(xì)胞減少（包括貧血、血小板減少），前期實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)令人驚喜，未來需要更多的臨床研究去證實(shí)其療效。6.?BCL-2/BCL-XL抑制劑Navitoclax可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，作為一種泛靶向抗腫瘤藥物，不僅在急性髓系白血病療效顯著，在MF的臨床研究中也顯示出一定療效，無論慢性期初治MF抑或加速/急變期MF，均能夠從此靶向藥物中不同程度的獲益；7.?端粒酶抑制劑Imetelstat與JAK抑制劑聯(lián)合，在增強(qiáng)療效（縮脾、改善體質(zhì)性癥狀）的同時(shí)，也可以一定程度上糾正貧血，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，期待未來更多研究數(shù)據(jù)的報(bào)道。?????????????????????????????????????????????????????????????????

患者男性，45歲，2017年因腹脹、乏力發(fā)現(xiàn)脾腫大、貧血，經(jīng)骨髓檢查診斷原發(fā)性骨髓纖維化。曾經(jīng)口服蘆可替尼，脾臟一度有所縮小，但貧血無明顯改善。先后用過干擾素、美卓樂、羥基脲等藥物治療，病情加重，血紅蛋白僅30~40g/L，每周都需要輸紅細(xì)胞和血小板，輸血依賴，2019年轉(zhuǎn)來我院。入院時(shí)患者腹部明顯膨隆，脾臟明顯增大，B超檢查為300mm×90mm，并且有脾梗死。2019年患者在我院行異基因造血干細(xì)胞移植，供者是患者的妹妹，HLA配型完全相合，血型不同，患者A型，供者O型。移植前預(yù)處理時(shí)，患者的脾臟逐漸縮小，腹脹明顯緩解。移植后2周患者白細(xì)胞恢復(fù)正常，骨髓檢查提示供者細(xì)胞完全植入。但是，患者的紅細(xì)胞和血小板一直處于比較低的水平，還需要時(shí)不時(shí)的輸紅細(xì)胞和血小板。在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)患者血清鐵蛋白顯著增高?？紤]鐵蛋白增高的原因是移植前大量輸注紅細(xì)胞，導(dǎo)致的鐵過載。給予患者祛鐵藥物地拉羅司治療后，患者的輸血間隔逐漸延長(zhǎng)，直至脫離輸血，紅細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，血型轉(zhuǎn)換為供者血型。目前患者移植后2年多，脾臟明顯縮小，多次復(fù)查骨髓，骨髓的纖維化程度逐漸減輕至恢復(fù)正常，造血恢復(fù)正常，也重返工作崗位。原發(fā)性骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤。在疾病早期，僅僅表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板等的增多，脾臟的輕度腫大。隨著骨髓纖維化程度的加重，骨髓造血功能喪失，脾臟替代骨髓造血，脾臟會(huì)進(jìn)行性腫大，病程長(zhǎng)的患者，脾臟下緣甚至抵達(dá)盆腔，同時(shí)還會(huì)有肝臟腫大。在這個(gè)階段，患者常常伴有盜汗、消瘦等全身消耗性癥狀，而且由于脾臟無法完全替代骨髓造血，患者常合并嚴(yán)重的貧血、血小板減少，輸血的效果也很差。在疾病早期，可以通過糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼等藥物治療，改善貧血、脾腫大等相關(guān)癥狀；隨著疾病的發(fā)展，如果藥物治療無效，輸血依賴，或者有轉(zhuǎn)為急性白血病的趨勢(shì)，就需要實(shí)施異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植是目前可以治愈原發(fā)性骨髓纖維化的唯一有效方法。但是，發(fā)生植入失敗、移植物功能不良的情況比其他病種多。我院在國(guó)內(nèi)較早開展異基因造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性骨髓纖維化，在相關(guān)并發(fā)癥的處理上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

脾大，體質(zhì)性癥狀和白血病轉(zhuǎn)化是原發(fā)骨髓纖維化(PMF)以及真性紅細(xì)胞增多癥/血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維（post PV/ET- MF）患者疾病過程中最影響患者生存質(zhì)量和生存期的原因。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科白潔抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的JAK-STAT途徑的JAK1/JAK2抑制劑（蘆可替尼、Pacritinib、CHZ868、Momelotinib等）對(duì)MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。但是仍有部分MF患者對(duì)JAK2抑制劑不耐受或治療無效，因此，對(duì)于MF治療新藥的不斷探索勢(shì)在必行。端粒酶是血液惡性腫瘤的一個(gè)已知靶點(diǎn)。端粒是染色體末端的重復(fù)結(jié)構(gòu)，作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期，它們?cè)跊]有腫瘤活動(dòng)的情況下會(huì)不斷縮短，在壓力條件下會(huì)加速丟失。端粒酶能延長(zhǎng)縮短端粒，從而增強(qiáng)體外細(xì)胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在體細(xì)胞中不活躍，在正常造血祖細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，以支持正常細(xì)胞增殖，但在惡性祖細(xì)胞中高度上調(diào)，使細(xì)胞增殖持續(xù)且不受控制，從而可能參與惡性轉(zhuǎn)化。端粒酶抑制劑Imetelstat(伊司他美)是一種競(jìng)爭(zhēng)性端粒酶抑制劑，可以選擇性靶向MF惡性干、祖細(xì)胞的增殖。2020年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)近期報(bào)道關(guān)于端粒酶抑制劑治療JAK2抑制劑治療后復(fù)發(fā)/難治的中危-2/高危骨髓纖維化患者的2期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示一方面，端粒酶抑制劑（Imetelstat）可以降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平，證明了其靶向作用機(jī)制，另一方面，端粒酶抑制劑（Imetelstat）不僅可以有效降低JAK2、CALR和MPL等驅(qū)動(dòng)突變的突變負(fù)荷，并可以改善的MF患者的總體臨床效益，包括更高的脾臟體積緩解率及體質(zhì)性癥狀改善率，還可以逆轉(zhuǎn)MF患者的骨髓纖維化程度，并延長(zhǎng)MF患者的總生存。端粒酶抑制劑的應(yīng)用有可能為MF患者的治愈的希望打開了一扇大門。未來，Imetelstat的臨床應(yīng)用，尤其是其與已知的治療方法和合理的組合，可能為另一個(gè)治療飛躍的時(shí)代的到來，奠定了基石。

骨髓纖維化（MF）是一種罕見的惡性血液病，屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種。是由于異常造血干細(xì)胞克隆產(chǎn)生包括TGFβ等炎癥因子，造成骨髓組織逐漸發(fā)生纖維化病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病。骨髓纖維化會(huì)導(dǎo)致一系列貧血相關(guān)癥狀及體質(zhì)性癥狀的出現(xiàn)，最常見的癥狀是疲勞，超過半數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)，還有體重下降、盜汗、發(fā)熱、瘙癢等癥狀，已經(jīng)證實(shí)與預(yù)后相關(guān)。由于骨髓造血功能逐漸喪失，使得髓外造血器官脾臟代償性工作，所以大部分患者會(huì)出現(xiàn)脾臟腫大，表現(xiàn)為腹部明顯不適、腹脹、早飽、左側(cè)肋骨下疼痛、腸道習(xí)慣改變、水腫等。骨髓纖維化治療的短期目標(biāo)主要包括：改善脾臟增大、改善疾病相關(guān)癥狀的疾病負(fù)擔(dān)、改善和提高生活質(zhì)量；長(zhǎng)期目標(biāo)主要包括：改善生存、改善/逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化病程甚至治愈。目前骨髓纖維化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他藥物治療主要包括改善貧血（激素、雄激素、免疫調(diào)節(jié)劑、促紅細(xì)胞生成素、輸血等治療）。靶向治療給骨髓纖維化的治療帶來了新的生機(jī)，JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對(duì)造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子信號(hào)。蘆可替尼可以有效的改善患者的體質(zhì)性癥狀，如乏力、盜汗、脾大等癥狀。MPN患者無論是否攜帶JAK2V617F突變，都能從蘆可替尼獲得臨床意義上的益處，包括提高生存率。但是仍有部分患者對(duì)蘆可替尼治療耐藥或不耐受，那么復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化又該如何治療呢？2020美國(guó)血液學(xué)年會(huì)（ASH）報(bào)道的一些新藥可能給復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化治療帶來希望。MDM2抑制劑伊達(dá)舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突變負(fù)荷，經(jīng)過治療，可以控制紅細(xì)胞壓積，縮小脾臟體積，在研究期間，無血栓栓塞事件發(fā)生，無骨髓纖維化及白血病轉(zhuǎn)化。另外一種MDM2抑制劑，KRT-232是一種有效的、選擇性的、口服的小分子藥物，可與腫瘤抑制蛋白p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子MDM2結(jié)合。目前處于1期臨床研究階段。MPN中的JAK-STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也通過表觀遺傳修飾導(dǎo)致異常的NF-kB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和不依賴細(xì)胞因子的骨髓增生。組蛋白賴氨酸閱讀器BRD4是NF-kB驅(qū)動(dòng)的慢性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。在MPN的臨床前模型中，溴結(jié)構(gòu)域和末端外蛋白抑制劑（CPI-0610）可減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和骨髓纖維化。既可以逆轉(zhuǎn)MF，又可以減少突變等位基因負(fù)荷,是MF正在開發(fā)的一種非常有前景的藥物。Navitoclax (BCL2抑制劑)和Rux (NCT03222609)的聯(lián)合應(yīng)用已被證明在MF患者中可誘導(dǎo)有臨床意義的脾臟體積反應(yīng)、總癥狀評(píng)分改善和骨髓纖維化分級(jí)降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一種新型的Bcl-2/Bcl-xL雙抑制劑，研究表明，JAK2突變的細(xì)胞，依賴于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在JAK2突變的細(xì)胞模型中，當(dāng)JAK2抑制劑和Bcl-2/Bcl-xL抑制劑聯(lián)合使用，協(xié)同作用于細(xì)胞凋亡，已經(jīng)得到證實(shí)。APG-1252對(duì)Bcl-xL的抑制克服了對(duì)JAK2抑制劑的抵抗性和耐藥性，可使對(duì)JAK2抑制劑治療反應(yīng)不佳的患者臨床獲益。端粒酶抑制劑（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平，可以有效降低JAK2負(fù)荷，并改善的總體臨床效益，包括更高的脾臟體積緩解及癥狀反應(yīng)，MF逆轉(zhuǎn)和OS延長(zhǎng)。TGFβ1促進(jìn)正常人間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)合成膠原，激活TGFβ1體I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制劑AVID200是一種強(qiáng)大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以顯著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和膠原的表達(dá)。研究顯示，AVID200治療MF可以有效逆轉(zhuǎn)MF。抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)的JAK-STAT途徑對(duì)MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。同樣地，對(duì)于MF其他致病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)，為MF患者的治愈的希望打開了一扇扇大門。這些新的治療方法，與已知的治療方法和合理的組合，為另一個(gè)治療飛躍的時(shí)代的到來，奠定了基石。

真性紅細(xì)胞增多癥(PV)是最常見的骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F體細(xì)胞突變是其發(fā)病機(jī)制的主要驅(qū)動(dòng)源。骨髓纖維化(MF)轉(zhuǎn)化是PV患者重要的并發(fā)癥，進(jìn)展為骨髓纖維化后的PV，將會(huì)有近40%發(fā)生疾病加速進(jìn)而轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）。因此對(duì)于PPMF的早期診斷及合理治療十分重要！早在2015年，我們的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)PV進(jìn)展為MF的危險(xiǎn)因素做出了高水平的研究。我們發(fā)現(xiàn)血小板增高、高年齡、高JAK2V617F負(fù)荷和脾大是PPMF發(fā)生的危險(xiǎn)因素。因此要盡量將患者的血細(xì)胞控制在安全的水平,盡可能采取能夠降低JAK2V617F負(fù)荷的治療方法延緩PPMF的發(fā)生勢(shì)在必行。PV患者發(fā)生了PPMF后，臨床醫(yī)生需要更加注重分層治療。因影響PPMF的高危因素比較復(fù)雜，如患者的年齡、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表觀遺傳學(xué)相關(guān)基因突變以及其負(fù)荷。高危因素越多，疾病發(fā)展越快，生存期越短。通過對(duì)高危因素進(jìn)行積分統(tǒng)計(jì)和分?jǐn)?shù)的分層，可以預(yù)判出患者的疾病進(jìn)展速度和生存期，從而制定更精確的治療方式。干擾素-α（IFN-α）特別是長(zhǎng)效干擾素對(duì)于細(xì)胞計(jì)數(shù)偏高的早期的PPMF患者，能夠使其血細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；瑯涌梢钥s小脾臟，在一定程度上，對(duì)早期PPMF患者的纖維化進(jìn)展起到一定的抑制作用。深入研究顯示，IFN-α直接靶向惡性造血干細(xì)胞階段的作用是明確的，因此，其清除惡性克隆的作用是更加持久而深入的。長(zhǎng)效干擾素的聚乙二醇鏈的加入，使其在患者體內(nèi)保持更加穩(wěn)定、持續(xù)（一周）的效應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量。但是由于其作用在12到16周后顯著，且一旦起效，部分患者會(huì)出現(xiàn)短期干細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象。因此，在有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和預(yù)測(cè)下，才有可能把控時(shí)機(jī)，避免誤判、誤治。在靶向藥物時(shí)代，對(duì)于中高危險(xiǎn)組的PPMF患者，推薦應(yīng)該JAK2抑制劑。JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對(duì)造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子信號(hào)。蘆可替尼是中國(guó)唯一批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化的藥物，可用于治療: 中?；蚋呶５脑l(fā)性骨髓纖維化(PMF)，PPMF，原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化(PTMF)。蘆可替尼不論JAK2V617F基因狀況如何，均能給患者帶來四大獲益：第一、顯著縮脾，97%患者在用藥過程中出現(xiàn)脾臟縮小，一半以上患者治療12周時(shí)脾臟長(zhǎng)度縮短超過50%，治療5年時(shí)絕大多數(shù)患者相比基線時(shí)脾臟仍有縮??；第二、改善癥狀，幾乎所有患者癥狀均有改善，且長(zhǎng)期隨訪中癥狀改善療效持續(xù)；第三、延緩病程，改善或穩(wěn)定骨髓纖維化程度；第四、生存獲益，蘆可替尼明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高生存率。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈PPMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和罹病率而且對(duì)于高齡的PV后骨髓纖維化患者，同胞患者異基因造血干細(xì)胞移植的供者寥寥無幾。除了PPMF患者常規(guī)治療之外，目前對(duì)于高危組患者推薦臨床試驗(yàn)。新型、更有效的JAK2抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中。對(duì)于PPMF患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，向AML發(fā)展時(shí)，可以考慮考慮加用去甲基化藥物治療，來自梅奧中心的研究結(jié)果說明了蘆可替尼聯(lián)合包括去甲基化治療、小劑量化療均能夠使進(jìn)展期MPN患者生存期延長(zhǎng)，并改善生活質(zhì)量。目前，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科正在應(yīng)用蘆可替尼加地西他濱橋接臍血微移植對(duì)進(jìn)展期和高危組的PPMF進(jìn)行雞尾酒式的綜合治療，取得了較好的療效。總之，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)展為PPMF的患者要進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和二代測(cè)序，的定期檢測(cè)，及早診斷。一旦進(jìn)展為PPMF，需要根據(jù)危險(xiǎn)模型，進(jìn)行危險(xiǎn)分組。對(duì)中、高危組患者及早采取蘆可替尼等積極治療。對(duì)進(jìn)展為AML的患者，應(yīng)用個(gè)體化的去甲基化治療橋接合理的造血干細(xì)胞移植方式，將為患者獲得長(zhǎng)期生存贏得可貴的時(shí)機(jī)！