骨髓增生性疾病

骨髓增殖性腫瘤（MyeloproliferativeNeoplasms，MPNs）是一組起源于造血干細(xì)胞的克隆增殖性髓系腫瘤，表現(xiàn)為骨髓中髓系（粒系/紅系/巨核系）一系或多系細(xì)胞增殖失控，外周血一系或多系細(xì)胞增多，病程緩慢，可伴脾大，易并發(fā)血栓事件，終末期可能骨髓纖維化、造血衰竭或向白血病轉(zhuǎn)化。（一）MPN分類：第五版WHO分類（WHO-HAEM5）將其分為慢性髓系白血?。–hronicmyeloidleukaemia，CML）、真性紅細(xì)胞增多癥（PolycythemiaVera，PV）、原發(fā)性血小板增多癥（Essentialthrombocythaemia，ET）、原發(fā)性骨髓纖維化（Primarymyelofibrosis，PMF）、慢性中性粒細(xì)胞白血?。–hronicneutrophilicleukemia，CNL）、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血?。–hroniceosinophilicleukemia，CEL）、骨髓增殖性腫瘤非特指型（Myeloproliferativeneoplasmnototherwisespecified，MPN-NOS）。本文講述的MPN特指PV、ET和PMF三種。（二）發(fā)病機(jī)制：JAK2、CALR和MPL基因突變導(dǎo)致JAK/STAT信號(hào)通路持續(xù)激活，是MPN發(fā)生的主要分子學(xué)機(jī)制。在三陰性MPN中，也可能有JAK/STAT通路其它基因（如SH2B3/LNK、CBL）異常。約50%MPN可檢出乘客突變（Passengermutations），主要涉及表觀修飾（DNNT3A/IDH1-2/ASXL1/TET2/EZH2）、RNA剪切（SRSF2/SF3B1/U2AF1/ZRSR2）等相關(guān)基因，更易見于高齡、進(jìn)展期或PMF中，部分突變與疾病進(jìn)展和白血病轉(zhuǎn)化相關(guān)。（三）MPN診斷：主要依據(jù)血常規(guī)、骨髓活檢和基因檢測(cè)，詳見《BCR-ABL1陰性骨髓增殖性腫瘤病理診斷中國專家共識(shí)（2023版）》等指南。值得注意的是：（1）骨髓活檢在PV、ET和PMF鑒別診斷中至關(guān)重要。（2）在＜20歲MPN中，JAK2、CALR和MPL基因突變陰性（即三陰性）極其常見（~65%）。（四）MPN危險(xiǎn)度分組（Riskstratification）：預(yù)后分組模型較多，MF有IPSS、DIPSS、DIPSS-plus、MIPSS70、MIPSS70-Plus、MYSEC-PM，PV有MIPSS-PV，ET有MIPSS-ET，主要參數(shù)涉及年齡、血常規(guī)、外周血幼稚細(xì)胞、高危分子突變、血栓事件等。（五）高危分子學(xué)突變（High-molecular-riskmutation，HMR）：某些基因突變與MPN的總生存率縮短和白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，稱之HMR突變。PMF中，HMR相關(guān)基因包括TP53、ASXL1、EZH2、SRSF2、IDH1/2、U2AF1Q157、RAS。ET中，影響預(yù)后基因主要有SRSF2、SF3B1、U2AF1、TP53。PV中，主要有SRSF2突變影響預(yù)后。（六）治療和全程管理：根據(jù)危險(xiǎn)度（Riskstratification）分組治療，主要是預(yù)防和治療血栓事件，處理并發(fā)癥（如脾大），將血細(xì)胞控制在安全范圍，預(yù)防疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)化等。（七）預(yù)后：MPN是一組慢性病，相對(duì)于其它血液腫瘤，MPN預(yù)后較好。2014年一項(xiàng)大樣本研究顯示：ET，中位生存約19年；PV，中位生存約13.5年；PMF，中位生存約4.8~14.5年。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，10年后的今天，上述結(jié)果進(jìn)一步改善。

骨髓增殖性疾病（包括真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化），這些疾病主要表現(xiàn)為克隆造血，分化成熟的造血細(xì)胞過量產(chǎn)生，主要是一些驅(qū)動(dòng)基因（包括JAK2V617F突變、CALR基因突變、MPL基因突變）進(jìn)而激活EPO、MPL、G-CSFR等，導(dǎo)致JAK-STAT、MAPK-ERK、PI3K/AKT信號(hào)通路，導(dǎo)致紅系、粒系、巨核系的增殖。因此，我們監(jiān)測(cè)基因可能更加明確其分子學(xué)機(jī)制，也有利于我們臨床選擇藥物，甚至有利于我們對(duì)原發(fā)性血小板增多癥的血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)榇蟛糠趾喜AK2V617F基因突變或者M(jìn)PL血栓形成風(fēng)險(xiǎn)更高，而CALR基因突變血栓風(fēng)險(xiǎn)低，有利于我們決定是不是選擇抗板治療。

骨髓增殖性腫瘤(MPN)，原來也叫骨髓增殖性疾病，包括真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化，有一定比例向白血病轉(zhuǎn)化，除了羥基脲等藥物治療之外，中藥治療本病也有一定療效，且基本沒有副作用。

最近幾年，血細(xì)胞增高的患者越來越多，其中不乏“三高”的患者。提到“三高”，大家首先想到的是 “高血壓、高血糖、高血脂”。但是，此“三高”非彼“三高”。我說的這個(gè)“三高”，是指血常規(guī)呈現(xiàn)“三高”，即白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板都高。 王女士才50多歲，就已經(jīng)得了2次腦梗，王女士沒有高血壓、高血糖、高血脂，腦梗為何這么青睞王女士？接診過程中，發(fā)現(xiàn)王女士的血常規(guī)呈現(xiàn)“三高”，白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板都高，其中血小板高達(dá)900×109 /L。仔細(xì)詢問病史，其實(shí)她幾年前查體時(shí)血小板就已經(jīng)500多了，然而當(dāng)時(shí)沒有引起足夠的重視，也沒有聽醫(yī)生的話定期復(fù)查。經(jīng)過進(jìn)一步的檢查，王女士被確診為原發(fā)性血小板增多癥。 老李最近看起來紅光滿面，經(jīng)常被人夸“氣色好”。雖然看起來氣色好，但是他經(jīng)常感覺頭暈、乏力，血壓也偏高，于是來到心內(nèi)科就診，一查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞和血紅蛋白明顯增高，心內(nèi)科醫(yī)生建議他到血液科看看，在血液科醫(yī)生建議下，老李做了骨髓檢查和基因檢測(cè)，最終被診斷為真性紅細(xì)胞增多癥。 王女士和老李的病，有一個(gè)共同特點(diǎn)，就是血細(xì)胞增高，這類疾病我們稱之為骨髓增殖性腫瘤，簡稱MPN。我們來了解一下MPN。 MPN多見于60歲以上的中老年人，包括真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等類型。這類疾病的主要特點(diǎn)是骨髓中的粒系、紅系、巨核系三系細(xì)胞中，一系或多系細(xì)胞無限制地克隆性的增生，血常規(guī)表現(xiàn)為白細(xì)胞、紅細(xì)胞或/和血小板計(jì)數(shù)明顯增多。病程可長達(dá)數(shù)年甚至數(shù)十年，早期患者可以沒有任何癥狀，只是化驗(yàn)結(jié)果異常。隨著疾病的發(fā)展，血細(xì)胞過度增殖出現(xiàn)血液粘稠度增加，可有頭暈、頭痛、胸痛、肢體麻木等表現(xiàn)，嚴(yán)重者發(fā)生血栓栓塞，如心肌梗死和腦梗死。到了晚期，骨髓纖維化患者可出現(xiàn)骨髓衰竭而死亡，部分患者會(huì)轉(zhuǎn)變成急性白血病。MPN的治療主要包括兩方面，一是控制細(xì)胞過度增殖、防止血栓栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，二是延緩疾病進(jìn)展。

骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一類以一系或多系髓系細(xì)胞（包括紅系、粒系和巨核系）增殖為主要特征的克隆性造血干細(xì)胞疾病。包括慢性髓系白血病（CML）、慢性中性粒細(xì)胞白血?。–NL）、真性紅細(xì)胞增多癥（PV）、骨髓纖維化（MF）、原發(fā)性血小板增多癥（ET）、非特指性慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病（CEL，NOS）和未分類的骨髓增殖性腫瘤。特點(diǎn)是骨髓一系或多系有核細(xì)胞增多，增殖的細(xì)胞可向終末分化成熟，多不伴發(fā)育異常。外周血出現(xiàn)一種或多種血細(xì)胞質(zhì)和量的異常，可伴有肝脾大、出血傾向、血栓形成等臨床表現(xiàn)。后期出現(xiàn)骨髓纖維化、骨髓衰竭及轉(zhuǎn)化為急性白血病。診斷依據(jù)血細(xì)胞1～3系增多，骨髓增生明顯——極度活躍，粒系、紅系、巨核系明顯增生，JAK2V617F，MPL，CALR，JAK2外顯子12或者其他髓系腫瘤基因突變。CML：根據(jù)白細(xì)胞增多、脾大、NAP積分低或?yàn)?分、Ph染色體和（或）BCR-ABL融合基因陽性可做出診斷。對(duì)于臨床上符合CML而Ph染色體陰性者，應(yīng)進(jìn)一步做熒光原位雜交（FISH）和實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢測(cè)BCR-ABL融合基因，如陰性則可排除CML。CML臨床上可分為慢性期（CP）、加速期（AP）和急變期（BP或BC）。CML的預(yù)后評(píng)估可根據(jù)Sokal積分和Hasford積分系統(tǒng)將初診患者分為低危、中危、高危組?！?CNL：1.外周血白細(xì)胞≥25×109/L，中性分葉核和桿狀核細(xì)胞＞80%，幼稚細(xì)胞（包括早幼粒、中幼粒和晚幼粒）＜10%，原始粒細(xì)胞罕見，單核細(xì)胞＜1×109/L，中性粒細(xì)胞無病態(tài)造血。2. 骨髓穿刺活檢細(xì)胞數(shù)顯著增生，中性粒細(xì)胞數(shù)量和百分?jǐn)?shù)增高，成熟中性粒細(xì)胞形態(tài)正常，骨髓有核細(xì)胞計(jì)數(shù)原始粒細(xì)胞＜5%。3.無Ph染色體和（或）BCR/ABL1融合基因。不符合WHO診斷為真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥或原發(fā)性骨髓纖維化。4.無PDGFRA、PDGFRB 、FGFR1或PCM1-JAK2等基因重組。5.存在CSF3R T618I 8突變或其他激活CSF3R的突變?；蛉狈SFR3R突變的情況下，持續(xù)性中性粒細(xì)胞增多癥（至少3個(gè)月），脾大，而缺乏反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多的誘因，也可診斷為CNL。若有反應(yīng)性中性粒細(xì)胞增多的誘因，但有遺傳學(xué)或分子學(xué)證據(jù)表明中性粒細(xì)胞為克隆性增殖，也可診斷為CNL?！?PV：確診需要滿足3項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或者前2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及1項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。1.主要標(biāo)準(zhǔn)：①Hb＞16.5g/dL（男性），Hb＞16.0g/dL（女性）或HCT＞49%（男性），HCT＞48%（女性）或者紅細(xì)胞比容在正常預(yù)測(cè)均值的基礎(chǔ)上升高＞25%；②骨髓病理提示相對(duì)于年齡而言的高增生（全髓），包括顯著的紅系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟的巨核細(xì)胞增殖；③存在JAK2 V617F突變或者JAK2外顯子12的突變。2.次要標(biāo)準(zhǔn)：血清EPO水平低于正常參考值。主要標(biāo)準(zhǔn)②（骨髓病理）在以下情況不必要求：如果主要標(biāo)準(zhǔn)③和次要標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)滿足，且Hb＞18.5g/dL（男性），Hb＞16.5g/dL（女性）或HCT＞55.5%（男性），HCT＞49.5%（女性）。但是診斷時(shí)骨髓纖維化僅能通過骨髓病理發(fā)現(xiàn)（約占診斷PV時(shí)的20%），而這類患者將明顯更快的進(jìn)展至post-PV MF。■ PMF：診斷prePMF需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)及至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。1.主要標(biāo)準(zhǔn)：①有巨核細(xì)胞增生和異型巨核細(xì)胞，無大于MF-1的網(wǎng)狀纖維增多；巨核細(xì)胞改變同時(shí)伴有以粒細(xì)胞增生且常有紅系造血減低，按年齡調(diào)整后的骨髓增生程度增高；②不能滿足PV、慢性髓系白血病（Ph+）、MDS或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有JAK2、CALR、MPL基因突變，或有其他髓系克隆性增殖證據(jù)，如ASX1,EZH2,TET2,IDH1/IDH2,SRSF2,SF3B1基因突變，或排除其他反應(yīng)性骨髓網(wǎng)狀纖維增生*2.次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要重復(fù)一次）：①貧血非其他疾病伴發(fā)；②白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞11 ×109/L；③可觸及的脾大；④LDH增高。■ overt PMF：診斷overt PMF需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)及至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)。1.主要標(biāo)準(zhǔn)：①有巨核細(xì)胞增生和異型巨核細(xì)胞，伴有網(wǎng)狀纖維增多（MF 2～3級(jí)）；②不能滿足PV、慢性髓系白血病（Ph+）、MDS或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；③有JAK2、CALR、MPL基因突變，或有其他髓系克隆性增殖證據(jù)，如ASX1,EZH2,TET2,IDH1/IDH2,SRSF2,SF3B1基因突變，或排除其他反應(yīng)性骨髓網(wǎng)狀纖維增生*。2.次要標(biāo)準(zhǔn)（以下檢查需要重復(fù)一次）：①貧血非其他疾病伴發(fā)；②WBC＞11×109/L；③可觸及的脾大；④LDH增高；⑤外周血幼稚紅細(xì)胞、幼稚粒細(xì)胞增多。*指感染、自身免疫性疾病、慢性炎癥、毛細(xì)胞白血病、淋巴系統(tǒng)腫瘤、轉(zhuǎn)移癌或中毒性（慢性）骨髓病?！?ET：診斷ET需滿足全部4個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，或前3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)及次要標(biāo)準(zhǔn)。1.主要標(biāo)準(zhǔn)：①血小板計(jì)數(shù)持續(xù)≥450×109/L；②骨髓活檢示巨核細(xì)胞系增生，胞體大而形態(tài)成熟的巨核細(xì)胞增多。沒有明顯的中性粒細(xì)胞增多或核左移，或紅細(xì)胞生成增多。偶見低級(jí)別（MF-1級(jí)）網(wǎng)狀纖維增多；③不符合WHO關(guān)于PV、PMF、BCR-ABL陽性CML或MDS或其他髓系腫瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；④存在JAK2、CALR 或MPL突變。2.次要標(biāo)準(zhǔn)：有克隆性標(biāo)志或無反應(yīng)性血小板增多的證據(jù)?！?CEL，NOS：診斷標(biāo)準(zhǔn)：①嗜酸粒細(xì)胞≥1.5×109/L；②無Ph染色體或BCR-ABL融合基因或其他MPN（PV，ET，PMF，系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥）或MDS/MPN(CMML或不典型CML）；③無染色體t（5；12）或其他PDGFRB基因重排；④無FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他PDGFRA的重排；⑤無FGFR1重排；⑥外周血和骨髓原始細(xì)胞＜20%；無inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）或其他符合AML的依據(jù)；⑦有克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)或分子遺傳學(xué)異?；蛲庵苎蚬撬柙技?xì)胞分別＞2%或5%。治療MPN患者高白細(xì)胞時(shí)如出現(xiàn)白細(xì)胞淤滯癥狀，或診斷時(shí)即為CML急變期或PMF急變期伴白細(xì)胞極度增高首選白細(xì)胞分離術(shù)緊急降低細(xì)胞負(fù)荷。而降白細(xì)胞藥物首選Hu?！?CML治療主要目標(biāo)是可更快獲得更高比例的完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）、主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）以及更深層次的分子學(xué)反應(yīng)、預(yù)防疾病進(jìn)展、延長生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病。因此在確診后應(yīng)盡快選擇TKI治療?！?PMF的治療首先要改善全身癥狀，嚴(yán)重貧血需輸紅細(xì)胞。有癥狀的脾大患者的首選藥物是蘆可替尼，可使大部分患者達(dá)到快速而持續(xù)的縮脾效果，其次羥基脲?！隹寡“逯委煟喊⑺酒チ郑ˋSP）作用有效安全，主要益處在于降低心血管原因死亡事件，以及非致命性心肌梗死、非致命性卒中和靜脈血栓等事件，而不會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)?！?有懷孕需求或正處于孕期的MPN患者可選擇IFN。用藥選擇1.CML藥物：NCCN和ELN指南已將達(dá)沙替尼和尼洛替尼作為CML-CP的一線治療，目前數(shù)據(jù)表明Sokal或Hasford評(píng)分為中、高危的患者從二代TKI中獲益更多。2.進(jìn)展期CML患者或TKI治療失敗需行BCR-ABL突變檢測(cè)，T315I對(duì)三種TKI均耐藥；超過一半的突變型對(duì)伊馬替尼耐藥；V299L、F317L/V/I/C和T315A對(duì)達(dá)沙替尼耐藥；Y253F/H、E255K/V和F359V/I/C 對(duì)尼洛替尼耐藥；對(duì)于以上突變類型選擇合適的治療策略和TKI。對(duì)于其他突變類型，可以參考已報(bào)道的IC50數(shù)據(jù)及患者自身情況選擇TKI。3.PMF藥物：患者在以下情況首選蘆可替尼治療：①癥狀性脾大；②影響生活質(zhì)量的MF相關(guān)癥狀；③MF導(dǎo)致的肝大和門脈高壓。4.EPO對(duì)輸血依賴及血清EPO＞125 U/L的患者無益處，同時(shí)可能加重脾大，不推薦用于脾臟中重度腫大的患者（左肋緣下可觸及的脾臟＞5cm）。藥學(xué)提示1.蘆可替尼：前4周不應(yīng)增加劑量，調(diào)整劑量間隔至少2周，最大用量為25mg每日2次。治療過程中PLT＜100×109/L應(yīng)考慮減量；PLT＜50×109/L或中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0.5×109/L應(yīng)停藥。蘆可替尼最常見的血液學(xué)不良反應(yīng)為3/4級(jí)的貧血、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，但極少導(dǎo)致治療中斷。治療過程中出現(xiàn)貧血的患者可加用EPO或雄激素。停藥應(yīng)在7～10天內(nèi)逐漸減停，應(yīng)避免突然停藥，推薦停藥過程中加用糖皮質(zhì)激素。2.臨床試驗(yàn)表明阿那格雷與Hu相比，盡管血小板計(jì)數(shù)相當(dāng)，阿那格雷治療的患者動(dòng)脈血栓發(fā)生率、嚴(yán)重出血及發(fā)展為MF的比率增高，且耐受性相對(duì)較差。在JAK2V617F突變的ET患者中，阿那格雷與Hu相比降低血栓發(fā)生率的作用有限。充血性心力衰竭者及孕婦禁用阿那格雷，年老及心臟病史患者慎用。注意事項(xiàng)1.PV患者放血后維持療效1個(gè)月以上，年輕患者如無血栓并發(fā)癥可單獨(dú)采用，但放血后有引起紅細(xì)胞及血小板反跳性增高的可能，注意反復(fù)放血有加重缺鐵的傾向。PV患者缺鐵為出血或紅系細(xì)胞過度增殖而造成的相對(duì)缺鐵（也可引起PLT增高），這種情況一般不需補(bǔ)充鐵劑，但是如有嚴(yán)重的缺鐵癥狀，可以短期補(bǔ)鐵治療5～10天。老年及有心血管疾病患者，因放血可能引發(fā)栓塞并發(fā)癥，應(yīng)慎用，每次不宜超過200～300ml，間隔期可稍延長。2.ET患者行外科手術(shù)存在圍術(shù)期血栓及出血風(fēng)險(xiǎn)，在重大手術(shù)或重要臟器手術(shù)前7～10天停用阿司匹林，并在外科醫(yī)師確定已經(jīng)止血后盡早恢復(fù)抗凝治療。3.妊娠合并ET有流產(chǎn)及宮內(nèi)發(fā)育遲緩等危險(xiǎn)，建議使用阿司匹林，避免使用Hu和阿那格雷，可選擇IFN。如既往有血栓病史，預(yù)防血栓的治療至少維持到產(chǎn)后6周。4.Post- MF的治療同PMF，進(jìn)展為AML預(yù)后很差，誘導(dǎo)治療獲得緩解的年輕患者應(yīng)盡早allo-SCT。5.沙利度胺及來那度胺避免用于育齡婦女，沙利度胺禁忌用于外周神經(jīng)病變的患者，來那度胺骨髓抑制較重，避免用于中重度中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的患者，應(yīng)用時(shí)密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)。對(duì)于二者所引起的血栓并發(fā)癥可予阿司匹林預(yù)防，但需注意血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L時(shí)才可應(yīng)用。6.糖皮質(zhì)激素應(yīng)避免用于糖尿病及骨質(zhì)疏松患者；雄激素避免用于血清前列腺特異抗原升高及前列腺癌的患者。7.伊馬替尼治療非特指性CEL反應(yīng)出現(xiàn)較快，但受累心臟常不能恢復(fù)。伊馬替尼治療可能發(fā)生治療相關(guān)性心功能不全甚至心源性休克。