內(nèi)分泌科

二甲雙胍是個家喻戶曉治療糖尿病的老藥，自1957年上市至今已經(jīng)走過50多年的風雨歷程。大量研究證實二甲雙胍是2型糖尿病治療的一線藥物，可以預防糖尿病引起的大血管和微血管病變，減輕胰島素抵抗、改善血脂代謝，逆轉(zhuǎn)前期糖尿病，除此之外還有很多降糖之外的作用，如防治多囊卵巢綜合征、腫瘤等，隨著研究的深入，這個老藥愈久彌新，請讓我慢慢道來。與青蒿素來源于青蒿一樣，二甲雙胍也來源于一種植物——山羊豆（Galegaofficinalis）。這是一種原產(chǎn)于歐洲南部和亞洲西部的豆科多年生草本植物。它有多種名稱，如山羊蕓香、法國紫丁香等。在一些國家用于園林種植，具有廣泛的藥用價值。在中世紀起就被用來治療糖尿病的多尿，并在治療鼠疫中用來發(fā)汗。最初山羊豆是準備用作飼料而被引入美國的，但是由于此植物中富含胍類化合物，毒性太強，有引起肺水腫、胸腔積液、低血壓、麻痹甚至死亡的潛在毒性，對放牧的牲畜是一種威脅，被美國聯(lián)邦政府列為A類毒草。糖尿病在當時是個絕癥，無藥可治。得知胍類物質(zhì)有降糖效應(yīng)，科學家們投入極大熱情改造胍類衍生物，1922年找到了一種低毒的胍類生物堿，即山羊豆素。隨后科學家們找到一系列的胍類衍生物。1929年二甲雙胍誕生了。法國糖尿病學家JeanSterne被認為是發(fā)現(xiàn)二甲雙胍作用的關(guān)鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格華止”）。但是二甲雙胍有點生不逢時，1922年加拿大科學家班廷發(fā)現(xiàn)了胰島素。胰島素是個時代巨星，如耀眼的太陽幾乎完全掩蓋了二甲雙胍發(fā)出的微弱光芒。幾乎所有醫(yī)生都沉浸在對胰島素的欣喜和狂熱中，他們甚至信心滿滿地認為：糖尿病被完全攻克了，以后的工作就是修修補補。但是隨著胰島素臨床應(yīng)用的全面展開，胰島素的不良作用暴露無遺。胰島素是一種蛋白質(zhì)，必須注射才能保證生物學活性。注射時引起低血糖、疼痛、感染及體重增加等問題比較突出。人們迫切需要更多、更好的抗糖尿病藥物，于是又掀起了藥物研發(fā)的熱潮。在這樣的氛圍下，雙胍家族順理成章地從幕后走到臺前。上世紀中葉，二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國上市，丁雙胍則在德國上市。1957年，隨著二甲雙胍開始在臨床上應(yīng)用，人類與糖尿病抗爭的歷史翻開了嶄新的一頁。在最初的競爭中，由于降糖作用較弱，與降糖作用強大的苯乙雙胍相比，二甲雙胍?guī)缀鯖]有什么競爭力。苯乙雙胍在60年代大出風頭，但“人無千日好，花無百日紅”，1968年，美國“大學聯(lián)合糖尿病研究計劃（UGDP）”研究結(jié)果提示，苯乙雙胍可增加乳酸酸中毒風險。對于任何藥物，有效性永遠讓位于安全性，這樣在70年代末，苯乙雙胍和丁雙胍?guī)缀跬耆顺隽耸袌?。城門失火，殃及池魚，本是同根生的二甲雙胍難免不受牽連，被建議退市，再次陷入被冷落和誤解的境地。但是，是金子總會發(fā)光的，隨后陸續(xù)進行的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍因為分子結(jié)構(gòu)不同，它不會抑制乳酸的釋放和氧化，導致的乳酸酸中毒發(fā)生率也遠遠低于它的兩個兄弟，是相當安全的藥物。美國FDA認可二甲雙胍的大量實驗安全證據(jù)后，于1995年批準二甲雙胍上市?，F(xiàn)在是循證醫(yī)學時代，藥物要求安全、有效，這需要大量醫(yī)學證據(jù)支持。每個成功藥物的背后，都有一個偉大的試驗，二甲雙胍也不例外?！癠KPDS研究”（英國糖尿病前瞻性研究）最終幫助二甲雙胍走上了2型糖尿病治療的第一線。這項研究從1977年開始到1997年結(jié)束，之后又隨訪了10年，時間跨度30年，不僅是醫(yī)學史上耗時最長的研究，也是糖尿病治療領(lǐng)域發(fā)展史上一個劃時代的里程碑，對糖尿病的防治規(guī)范和指南的制定具有極大的影響。在這個試驗中，二甲雙胍治療被首次證實在降低血糖的同時還具有心血管保護作用。二甲雙胍終于可以揚眉吐氣了，隨后好事接踵而來，再也無法阻擋它明星藥物的光芒，它的適應(yīng)癥也隨著各種研究的不斷開展而延伸。2002年糖尿病預防試驗（DPP）證實，二甲雙胍能預防糖耐量受損（IGT）向糖尿病的轉(zhuǎn)化。2005年，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南頒布，進一步明確了二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的基石。近些年來，各大糖尿病專業(yè)學術(shù)團體不斷發(fā)布指南指出：對于2型糖尿病，除非存在特殊禁忌，均應(yīng)從開始就使用二甲雙胍治療，且聯(lián)合治療方案中也應(yīng)包括二甲雙胍。專家認可這種藥物，但是民間對二甲雙胍還有各種各樣的誤解，怕使用二甲雙胍出現(xiàn)什么不可收拾的副作用。二甲雙胍的主要不良反應(yīng)是胃腸道癥狀，多出現(xiàn)在治療的早期(絕大多數(shù)發(fā)生于前10周)。隨著治療時間的延長，患者可以逐漸耐受或癥狀消失。因此專家建議二甲雙胍從小劑量起始，逐漸加量，適時調(diào)整劑量，非緩釋制劑分次隨餐服用，可減少胃腸道反應(yīng)。也有人擔憂二甲雙胍造成肝腎損害。研究表明二甲雙胍不參與肝臟代謝，不存在肝毒性。二甲雙胍主要以原形經(jīng)腎小管排泄，本身對腎功能沒有影響，臨床上，有些病人一見到蛋白尿就停用二甲雙胍的做法也是沒有依據(jù)的。受苯乙雙胍（商品名：降糖靈）的影響，有人認為二甲雙胍同它同門兄弟一樣會導致乳酸酸中毒。苯乙雙胍就是因為這個原因退市的，但一人有罪、株連九族的野蠻時代早已過去，目前沒有任何確切證據(jù)表明二甲雙胍的使用與乳酸性酸中毒有關(guān)。二甲雙胍有相當高的安全性，應(yīng)用人群很廣泛，但是因為臨床數(shù)據(jù)的缺乏，目前尚未批準10歲以下兒童，高齡老人和孕婦應(yīng)用。阿司匹林是個有百年歷史的老藥，最初用它來抗炎，后來發(fā)現(xiàn)還有防治血栓作用，最近還發(fā)現(xiàn)有預防結(jié)腸癌功效。同樣，隨著研究深入二甲雙胍也有眾多降糖外的功效，真可謂老樹發(fā)新芽，研究證實二甲雙胍有減輕胰島素抵抗，降低胰島素濃度作用，可以治療多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮癥等。最近又有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還能促進青少年的身高增加。2型糖尿病患者的癌癥發(fā)生風險顯著增高，盡管機制不明，但二甲雙胍可以降低糖尿病患者的腫瘤風險。多項研究表明二甲雙胍治療對于子宮內(nèi)膜癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有幫助并且還能預防惡性腫瘤發(fā)生。更鼓舞人心的是二甲雙胍還能防衰老和老年癡呆。2013年發(fā)表在《cell》雜志上的一項研究顯示，用二甲雙胍處理的線蟲壽命增加，減慢了衰老過程。而2014年的一篇文章更指出，長期服用二甲雙胍可顯著延長2型糖尿病患者壽命，他們有可能比非糖尿病患者活的更久，而這種藥物對非糖尿病患者的健康也有益處。這聽起來有點不可思議，但科學家現(xiàn)在相信，延緩人的衰老速度并讓人健康活到110多歲是可能的，二甲雙胍正是延緩衰老的“神藥”。去年美國FDA已經(jīng)批準了二甲雙胍用于世界首例抗衰臨床試驗，試驗將于今年進行。我們期待二甲雙胍再給我們帶來奇跡。二甲雙胍在未來能得出什么樣的結(jié)果我們不知。二甲雙胍走過輝煌的50多年，從開始受冷落到目前如日中天的地位，可謂命運多舛，波瀾起伏，這也見證了人類征服糖尿病的曲折歷程。二甲雙胍同其它降糖藥相比，可能是危害性最小的藥物。它不會導致低血糖、體重增加和心衰，能夠降低心血管病人的死亡風險，除降糖外還能帶來額外的好處。二甲雙胍優(yōu)點這么多，但是我們應(yīng)頭腦清醒，對于任何疾病，我們既要遵循指南，更要符合個性化原則。而對于個體患者而言，從來沒有放之四海而皆準的神藥，只有是否適合自己的藥。